Niepełnosprawność intelektualna sprzężona z chromosomem X

background image

146

Nr 4–6

Zawał serca

WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2008, LXI, 4–6

Małgorzata Z. Lisik, Aleksander L. Sieroń

NIEPEŁNOSPRAWNOŚĆ INTELEKTUALNA

SPRZĘŻONA Z CHROMOSOMEM X – SCHEMAT POSTĘPOWANIA

Z Katedry i Zakładu Biologii Ogólnej, Molekularnej i Genetyki

Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Niepełnosprawność intelektualna (NI) stanowi poważny problem medyczny i społeczny. Dotyczy 2–3% populacji. Ustalenie etiologii NI

ma ogromne znaczenie dla prognozy możliwości wsparcia oraz poradnictwa genetycznego. Szacuje się, że 25–35% przypadków ma podłoże ge-

netyczne. W NI uwarunkowanej czynnikami genetycznymi 25–30% przypadków ma związek z mutacjami w genach zlokalizowanych w chro-

mosomie X (tzw. niepełnosprawność intelektualna sprzężona z chromosomem X – X-linked mental retardation – XLMR). Niepełnosprawność

intelektualna sprzężona z chromosomem X stanowi heterogenną grupę zaburzeń. Historycznie na podstawie obrazu klinicznego podzielono ją

na 2 grupy: specyficzną oraz niespecyficzną. Z biegiem czasu podział ten staje się coraz mniej przejrzysty, a spektrum objawów klinicznych

bardzo szerokie. Obie postacie opisano dla kilku genów. Mutacje w genach XLMR stwierdzono w niewielkim odsetku rodzin. Połowa chorych

z XLMR może mieć mutacje w jednym z genów zlokalizowanych w chromosomie X. Dostępne metody diagnostyczne nie pozwalają jednak

na poszukiwanie mutacji we wszystkich znanych genach. W trakcie udzielania porady genetycznej rodzinie obciążonej NI musimy opierać

się na danych empirycznych dotyczących ryzyka powtórzenia choroby u kolejnych dzieci danej pary. [Wiad Lek 2008; 61(4–6): 146–153]

Słowa kluczowe: niepełnosprawność intelektualna (NI), sprzężenie z chromosomem X, poradnictwo genetyczne.

Niepełnosprawność intelektualna (NI) jest jednym

z najczęściej obserwowanych zaburzeń neuropsychia-

trycznych u dzieci i dorosłych. Częstość występowania

u młodych osób szacuje się na 1–3%. Stanowi ona

główną przyczynę skierowań do diagnostyki w prak-

tyce pediatrycznej, neurologii dziecięcej oraz genetyce

klinicznej. Bardzo często pomimo intensywnych badań

nie udaje się ustalić etiologii, pozostawiając rodzinę

bez dokładnego poradnictwa genetycznego oraz dia-

gnostyki prenatalnej. Niepełnosprawność intelektualna

to powstały przed 18 rokiem życia istotnie niższy od

przeciętnego (co najmniej 2 odchylenia standardowe

standard deviation – SD) ogólny poziom funkcjonowa-

nia intelektualnego, występujący łącznie z trudnościami

w zakresie przystosowania. W definicji użyto terminu

„niepełnosprawność intelektualna”, który jest tożsamy

z wcześniejszym określeniem „upośledzenie umysło-

we”. Ze względu na pejoratywny i piętnujący charakter

drugiego pojęcia, zalecane jest używanie określenia

„niepełnosprawność intelektualna” [1].

Definicja NI według DSM-IV z 1994 r. obejmuje

3 kryteria: 1) istotnie niższy ogólny poziom funkcjono-

wania intelektualnego; 2) współwystępowanie znacznych

ograniczeń w zakresie przystosowania w przynajmniej

2 obszarach spośród następujących: porozumiewanie się,

troska o siebie, życie domowe, sprawność społeczno-

-interpersonalna, korzystanie ze środków zabezpieczenia

społecznego, kierowanie sobą, troska o bezpieczeństwo,

troska o zdrowie, zdolności szkolne, sposoby organi-

zowania czasu wolnego; 3) początek tego stanu musi

wystąpić przed 18 rokiem życia.

Poziom rozwoju umysłowego określa się za pomocą

ilorazu inteligencji (II) wartości liczbowej testu psycho-

metrycznego, którego celem jest obiektywny pomiar

inteligencji kognitywnej, polegającej na umiejętności

kojarzenia informacji i operacji na symbolach. Wartość

ta nie jest absolutną miarą inteligencji, lecz jest to po-

miar zawsze relatywny. Wartość II 100 oznacza średnią

inteligencję kognitywną w grupie wiekowej danej oso-

by. Zazwyczaj test konstruuje się tak, aby otrzymany

wynik dla całej grupy wiekowej układał się w typową

krzywą Gaussa o kształcie dzwonu, a średni rozrzut (σ)

statystyczny wyników wynosił 15. W praktyce oznacza

to, że: a) wynik powyżej 115 wskazuje na inteligencję

wybitną, b) 85–115 na inteligencję przeciętną, c) poniżej

85 na inteligencję niską, d) 70–85 na inteligencję niższą

niż przeciętna, czyli dolną granicę normy [1,2].

Termin „niepełnosprawność intelektualna” nie jest

diagnozą, lecz objawem. Nie informuje o etiologii, pro-

gnozie czy specyficznym leczeniu. Odnosi się do stanu

klinicznego i dotyczy funkcjonowania intelektualnego

oraz socjalnego. Niepełnosprawność intelektualna sta-

nowi bardzo heterogenną grupę zaburzeń i niestety w

większości przypadków (20–50%) jej etiologia pozo-

staje nieznana. W celu ułatwienia klinicznego badania

NI przyjęto różne podziały. Wcześniejsze doniesienia

wyróżniały NI „patologiczną”, czyli ciężką, oraz „ro-

dzinną”, zwykle łagodną. Niepełnosprawność inte-

lektualną można także podzielić ze względu na czas

wystąpienia na prenatalną, okołoporodową oraz post-

natalną [3]. Klasyczny podział opiera się na wartości II,

wyłaniając 4 grupy: NI lekkiego stopnia (II 50–70, 2–3

SD), NI umiarkowanego stopnia (II 35–49, 3–4 SD),

NI znacznego stopnia (II 20–34, 4–5 SD) oraz NI głę-

bokiego stopnia (II < 20, > 5 SD) [2]. Lekka postać NI

występuje 7 razy częściej niż postacie umiarkowana lub

background image

147

Nr 4–6

ciężka. Bardziej praktyczny podział NI ze względu na

wartość II obejmuje 2 grupy: lekkiego stopnia, gdy II

jest wyższy od 50, oraz umiarkowanego do znacznego

stopnia, gdy II jest niższy od 50.

Szanse ustalenia etiologii NI są większe u osób

z ciężką postacią tego zaburzenia. Przyczyny NI mogą

być genetyczne lub środowiskowe, wrodzone (aberracje

chromosomowe, działanie czynników teratogennych

na płód) lub nabyte (infekcje ośrodkowego układu

nerwowego, urazy głowy) [4]. Niepełnosprawność in-

telektualną można także podzielić na specyficzną, gdy

towarzyszą jej cechy dysmorficzne lub wady narządów

wewnętrznych, oraz niespecyficzną, gdy jedynym

objawem jest niepełnosprawność intelektualna [5].

Zdecydowana większość (90%) przypadków NI należy

do grupy lekkiego stopnia (II > 50), jedynie 10% sta-

nowią chorzy z NI umiarkowanego i znacznego stopnia

(II < 50). Przyczynę zaburzeń udaje się ustalić jedynie

u około 50% osób z NI od umiarkowanego do znacznego

stopnia oraz u znacznie mniejszego odsetka osób z lekką

postacią NI [3].

Przeszukanie bazy danych OMIM (On-Line Men-

delian Inheritance in Man; http://www3.ncbi.nml.

nih.gov/omim/) w czerwcu 2007 r. za pomocą słowa

kluczowego „niepełnosprawność intelektualna” ujaw-

niło 1418 dokumentów. Penrose [6] w 1938 r. po raz

pierwszy zaobserwował, że NI znamiennie częściej

dotyczy mężczyzn niż kobiet; według niego, stosunek

ten wynosił 1,3:1. Podobne badania prowadzone przez

liczne grupy badawcze w USA, Kanadzie, Australii i Eu-

ropie potwierdziły tę obserwację, wskazując na większą

o 30% liczbę osób płci męskiej z NI. Lehrke [7] w 1974 r.

przedstawił koncepcję, że wyjaśnieniem obserwowanej

przewagi może być sprzężenie z chromosomem X.

Obserwacje te oraz opisy licznych dużych rodzin z NI

u wielu członków danej rodziny, wskazujących na

dziedziczenie sprzężone z chromosomem X, dało

podstawę do wysunięcia hipotezy, że geny sprzężone

z chromosomem X odgrywają ważną rolę w etiologii

NI. Przypuszcza się, że obserwowana przewaga męż-

czyzn może być następstwem niemożności kompensacji

patogennych mutacji w chromosomie X w stanie hemi-

zygotycznym u mężczyzny. Inne wytłumaczenie tego

zjawiska może stanowić obserwowany zazwyczaj brak

objawów klinicznych u kobiet nosicielek z 2 chromo-

somami X, z których jeden ulega lionizacji. Choroby

sprzężone z chromosomem X są następstwem mutacji

w genach zlokalizowanych w chromosomie X i dotyczą

głównie mężczyzn. Kobiety nosicielki nieprawidłowego

genu zwykle nie wykazują cech choroby lub cechy te

są u nich bardzo subtelnie wyrażone. Szacuje się, że

monogenowa, sprzężona z chromosomem X niepełno-

sprawność intelektualna (X-linked mental retardation

– XLMR) dotyczy 10% mężczyzn z tym zaburzeniem,

czyli 1/550 mężczyzn jest nosicielem nieprawidłowego

genu w chromosomie X. Obecnie trudno oszacować

proporcje specyficznych postaci NI sprzężonych z chro-

mosomem X, lecz na podstawie badań klinicznych

oraz biorąc pod uwagę zespół łamliwego chromosomu X

(Fra X) mogą one stanowić 30–40%. Wyniki badań mo-

lekularnych wskazują, że częstość mutacji w XLMR

wynosi 8–14%. Szacowana na tej podstawie częstość

występowania XLMR oceniana jest na 0,9–1,4/1000

mężczyzn [8].

Dotychczas opisano 143 specyficzne postacie NI

sprzężonej z chromosomem X (MRXS) i zmapowano

dla nich 48 genów. Udało się także sklonować 59 genów

oraz opisano 88 rodzin z niespecyficzną postacią NI

Niepełnosprawność intelektualna

OMIM

Nazwa białka

Locus

Gen

300034

300096

300104

300142

300157

300189

300206

300267

300286

300336

300427

300499

300573

300576

300585

309548

312173

314995

314998

Angiotensin rec.2

Tetraspanin

RABGDIA

P21 Act. Kinase 3

Fatty acid-CoA ligase 4

Discs large homolog 3

IL1 receptor accessory protein

αPIX

Kruppel-like Factor 8

Neuroligin 3

Neuroligin 4

FTSJ homolog 1

zinc-finger 674

zinc-finger, DHHC-type containing 15

zinc-finger 673

AFF2 protein

Ribosomal protein L10

zinc-finger 41

zinc-finger 81

Xq23

Xq11.4

Xq28

Xq23

Xq23

Xq13.1

Xp21.1

Xq26.3

Xp11.21

Xq13

Xp22.3

Xq11.23

Xp11.3

Xq13.3

Xp11.3

Xq28

Xq28

Xp11.3

Xp11.23

AGTR2

TM4SF2

GDI1

PAK3

FACL4 (ACSL4)

DLG3

IL1RAPL

ARHGEF6

KLF8/ZNF741

NLGN3

NLGN4

FTSJ1

ZNF674

ZDHHC15

ZNF673

FMR2

RLP10

ZNF41

ZNF81

Tabela I. Dziewiętnaście sklonowanych genów odpowiedzialnych za niespecyficzną postać niepełnosprawności

intelektualnej (MRX)

background image

148

Nr 4–6

M.Z. Lisik, A.L. Sieroń

OMIM

Schorzenie

Locus

Gen

300005

300032

300036

300075

300127

300382

300463

300523

300630

305400

314690

zespół Retta

ATR-X

niedobór transportera kreatyniny

zespół Coffina i Lowry’ego

ataksja móżdżkowa

zespół Westa/drgawki niemowlęce

zespół Sutherlanda i Haana/MRXS3

zespół Allana, Herndona i Dudleya

zespół Turnera

zespół Aarskoga i Scotta

JARID1C-related XLMR

Xq28

Xq13.2

Xq28

Xp22.1

Xq12

Xp22.1

Xp11.23

Xq13.2

Xp22.2

Xp11.22

Xp11.22

MECP2

ATRX (XNP)

SLC6A8

RSK2 (RPS6KA3)

OPHN1

ARX

PQBP1

ALC16A2/MCT8

AP1S2

FGD1

JARID1C/SMCX

OMIM

Schorzenie

Gen

Locus

Opis

305400

zespół Aarskoga

i Scotta

FGD1

Xp11.2

niskorosłość, hiperteloryzm, moszna szalowa,

nadmierna wiotkość stawów

301040

zespół ATRX

ATRX (XNP) Xq13.3 małogłowie, pogrubiałe rysy twarzy, nieprawidłowości szkieletu

oraz genitalii, inkluzje HbH

301900

zespół Borjesona,

Forsmanna i Lehmanna

PHF6

Xq26.2

otyłość, hipogonadyzm, okrągła twarz, wąskie szpary

powiekowe, padaczka

300354

zespół Cabezasa

CUL4B

Xq24

niskorosłość, otyłość, hipogonadyzm, wydatna dolna warga,

zanik mięśni

300524

zespół Cantagrela

KIAA2022

Xq13.2

niskorosłość, małogłowie, krótka rynienka podnosowa,

znacznego stopnia NI, spastyczne porażenie czterokończynowe

303600

zespół Coffina

i Lowry’ego

RSK2

(RPS6KA3)

Xp22.1

pogrubiałe rysy twarzy, zwężające się palce, nieprawidłowości

szkieletu

300900

zespół Cornelii de Lange,

sprzężony

z chromosomem X

SMC1A/

/SMC1L1

Xp11.22 dysmorfia twarzy, niedobór wzrostu z zaburzeniami karmienia,

małe dłonie

305000

wrodzona dyskeratoza

DKC1

Xq28

siatkowata pigmentacja skóry, dystrofia paznokci, leukoplakia

śluzówek

305450

FG

MED12

Xq13.1 wielkogłowie, agenezja ciała modzelowatego, nieprawidłowości

układu pokarmowego, głuchota

300321

FGS-2

FLNA

Xq28

wydatne czoło, obniżone napięcie mięśniowe, przemieszczony

do przodu odbyt

FGS-like

UPF3B

Xq24

300624

fragile X syndrome

FMR1

Xq27.3

wielkogłowie, podłużna twarz, duże małżowiny uszne,

powiększenie jąder

305600

zespół Goltza/

/ogniskowa hipoplazja

skóry

PORCN

Xp11.23

ogniskowy niedorozwój skóry, krótkie palce, brak palców,

dodatkowe palce z syndaktylią, małoocze

300472

zespół Grahama

IGBP1

Xq13

niskorosłość, agenezja ciała modzelowatego, ubytek tęczówki,

nisko osadzone małżowiny uszne, głuchota

307030

hiperglicerolemia

GK

Xp21.2

gliceroluria, słaby przyrost wzrostu, zez zbieżny, osteoporoza

309900

choroba Huntera

IDS

Xq28

pogrubiałe rysy twarzy, dysostoza wielu stawów, niskorosłość,

powiększenie wątroby i śledziony

308300

incontinentia pigmenti/

/IP-2

IKBKG/

/NEMO

Xq28

nietrzymanie barwnika, nieprawidłowości uzębienia,

nieprawidłowości tęczówki

300534

JARID1C-related XLMR

JARID1C/

/SMCX

Xp11.2

niskorosłość, powoli postępująca spastyczna paraplegia,

niedorozwój szczęki

300319

Jun

NXF5

Xq22.1

niskorosłość, skośne dolne ustawienie szpar powiekowych,

małżowiny uszne

309000

zespół Lowe’a/oczno-

-mózgowo-nerkowy

OCRL1

Xq25

wodoocze, zaćma, krzywica witamino-D-oporna,

wielkogłowie XLMR

BRWD3

Xq21.1

wielkogłowie

Tabela II. Geny odpowiedzialne za specyficzną (MRXS) oraz niespecyficzną postać niepełnosprawności intelektualnej

(MRX); http://xlmr.interfree.it

Tabela III. Lista sklonowanych genów odpowiedzialnych za specyficzną postać niepełnosprawności intelektualnej (MRXS);

http://xlmr.interfree.it

background image

149

Nr 4–6

sprzężonej z chromosomem X (MRX; http://xlmr.inter-

free.it; Greenwood Medical Center). Niestety mutację

w poznanych genach można stwierdzić tylko u niewiel-

kiego odsetka rodzin obciążonych niepełnosprawnością

intelektualną XLMR oraz u jeszcze mniejszego odsetka

chorych w przypadku sporadycznej postaci NI. Na pod-

stawie danych można przedstawić koncepcję, że mutacje

ponad 100 genów zlokalizowanych w chromosomie X

mogą się wiązać z NI. Liczba genów XLMR przekracza

5–10-krotnie szacowaną pierwotnie liczbę [9].

Niepełnosprawność intelektualną sprzężoną z chro-

mosomem X można podzielić na 3 grupy: 1) zespół

łamliwego chromosomu X, FRAXA (fragile X syn-

drome type A), który stanowi najczęstszą przyczynę NI;

szacuje się, iż występuje u 1/4000 mężczyzn oraz

u 1/8000 kobiet; 2) MRXS, rozpoznawalną klinicznie

ze względu na towarzyszące jej specyficzne nieprawi-

dłowości fizyczne, neurologiczne oraz metaboliczne;

3) MRX, w której głównym objawem klinicznym jest

niepełnosprawność intelektualna [10]. Użyteczne wy-

daje się wyróżnienie w MRXS 4 podgrup, takich jak:

a) zespoły malformacji, obejmujące liczne wady roz-

wojowe, b) choroby nerwowo-mięśniowe, obejmujące

układ nerwowy i/lub mięśnie, c) choroby metaboliczne

oraz d) choroby dominujące [11]. Chociaż podział

XLMR na postacie specyficzną oraz niespecyficzną

pozostaje użyteczny dla celów klinicznych, ostatnie

badania zależności między fenotypem i genotypem

oraz szczegółowa analiza kliniczna chorych wskazują

na zanikanie granic między tymi postaciami. Niektóre

postacie wcześniej kwalifikowane jako niespecyficzne

obecnie zaliczane są do postaci specyficznych. Przy-

kładem może być Fra X. Początkowo był on uważany

za niespecyficzną postać NI, jednak po kompleksowej

analizie klinicznej został zakwalifikowany jako po-

stać specyficzna. Niemniej jednak podział ten może

okazać się pomocny w kwalifikowaniu pacjentów do

badań molekularnych. Mutacje w niektórych genach

odpowiadają zarówno za postać specyficzną, jak i

niespecyficzną NI. Mutacje w genie ARX są przyczyną

MRXS w postaci zespołu Westa, zespołu Partingtona,

lissencefalii (gładkomózgowia) oraz MRX, w której

jedyny objaw choroby stanowi niepełnosprawność

intelektualna [12,13].

Niepełnosprawność intelektualna

ATRX – zespół alfa-talasemia/niepełnosprawność intelektualna (X-linked alpha-thalassaemia mental retardation syndrome).

Marfanoid II

ZDHHC9

Xq25

obniżone napięcie mięśniowe, cechy marfanoidalne, opóźniony

rozwój mowy

300166

zespół oczno-

-twarzowo-sercowo-

-zębowy

BCOR

Xp11.4

małoocze, zaćma, powiększenie korzonków nerwowych, ubytki

w przegrodzie międzykomorowej

309801

MCOPS7/MIDAS

HCCS

Xp22.2

małoocze, niedorozwój skóry, sclerocornea

309400

choroba Menkesa

ATP7A

Xp21.1

niedobór wzrostu, skręcone włosy,

ogniskowa degeneracja móżdżku i mózgu

300123

MRGH

SOX3

Xq27.1

izolowany niedobór hormonu wzrostu, niskorosłość,

małe siodło tureckie

302350

zespół Nance’a

i Horana

NHS

Xp22.13

zaćma, mała rogówka, stożkowate siekacze,

dodatkowe zęby

312180

Nascimento

UBE2A

Xq24

uogólniony hirsutyzm, zrośnięcie brwi, duże usta, otyłość,

niskorosłość, padaczka

300000

zespół Opitza-G/BBB

MID1

Xp22.2

hiperteloryzm, nieprawidłowości linii środkowej,

wada serca, spodziectwo

311200

zespół ustno-twarzowo-

-palcowy 1

OFD1

Xp22.2

środkowy rozszczep twarzy, guzki języka, syndaktylia

311300

zespół uszno-

-podniebienno-palcowy 1

FLNA

Xq28

niskorosłość, utrata słuchu, rozszczep podniebienia, szerokie

kciuki i paluch, syndaktylia

309500

zespół Renpenninga

PQBP1

Xp11.3

małogłowie, niskorosłość

300263 zespół Sideriusa i Hamela

PHF8

Xp11.22

rozszczep wargi i podniebienia, szeroki czubek nosa,

duże dłonie

312870

zespół Simpsona,

Golabiego i Behmela

GPC3

Xq26.2

makrosomia, pogrubiałe rysy twarzy, dodatkowe palce,

dodatkowe brodawki sutkowe, wada serca

309583

zespół Snydera

i Robinsona

SMS

Xp22.11

wielkogłowie, długa szczupła twarz, wysoko wysklepione

podniebienie/rozszczep podniebienia, asteniczna budowa ciała

300434

zespół Stocco dos Santos

KIAA1202/

/SHROOM4 Xp11.22

niskorosłość, obustronne zwichnięcie stawów biodrowych,

zanik kory, padaczka

300630

zespół Turnera

AP1S2

Xp22.2

znacznego stopnia obniżenie napięcia mięśniowego,

niskorosłość, wysokie czoło, mały podbródek

314390

zespół VACTERL

z wodogłowiem

FANCB

Xp22.2

anomalie kręgów, odbytu, krtani, przełyku, nerek,

kości promieniowych, wodogłowie

background image

150

Nr 4–6

Kamieniem milowym w rozumieniu patofizjologii

NI okazało się poznanie genu FMR1. Od tego momentu

wiele laboratoriów zaczęło badać funkcję kodowanego

białka oraz patogenezę Fra X. Białko kodowane przez

gen FMR1, FMRP (fragile X mental retardation pro-

tein), posiada domeny wiążące mRNA, bierze udział

w rozwoju dendrytów oraz funkcji synaps. Dużo mniej

wiadomo o funkcji innych genów, które ulegają mutacji

w MRX. Taki stan wiedzy częściowo jest następstwem

stosunkowo niedawnego zidentyfikowania tych genów.

Geny poznane kilka lat temu są funkcjonalnie związane

z tworzeniem i dekonstrukcją cytoszkieletu aktyny oraz

kontrolą wzrostu neurytów [13].

Wyniki projektu mapowania ludzkiego genomu oraz

badania zwierząt laboratoryjnych, u których przerwano

ciągłość genu, pozwoliły na określenie specyficznych

zmian wewnątrzkomórkowych w przypadku mutacji

genu oraz wpływu braku białka na zaburzenia funkcji

poznawczych, pozwalając na ustalenie mechanizmów

komórkowych. Remodelowanie synapsy, zmiany

w kształcie wypustek oraz gęstości dendrytów leżą u pod-

staw wielu funkcji mózgu, takich jak nauka i pamięć.

Liczne białka kodowane przez geny, których mutacje

prowadzą do XLMR, aktywują szlaki sygnałów regulu-

jące morfologię wypustek dendrytów, uwalnianie neuro-

transmiterów, wzrost aksonów oraz cytoszkieletu.

Obecna teoria sugeruje, że NI jest następstwem

zaburzeń w strukturze i funkcji synaps. Pierwszym z ge-

nów związanych z XLMR był FMR2, którego mutacje

powodują powstanie miejsca łamliwego (fragile X

syndrome type E – FRAXE) w miejscu Xq28. Następ-

nie zidentyfikowano kolejne geny związane z XLMR:

GDI1, OPHN1, PAK3, RPS6KA3, IL1RAPL1, TM4SF2,

ARHGEF6, MECP2, FACL4, ARX. Mutacje w każdym

z tych genów są stosunkowo rzadkie, odpowiadają za

mniej niż 1% przypadków XLMR. Zidentyfikowano

21 genów XLMR, w których mutacje stwierdzono u 24

z 82 rodzin z MRX [13]. Białka kodowane przez geny

związane z XLMR można ze względu na ich funkcję

podzielić na kilka grup: 1) białka regulatory lub efektory

RHO GTP-azy (OPHN1, RhoGEF, PAK3, ARHGEF6,

FGD1); 2) białka biorące udział w szlakach transdukcji

sygnałów pochodzenia zewnątrzkomórkowego z po-

wierzchni komórki do aktyny cytoszkieletu komórki

i jądra, niezbędne dla wzrostu aksonów i/lub ustalenia

i stabilizacji połączeń nerwowych; 3) białka kontrolujące

ekspresję genów poprzez modulacje struktury chroma-

tyny (MeCP2, NP, CDKL5, RSK2, ZNF41, ZNF81);

4) białka biorące udział w tworzeniu synaps (NLGN4,

SYN1, DLG3, GDI1); 5) białka regulatory transkrypcji

(ARX, ZNF41, JARD). Inne postacie XLMR są następ-

stwem zaburzeń takich fundamentalnych procesów, jak:

składanie RNA (PQBP1), translacja (FTSJ1), degradacja

białek (MID1, UBE2A), metabolizm energii (SLC6A8)

lub defekty metaboliczne (SMS, ACSL4) [13,14,15].

Dane genetyczne w połączeniu z badaniami funkcjo-

nalnymi wskazują, że zaburzenia regulacji subtelnych

mechanizmów zarządzających aktywnością synaptyczną

oraz plastycznością synaps mogą być uznane za jeden

z podstawowych procesów biorących udział w patoge-

nezie różnych postaci autosomalnych oraz sprzężonych

z chromosomem X niepełnosprawności intelektualnej.

Kandel i wsp. [16] opisali proces przechowywania

w pamięci i uczenia się jako dialog między genami oraz

synapsami. Zaproponowali oni model pamięci krót-

koterminowej, która jest następstwem bezpośrednich

biochemicznych zmian synaptycznych polegających

m.in. na aktywacji CaMKII, wzroście aktywności re-

ceptora glutaminianowego AMPA. Według ich modelu,

pamięć długoterminowa wymaga transkrypcji i trans-

lacji nowych białek, wzmacniających siłę oraz liczbę

aktywnych synaps [17]. Można więc spekulować, że

w przypadku NI nieodpowiednie pobudzenie odpowiedzi

synaptycznej przez bodźce czuciowo-motoryczne może

być następstwem zaburzeń w regulowaniu kaskady

sygnałów transkrypcyjnych regulujących ekspresję

czynników kluczowych dla morfogenezy, aktywności

i plastyczności synaps [16].

W świetle obecnej wiedzy można zaproponować

hipotezę „opartą na synapsie” dla kilku postaci NI.

Zaburzenia funkcji białek kodowanych przez geny

objęte szerokim spektrum deficytów poznawczych

– od łagodnej postaci NI, z występowaniem lub bez

cech autystycznych i zaburzeń zachowania, do ciężkiej

NI – mogą prowadzić poprzez zmiany specyficznych

w regulacji swoistych szlaków i procesów komórkowych

do defektów w strukturze i/lub funkcji synaps oraz sieci

neuronalnej, a w konsekwencji do hamowania zdolności

mózgu do przetwarzania informacji [15,16]. Wydaje się,

że w niektórych postaciach NI białka potrzebne w okresie

postnatalnym (w czasie aktywnej nauki) oraz powsta-

jące deficyty są subtelne i do pewnego stopnia można

im zapobiegać lub leczyć je w przypadku wczesnej

diagnozy i odpowiedniej terapii. Terapia behawioralna

oraz poznawcza może pomóc pacjentom z NI wyko-

rzystać w pełni tkwiący w nich potencjał. W przypadku

większości chorych cechy kliniczne nie są wystarczająco

specyficzne, aby ukierunkować badanie na poszukiwanie

określonej mutacji właściwego genu. Analiza mutacji

wymaga zastosowania tańszych metod. Obserwujemy

intensywny rozwój nowych genomowych technologii

sekwencjonowania, które są coraz szybsze i tańsze, np.

wykorzystanie mikromacierzy DNA czy masowego

sekwencjonowania z wykorzystaniem strategii shotgun.

W następnych dekadach nowe technologie umożliwią

sekwencjonowanie wielu, jeżeli nie wszystkich genów

XLMR w jednej próbie [16,17].

Odkrycie mutacji w genie ARX w dużej liczbie

rodzin zarówno ze specyficzną, jak i niespecyficzną

postacią NI wiązało się z nadzieją, że poznano ważny

M.Z. Lisik, A.L. Sieroń

background image

151

Nr 4–6

gen, który będzie można łatwo badać, a powtarzalne

mutacje w tym genie będą wykrywane u większości

rodzin z NI. Szczególnie ważne było odkrycie, że

7 z 9 mutacji polegało na powieleniu lub duplikacji jed-

nego z 2 ciągów wieloalaninowych. Najczęstszą mutację,

duplikację 24 par zasad (zwaną dup24), prowadzącą do

powielenia ciągu alanin z 12 do 20, opisano dla rodziny

z różnymi fenotypami jej członków. Powtórna ocena

kliniczna badanej rodziny wykryła wewnątrzrodzinne

zróżnicowanie ekspresji objawów choroby oraz ich hete-

rogenności. Badania przeprowadzone przez Europejskie

Konsorcjum XLMR wykazały, że mutacja w genie ARX

występowała w 8,1% rodzin z NI, a mutacja duplikacja

24 u 6,6% z nich [18,19]. Ocenia się, że 50% genów ule-

ga ekspresji w mózgu. Liczba genów zlokalizowanych

w autosomach prawdopodobnie stanowi wielokrot-

ność liczby genów sprzężonych z chromosomem X.

Identyfikacja postaci autosomalnej recesywnej będzie

zdecydowanie trudniejsza, ponieważ będzie się objawiać

głównie w postaci sporadycznej. Większość z licznych

autosomalnych recesywnych genów odpowiedzialnych

za NI pozostaje niezidentyfikowana. Autosomalny

recesywny typ dziedziczenia niespecyficznej postaci

NI często pozostaje nierozpoznany. Mapowanie oraz

identyfikacja sprawczych genów będzie w dużej mierze

uzależniona od dostępności rodzin spokrewnionych. Do

tej pory opisano mutacje w 3 genach, które występowały

w pojedynczych bardzo licznych spokrewnionych rodzi-

nach. Są to: PRSS12 – neurotrypsyna (MIM#249500),

CRBN – cerebron (MIM#607417) oraz CC2D1A (coiled-

-coil and C2 domain containing 1A; MIM#608441)

[20,21,22].

Konsensus opracowany w czasie konferencji eksper-

tów, sponsorowanej przez American College of Medical

Genetics (wrzesień 1995 r.), obejmował schemat postę-

powania w NI [23]. Pierwszym krokiem w przypadku

dziecka lub dorosłego z NI powinien być ukierunkowany

wywiad medyczny oraz badanie fizykalne. Wywiad

powinien dotyczyć występowania w rodzinie chorób

neurologicznych oraz NI, pokrewieństwa między rodzi-

cami, poziomu wykształcenia rodziców, szczegółowego

przebiegu ciąży, w tym narażenia na działanie toksyn,

leków, infekcji, przebieg porodu oraz okresu okołopo-

rodowego ze zwróceniem uwagi na urodzeniową masę

i długość ciała oraz obwód głowy, testy noworodkowe

w kierunku fenyloketonurii oraz niedoczynności tarczy-

cy, parametry rozwoju psychoruchowego (wiek, w jakim

dziecko siedziało, chodziło, mówiło) oraz parametry

rozwoju fizycznego (wzrost, masa ciała oraz obwód gło-

wy). Następnie należy sporządzić rodowód, obejmujący

co najmniej 3 pokolenia. Badanie fizykalne powinno

obejmować pomiar obwodu głowy i umieszczenie go

w siatkach centylowych dla grupy wiekowej osoby

badanej, szczegółowe oględziny skóry, jeśli to możliwe

z użyciem lampy Wooda, badanie neurologiczne z oceną

zachowania oraz badanie w kierunku wad wrodzonych.

Należy pamiętać, że cechy te mogą być bardzo sub-

telnie wyrażone. Użyteczny może się okazać przegląd

zdjęć oraz nagrań wideo, które są szczególnie cenne

w przypadku zaburzeń ruchowych oraz zachowania.

W badaniu fizykalnym powinno się dokonać oglądu całej

sylwetki pacjenta, ze zwróceniem szczególnej uwagi na

ocenę cech dysmorficznych twarzy, co często pomaga

w postawieniu diagnozy klinicznej. Często zachodzi

konieczność wykonania badań audiologicznych, okuli-

stycznych oraz psychometrycznych. Nieprawidłowości

w badaniu fizykalnym powinny zostać udokumentowane

szczegółowymi pomiarami, opisem, a także dokumen-

tacją fotograficzną [24,25,26].

Testy diagnostyczne

Analiza chromosomów powinna stanowić główny

element procesu diagnostycznego w przypadku NI.

U każdego dziecka z NI o nieustalonej etiologii wymaga-

ne jest wykonanie kariotypu o rozdzielczości minimum

500 prążków. W przypadku podejrzenia specyficznego

zespołu mikrodelecji po wykluczeniu aberracji chromo-

somowej należy wykonać badanie FISH (fluorescent in

situ hybridization – FISH) z zastosowaniem specyficznej

sondy lub sond telomerowych. U pacjentów z asyme-

trią i/lub zmianami pigmentacji skóry należy wykonać

biopsję skóry w celu określenia kariotypu z fibroblastów

skóry, aby wykluczyć mozaikowatość somatyczną.

Badanie w kierunku Fra X należy rozważyć zarówno

u kobiet, jak i u mężczyzn z niewyjaśnioną NI, szcze-

gólnie w przypadku dodatniego wywiadu rodzinnego,

zaburzeń zachowania i braku dużych wad strukturalnych.

Badania neuroobrazujące należy wykonać w przypadku

objawów neurologicznych oraz nieprawidłowego obwo-

du głowy (małogłowie, wielkogłowie). W większości

przypadków metodę z wyboru powinien stanowić

rezonans magnetyczny mózgu. Testy metaboliczne

powinno się wykonać w przypadku cech klinicznych

oraz fizykalnych wskazujących na ten typ zaburzenia.

Selektywny skrining metaboliczny jest wskazany w róż-

nych sytuacjach klinicznych od hipotonii u noworodków

do postępującego pogrubienia rysów twarzy i regresu

w rozwoju psychomotorycznym. Badania takie powinny

obejmować ocenę równowagi kwasowo-zasadowej,

analizę aminokwasów oraz kwasów organicznych

w osoczu i moczu, analizę enzymów lizosomalnych,

analizę karnityny w osoczu i moczu, bardzo długie kwasy

tłuszczowe w osoczu i inne [23,24,25].

W przypadku NI należy objąć poradnictwem ge-

netycznym całą rodzinę. W trakcie udzielania porady

genetycznej powstaje pytanie dotyczące ryzyka po-

wtórnego wystąpienia NI u kolejnych dzieci danej pary

małżeńskiej. Postawienie diagnozy na podstawie wyni-

ku badania molekularnego, wskazującego na mutacje

w konkretnym genie, pozwala na udzielenie precyzyjnej

porady genetycznej oraz wykonanie diagnostyki prena-

talnej w czasie następnej ciąży. Niestety jest to możliwe

Niepełnosprawność intelektualna

background image

152

Nr 4–6

u mniejszości rodzin z NI. W przypadku gdy etiologia

NI pozostaje nieznana, istnieje konieczność korzystania

z empirycznych danych dotyczących ryzyka powtórzenia

NI u kolejnych dzieci. Większość danych opublikowano

w latach 1971–1987, i chociaż obserwowane ryzyko

powtórzenia choroby 2–12% wciąż jest ważne, postęp

w dziedzinie genetyki molekularnej, w tym jakość ana-

lizy chromosomów, możliwość analizy molekularnej

genu FMR1, poprawa w ocenie klinicznej przypadków

postaci specyficznych, stawia pytanie o prawdziwość

niektórych z tych danych. Przeprowadzone ostatnio

badania populacyjne w Atlancie (USA) obejmowały

dzieci urodzone w latach 1981–1991. Oszacowane na

ich podstawie ryzyko powtórzenia w przypadku izolo-

wanej postaci NI wynosiło 8,4%, w przypadku postaci

łagodnej 7,1%, w postaci ciężkiej 4,7% [27]. Turner

i Partington [29] wykorzystując szczegółowe badanie

kliniczne oraz dostępne metody genetyki molekularnej

oraz cytogenetyki zaobserwowali ryzyko powtórzenia NI

dla rodzeństwa probanda 1:7,5 dla par braci oraz 1:20

dla par sióstr [30].

Niepełnosprawność intelektualna sprzężona z chro-

mosomem X stanowi bardzo heterogenną grupę zabu-

rzeń ze względu na liczbę genów odpowiedzialnych za

XLMR, która szacowana jest na około 100–130 [9].

Stwarza to znaczne trudności w stworzeniu specyficz-

nego protokołu ułatwiającego identyfikację mutacji

w genach zlokalizowanych w chromosomie X. Do-

świadczenie wskazuje, że dokładne badanie kliniczne ze

szczególnym zwróceniem uwagi na cechy dysmorficzne

pozwalające zakwalifikować chorych do właściwej gru-

py specyficznej/niespecyficznej postaci NI powinno być

pierwszym krokiem w diagnostyce różnicowej chłopca

z opóźnieniem rozwoju lub mężczyzny niepełnospraw-

nego intelektualnie. Rola chromosomu X w funkcjach

poznawczych jest intensywnie badana od lat 70. XX

wieku. Identyfikacja części genów pozwoliła na badanie

ich roli w rozwoju neuronów oraz procesów poznaw-

czych poprzez rozszerzenie badań molekularnych do

badania białek na poziomie komórkowym, wiązanych

ze wzrostem neuronów, tworzeniem dendrytów oraz

synaps. Istnieje potrzeba poprawy używanych obecnie

testów diagnostycznych oraz tworzenia nowych testów

psychodiagnostycznych, mających ocenić różne aspekty

procesów poznawczych pacjentów z NI. Korelacje mię-

dzy fenotypem i genotypem oraz badanie zachowania

powinny umożliwić spojrzenie na mechanizmy biorące

udział w poznaniu, nauce, zachowaniu, rozwoju mózgu.

Szczegółowe badanie kliniczne pozwala na ustalenie

etiologii NI w 50–70% przypadków.

Postępowanie w przypadku niepełnosprawności

intelektualnej

1. Analiza danych z wywiadu rodzinnego oraz ich

graficzne przedstawienie w postaci drzewa genealo-

gicznego, obejmującego co najmniej 3 pokolenia.

2. Analiza przebiegu ciąży oraz okresu okołoporodo-

wego.

3. Badanie fizykalne powinno polegać na dokładnych

oględzinach całej sylwetki pacjenta, ze szczególnym

zwróceniem uwagi na występowanie małych anoma-

lii, zmian zabarwienia skóry. Należy także wykonać

podstawowe pomiary antropometryczne, obejmujące

wzrost, masę ciała oraz obwód głowy, i porównać

uzyskane wyniki z danymi dla dzieci zdrowych

w odpowiednim wieku.

4. Bardzo ważny element stanowi badanie dysmorfo-

logiczne oraz dokumentacja fotograficzna. Szcze-

gółowe badanie fizykalne przeprowadzone przez

doświadczonego specjalistę pozostaje podstawą

w przypadku ustalania etiologii NI.

5. Badanie neurologiczne ze szczególnym zwróceniem

uwagi na występowanie zaburzeń zachowania.

6. Badanie cytogenetyczne o wysokiej rozdzielczości

(> 550 prążków).

7. W przypadku niemożności wykonania molekular-

nego kariotypowania należy wykonać co najmniej

badanie FISH w kierunku aberracji subtelomerowych

chromosomów.

8. W przypadku prawidłowego kariotypu należy wy-

konać badanie molekularne w kierunku Fra X jako

najczęstszej rodzinnej postaci NI z częstością 1/4000

urodzeń.

9. W przypadku stwierdzenia odchyleń od stanu pra-

widłowego w badaniu neurologicznym oraz niepra-

widłowego obwodu głowy należy wykonać badania

neuroradiologiczne oraz neuroobrazowanie. Obra-

zowanie mózgu za pomocą rezonansu magnetycz-

nego jest bardziej czułe w porównaniu z tomografią

komputerową. Problem może stanowić konieczność

znieczulenia ogólnego w celu neuroobrazowania

u wielu pacjentów niepełnosprawnych intelektual-

nie, szczególnie u młodszych. Znieczulenie ogólne

jest działaniem inwazyjnym i niesie ze sobą pewne

ryzyko powikłań.

10. Badania metaboliczne w kierunku wrodzonych

błędów metabolizmu powinny być selektywnie celo-

wane na podstawie danych z wywiadu oraz badania

fizykalnego [25].

Podsumowanie

Chociaż rozumienie mechanizmów molekularnych

funkcji białek w NI jest coraz lepsze, ich zastosowanie

w terapii jest odległe w czasie. Procesy patofizjologiczne

w ludzkim mózgu prowadzące do NI są bardzo złożone,

dodatkowo zaczynają się w bardzo wczesnym okresie

rozwoju płodowego. Identyfikacja genów pozwoliła na

badania funkcji ich produktów białkowych w rozwoju

neuronów oraz procesów poznawczych. Precyzyjna rola

wielu genów pozostaje nieznana. Jej poznanie pozwoli

na fundamentalnie nowe spojrzenie na mechanizm

funkcjonowania mózgu, odkrycie krzyżowych szlaków

M.Z. Lisik, A.L. Sieroń

background image

153

Nr 4–6

Piśmiennictwo

[1] WHO. The ICD-10 classification of mental and behavioral disorders. WHO: 1992. [2] American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual

of mental disorders DSM-IV: American Psychiatric Association: 1994. [3] Vasconelos MM. Mental retardation. J Pediatr 2004; 80(Suppl. 2): 71–82. [4] Win-

nepenninckx B, Rooms L, Kooy RF. Mental retardation: a review of the genetic causes. Br J Dev Disabil 2003; 49: 29–44. [5] Chelly J, Khelfaoui M, Francis F,

Cherif B, Bienvenu T. Genetics and pathophysiology of mental retardation. Eur J Hum Genet 2006; 14: 701–713. [6] Penrose LS. A clinical and genetic study

of 1 280 cases of mental defect. Medical Research Council Special Report Series 1938: 229. [7] Lehrke RG. X-linked mental retardation and verbal disability.

Birth Defects Orig Artic Ser 1974; 10: 1–100. [8] Kerr B, Turner G, Mulley J, Gedeon A, Partington M. Non-specific mental retardation. J Med Genet 1991; 28:

378–382. [9] Ropers HH, Hoeltzenbein M, Kalscheuer V, Yntema H, Hamel B, Fryns JP, Chelly J, Partington M, Gecz J, Moraine C. Nonsyndromic X-linked

mental retardation: where are the missing mutations? Trends Genet 2003; 19: 316–320. [10] Frints SG, Froyen G, Marynen P, Fryns JP. X-linked mental retarda-

tion: vanishing boundaries between non-specific (MRX) and syndromic (MRXS) forms. Clin Genet 2002; 62: 423–432.

[11] Stevenson RE. Splitting and lumping in the nosology of XLMR. Am J Med Genet 2000; 97: 174–182. [12] Kleefstra T, Hamel BC. X-linked mental retar-

dation: further lumping, splitting and emerging phenotypes. Clin Genet 2005; 67: 451–467. [13] Chiurazzi P, Tabolacci E, Neri G. X-linked mental retardation

(XLMR): from clinical conditions to cloned genes. Crit Rev Clin Lab Sci 2004; 41: 117–158. [14] Raymond LF, Tarpey P. The genetics of mental retardation.

Hum Mol Genet 2006; 15: 110–116. [15] Ropers HH, Hamel BC. X-linked mental retardation. Nat Rev Genet 2005; 6: 46–57. [16] Kandel ER. Nerve cells and

behavior. W: Principles of Neural Science. 4

th

ed. Red. Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM. McGraw-Hill. New York 2000, 19–35. [17] Chechlacz M, Gleeson

JG. Is mental retardation a defect of synapse structure and function? Pediatr Neurol 2003; 29: 11–17. [18] Mandel JL, Chelly J. Monogenic X-linked mental

retardation: is it as frequent as currently estimated? The paradox of the ARX (Aristaless X) mutations. Eur J Hum Genet 2004; 12: 689–693. [19] Gecz J, Clooster-

man D, Partington M. ARX: gene for all seasons. Curr Opin Genet Dev 2006; 16: 308–316. [20] Molinari F, Rio M, Meskenaite V, Encha-Razavi F, Auge J,

Bacq D, Briault S, Vekemans M, Munnich A, Attie-Bitach T i wsp. Truncating neurotrypsin mutation in autosomal recessive nonsyndromic mental retardation.

Science 2002; 298: 1779–1781.

[21] Higgins JJ, Pucilowska J, Lombardi RQ, Rooney JP. A mutation in a novel ATP-dependent Lon protease gene in a kindred with mild mental retardation.

Neurology 2004; 63: 1927–1931. [22] Basel-Vanagaite L, Attia R, Yahav M, Ferland RJ, Anteki L, Walsh CA, Olender T, Straussberg R, Magal N, Taub E i wsp.

The CC2D1A, a member of a new gene family with C2 domains, is involved in autosomal recessive non-syndromic mental retardation. J Med Genet 2006; 43:

203–210. [23] Curry JC, Stevenson RE, Aughton D, Byrne J, Carey JC, Cassidy S, Cunniff C, Graham JM Jr, Jones MC, Kaback MM i wsp. Evaluation of mental

retardation: recommendations of consensus conference. Am J Med Genet 1997; 72: 468–477. [24] Moeschler JB, Shevell M; American Academy of Pediatrics

Committee on Genetics. Clinical genetic evaluation of the child with mental retardation or developmental delay. Pediatrics 2006; 117: 2304–2316. [25] van Kar-

nebeek CD, Jansweijer MC, Leenders AG, Offringa M, Hennekam RC. Diagnostic investigations in individuals with mental retardation: a systematic literature

review of their usefulness. Eur J Hum Genet 2005; 13: 6–25. [26] Rauch A, Hoyer J, Guth S, Zweier C, Kraus C, Becker C, Zenker M, Huffmeier U, Thiel C,

Ruschendorf F i wsp. Diagnostic yield of various genetic approaches in patients with unexplained developmental delay or mental retardation. Am J Med Genet

A 2006; 140: 2063–2074. [27] Raymond FL. X-linked mental retardation: a clinical guide. J Med Genet 2006; 43: 193–200. [28] Van Naarden Braun K, Autry A,

Boyle C. A population-based study of the recurrence of developmental disabilities – Metropolitan Atlanta Developmental Disabilities Surveillance Program,

1991-94. Paediatr Perinat Epidemiol 2005; 19: 69–79. [29] Turner G, Partington M. Recurrence risks in undiagnosed mental retardation. J Med Genet 2000: 37:

45–47. [30] Crow YJ, Tolmie JL. Recurrence risks in mental retardation. J Med Genet 1998; 35: 177–182.

Adres autorów: Małgorzata Lisik, Katedra i Zakład Biologii Ogólnej, Molekularnej i Genetyki SUM, ul. Medyków 18, 40-752 Katowice,

e-mail: mlisik@slam.katowice.pl

dla jego prawidłowej funkcji oraz rozszerzenie wiedzy

na temat patofizjologii XLMR. Będzie także stanowić

podstawę do przyszłych badań neurobiologicznych,

pozwalających na szersze spojrzenie na rozwój intelek-

tualny i motoryczny. Badania molekularne i kliniczne

są kluczowe dla poznania szlaków biorących udział

w powstaniu NI i będą stanowić fundament przyszłej

interwencji terapeutycznej.

M.Z. Lisik, A.L. Sieroń

X-LINKED MENTAL RETARDATION – TREATMENT SCHEME

Summary

Mental retardation is a serious medical and social problem. The prevalence of mental retardation is estimated at 2–3%. Establishing

the cause of mental retardation is extremely important for prognosis, management, and genetic counseling. It is postulated that 25–35% of

mental retardation cases may be of genetic background. Among the genetic causes 25–30% are probably result of mutations located in the

X chromosome (X-linked mental retardation – XLMR). X-linked mental retardation is a heterogeneous set of conditions responsible for

a large proportion of inherited mental retardation. More than 200 XLMR conditions and 45 cloned genes are listed in catalogue available on

the Internet. Traditionally, based on clinical presentation, XLMR conditions were divided into specific and nonspecific forms or syndromic

and nonsyndromic. The distinction between specific and non-specific forms of XLMR is gradually becoming less clear and spectrum of phe-

notypic variability is very large as both syndromic and nonsyndromic forms have been described for several of the XLMR genes. Mutations

in patients suffering from X-linked mental retardation genes have been found only in a relatively limited number of cases. Up to 50% of the

patients from XLMR families might have mutations in one of the known genes implicated in XLMR so far. However, current methods are

generally too expensive or too unreliable to justify mutation screening of all known XLMR genes in diagnostic testing. Thus it is necessary

to use empirical data of recurrence risk in genetic counseling of the family with mental retardation.

Key words: mental retardation, X-linked, genetic counseling.

Niepełnosprawność intelektualna


Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Zastosowanie wybranych metod w pracy z dzieckiem z niepełnosprawnością intelektualną i sprzężoną nie
Seksualnosc dzieci niepelnosprawnych intelektualnie
Poczucie tożsamości seksualnej u osób niepełnosprawnych intelektualnie
Metodyka pracy?ukacyjno terapeutycznej z uczniem z niepełnosprawnością intelektualną
zal[1]. nr 7 Karta poziomu funkcjonowania ucznia, Pedagogika niepełnosprawnych intelektualnie
Techniki plastyczne w terapii dzieci o specjalnych potrzebach edukacyjnych, Niepełnosprawność intele
UPOŚLEDZENIE UMYSŁOWE W STOPNIU UMIARKOWANYM, Pedagogika dziecka z niepełnosprawnością intelektualną
Niepełnosprawność intelektualna w stopniu głębokim, Oligofrenopedagogika, NIEPEŁNOSPRAWNOŚĆ
Pedagogika Specjalna P L i T Z, Metodyka pracy z dziećmi niepełnosprawnymi intelektualnie
godnosc osoby niepoelnosprawnej (1), Niepełnosprawność intelektualna(1)
Młodzi dorośli z niepełnosprawnością intelektualną kontekst społeczny
FUNKCJONOWANIE OSÓB NIEPEŁNOSPRAWNYCH INTELEKTUALNIE W SPOŁECZEŃSTWIE POLSKIM orzginl licencjata
Niepełnosprawni intelektualnie
DokZal 2608 idzal. nr 1 do uchwaly nr 495, Niepełnosprawność, Niepełnosprawność intelektualna, WTZ
Metodyka nauczania i wychowania osób z lekką niepełnosprawnością intelektualną - wykłady, Metody nau
maciol1, Metodyka nauczania zintegrowanego i wychowania dziecka z lekką niepełnosprawnością intelekt
Jak posługiwać się pieniędzmi tekst w formie dla dziecka z niepełnosprawnością intelektualnax

więcej podobnych podstron