p r a k t y k a m e d y c z n a

przewodnik
l e k a r z a

48

Przewlekłe wirusowe zapalenia
wątroby, rozwijające się u 2–5
(10) proc. pacjentów zakażo-
nych HBV i 40–80 proc. zaka-
żonych HCV stanowią stale po-
ważny problem epidemiolo-
giczny i terapeutyczny. Liczbę
chorych, zakażonych przewle-
kle HBV szacuje się w skali
świata na 400 mln, a zakażo-
nych HCV na ok. 300 mln.
W Polsce liczba osób zakażo-
nych przewlekle HBV oceniana
jest na 375 tys., a HCV na 265
tys. Analizy epidemiologiczne
wykazują, że w naszym kraju do
zakażeń wirusami hepatotropo-
wymi dochodzi najczęściej
w wyniku drobnych nawet za-
biegów naruszających ciągłość
tkanek [1, 2]. Hospitalizacja czy
inny kontakt z placówką me-
dyczną jest ważnym czynni-
kiem ryzyka nabycia zakażenia.
Udowodniono przeniesienie za-
każeń podczas zabiegów kar-
diochirurgicznych, neurochirur-
gicznych, ale także w wyniku
kolonoskopii i drobnych zabie-
gów stomatologicznych [3].
Grupą pacjentów, w której za-
każenia HBV i/lub HCV wystę-
puje szczególnie często są
chorzy dializowani, pacjenci od-
działów onkologicznych i he-
matologicznych [2].

W

Wp

prro

ow

wa

ad

dz

ze

en

niie

e

Przewlek³e wirusowe zapalenie

w¹troby rozpoznawane bywa naj-

czêœciej przypadkowo podczas
wykonywania rutynowych badañ,
b¹dŸ manifestuje siê ma³o charak-
terystycznymi objawami, które
przypisuje siê czêsto innym ni¿ za-
ka¿enie wirusem hepatotropowym
przyczynom. Upowszechnienie
dok³adnych metod diagnostycz-
nych (w tym morfologiczna ocena
bioptatu w¹troby oraz wykrywanie
materia³u genetycznego wirusów
metod¹ PCR-polimerazowej reak-
cji ³añcuchowej) umo¿liwi³o opty-
maln¹ diagnostykê i kwalifikacjê
do leczenia przyczynowego. Za
pewne rozpoznanie czynnika etio-
logicznego wirusowego zapalenia
w¹troby uznawane jest stwierdze-
nie w surowicy chorego antyge-
nów (HBsAg), przeciwcia³ (anty-
HCV, anty-HBc) lub kopii frag-
mentów materia³u genetycznego
wirusa (HBV DNA, HCV RNA).
Najbardziej rozbudowana jest dia-
gnostyka zaka¿eñ HBV – marke-
rami wystêpuj¹cymi w surowicy
s¹ zarówno antygeny (HBsAg,
HBeAg), jak i przeciwcia³a (anty-
HBs, anty-HBe, anty-HBc) wystê-
puj¹ce w ró¿nych wzorach serolo-
gicznych, odpowiednio do stadium
zaawansowania choroby. Wzboga-
ceniem powy¿szych metod jest
w przypadku obu zaka¿eñ zastoso-
wanie reakcji odwrotnej transkryp-
tazy w polimerazowej reakcji ³añ-
cuchowej, co umo¿liwia wykrycie
w badanych surowicach nawet
najmniejszej iloœci wirusowego
materia³u genetycznego.

P

Pa

atto

og

ge

en

ne

ez

za

a p

prrz

ze

ew

wlle

ek

kłły

yc

ch

h

z

za

ap

pa

alle

eń

ń w

wą

ąttrro

ob

by

y

Rozwój postaci ostrej lub prze-

wlek³ej wirusowego zapalenia w¹-
troby (wzw) jest uzale¿niony od in-
terakcji zachodz¹cych pomiêdzy

mechanizmami obronnymi chore-
go a

bia³kami wirusowymi.

W przypadku prawid³owej reakcji
immunologicznej prezentacja anty-
genów wirusowych zapocz¹tkowu-
je eliminacjê zaka¿onych hepato-
cytów. Natomiast zaburzenie tej
równowagi doprowadziæ mo¿e al-
bo do nadmiernego niszczenia he-
patocytów (piorunuj¹ce zapalenie
w¹troby w przebiegu zaka¿enia
HBV), b¹dŸ skutkuje odleg³ymi
nastêpstwami (przewlek³e zapale-
nie, marskoœæ w¹troby, pierwotny
rak w¹troby). Procesy immunolo-
giczne zachodz¹ce w w¹trobie
znajduj¹ wyraz w wynikach ozna-
czeñ parametrów biochemicznych
i serologicznych. Intensywnej lizie
i immunologicznej eliminacji zaka-
¿onych komórek w przebiegu
ostrego wzw odpowiada wzrost ak-
tywnoœci aminotransferaz, a spo-
œród markerów serologicznych po-
jawiaj¹ siê przeciwcia³a klasy IgM
skierowane przeciw antygenom
wirusowym (w przypadku zaka¿e-
nia HBV wykrywa siê równie¿
obecnoœæ antygenów HBs i HBe).
W fazie tej mamy do czynienia
z du¿ym nasileniem replikacji wi-
rusów, wartoœci HBV DNA i HCV
RNA s¹ wysokie [2, 5].

Przewlek³e zaka¿enie HBV

charakteryzuje siê w fazie repli-
kacyjnej nieznacznymi objawami
klinicznymi, lecz wysokim pozio-
mem HBV-DNA w surowicy
i w¹trobie oraz ma³¹ histologicz-
nie aktywnoœci¹ zmian w bio-
punktatach. Objawom klinicznym
naprzemiennych zaostrzeñ i remi-
sji odpowiadaj¹ histologiczne ce-
chy aktywnego zapalenia w¹tro-
by, spadek surowiczego poziomu
HBV-DNA i dodatni HBeAg lub
anty-HBe. Serokonwersji w uk³a-
dzie e mo¿e niekiedy towarzyszyæ

IIn

ntte

errffe

erro

on

n a

allffa

a

w

w lle

ec

czze

en

niiu

u p

prrzze

ew

wlle

ekkłłyyc

ch

h zza

ap

pa

alle

eń

ń w

wą

ąttrro

ob

byy

Andrzej G³adysz, Ma³gorzata Inglot

p r a k t y k a m e d y c z n a

przewodnik
l e k a r z a

49

zaostrzenie objawów klinicznych
z dekompensacj¹ funkcji w¹tro-
by w³¹cznie, czasem koñcz¹ce siê
zgonem. Fazê niereplikacyjn¹,
czêsto równoznaczn¹ z integracj¹
HBV z genomem komórek go-
spodarza, cechuj¹ nik³e objawy
kliniczne, dodatni HBsAg w su-
rowicy i prawid³owy obraz histo-
logiczny w¹troby lub zmiany mi-
nimalne [2, 4].

W zaka¿eniu HCV objawy kli-

niczne wystêpuj¹ rzadko, aktyw-
noϾ aminotransferaz jest zwykle
nieznacznie podwy¿szona, a nasi-
lenie zmian zapalnych w obrazie
histopatologicznym niewielkie.
Cechy zaawansowanej patologii
w¹troby wystêpuj¹ zwykle dopie-
ro po kilkunastu latach trwania
zaka¿enia i dotyczy to ok. 20
proc. pacjentów. Genom HCV nie
ulega integracji z genomem hepa-
tocyta, a mechanizm wyzwalanej
przez HCV kancerogenezy jest
z³o¿ony i przebiega znacznie
szybciej u pacjentów pij¹cych al-
kohol. W wielu pracach podkre-
œla siê szczególnie niekorzystn¹
ewolucjê zaka¿enia HCV w przy-
padku zaka¿eñ genotypem 1 wi-
rusa i/lub u pacjentów, u których
oznaczona iloœciowo wiremia
HCV jest szczególnie wysoka [4].

P

Pa

atto

og

ge

en

ne

etty

yc

cz

zn

ne

e p

po

od

ds

stta

aw

wy

y

lle

ec

cz

ze

en

niia

a

Zasadniczym celem leczenia

przyczynowego, stosowanego
w przewlek³ych wirusowych za-
paleniach w¹troby jest uzyskanie
zahamowania replikacji wirusów,
gdy¿ wieloletnie jej utrzymywa-
nie siê mo¿e doprowadziæ do roz-
winiêcia siê pozapalnej marsko-
œci w¹troby i pierwotnego raka
w¹troby. Na obecnym etapie wie-
dzy niemo¿liwa jest jednak pe³na
eradykacja zaka¿eñ HBV i HCV.

Przewlekanie siê procesu cho-

robowego powy¿ej 6 mies., zwi¹-
zane z brakiem eliminacji wiru-
sów, wymaga wdro¿enia terapii.
Wykazano bowiem, i¿ pacjenci
u których eliminacja HBV lub

HCV nie zachodzi w ci¹gu tego
okresu, maj¹ ma³e szanse na sa-
moistne wyzdrowienie. Ostatnio
podnosi siê jednak celowoœæ
wdra¿ania leczenia HCV jak naj-
szybciej po jego rozpoznaniu,
a wiêc jeœli to mo¿liwe tak¿e
w przypadku rozpoznania ostrego
wzw C. W pracy Jekela i wsp. [6]
wykazano wyraŸnie wy¿sz¹ sku-
tecznoœæ wczeœnie wprowadzonej
terapii, problemem pozostaje jed-
nak trudnoϾ w rozpoznaniu zaka-
¿enia HCV w ostrej fazie.

O skutecznoœci stosowanej te-

rapii w przypadku przewlek³ego
wzw B œwiadczy spadek HBV
DNA do wartoœci niewykrywal-
nych oraz serokonwersja w uk³a-
dzie HBeAg/anty-HBe. Rzadziej
udaje siê osi¹gn¹æ tak¿e zanik
HBsAg i pojawienie siê przeciw-
cia³ anty-HBs. Natomiast o zaha-
mowaniu replikacji HCV w wy-
niku leczenia œwiadczy znikniê-
cie z surowicy krwi HCV RNA.
Kolejne kryteria skutecznoœci te-
rapii to normalizacja aktywnoœci
aminotransferaz oraz zmniejsze-
nie aktywnoœci procesu zapalne-
go i zmniejszenie stopnia w³ók-
nienia w obrazie histopatologicz-
nym bioptatu w¹troby.

Choæ patomechanizm zaka¿eñ

HBV i HCV wykazuje wiele ró¿-
nic, to jednak w obu przypadkach
cech¹ wspóln¹ jest niedostatecz-
na odpowiedŸ immunologiczna ze
strony gospodarza oraz pewne
biologiczne w³aœciwoœci wirusów,
czego skutkiem jest brak elimina-
cji patogenu i rozwój zaka¿enia
przewlek³ego. Zasadnicze mecha-
nizmy odpowiedzialne za to zja-
wisko to zaburzenia odpowiedzi
typu komórkowego, czynniki ge-
netyczne oraz zmiennoœæ wirusów
warunkuj¹ca mo¿liwoœæ ucieczki
spod kontroli immunologicznej.

W zaka¿eniu HBV kluczow¹

rolê w procesie eliminacji wirusa
z zaka¿onych hepatocytów od-
grywaj¹ specyficzne limfocyty T
(CD4), które rozpoznaj¹ antyge-

ny wirusowe eksponowane na
powierzchni hepatocytów w oto-
czeniu antygenów zgodnoœci
tkankowej MHC II. AktywnoϾ
tych limfocytów wyra¿a siê liz¹
zaka¿onych hepatocytów, a kli-
nicznie ostr¹ faz¹ zaka¿enia lub
zaostrzeniem procesu przewle-
k³ego. U pacjentów, u których
choroba przybiera postaæ prze-
wlek³¹ udowodniono obni¿on¹
aktywnoϾ subpopulacji Th1 lim-
focytów T CD4, przy czym rów-
noczeœnie zaznacza siê przewaga
limfocytów Th2. Wi¹¿e siê to ze
zmienionym profilem wydziela-
nia cytokin Th1 – (Il-2, IFN-gam-
ma, TNF) i Th2 – (Il-4, Il-5,
Il-10) – zale¿nych. Niemniej
wa¿nym ogniwem w patomecha-
nizmie eliminacji hepatocytów
zaka¿onych HBV jest cytotok-
syczna aktywnoœæ limfocytów
CD8 i œmieræ komórki na drodze
apoptozy [2, 7].

Poznanie zjawisk zachodz¹-

cych w procesie eliminacji HBV
sta³o siê podstaw¹ do stosowania
leków immunomoduluj¹cych,
spoœród których niew¹tpliwie
najmocniejsz¹ pozycjê w ostat-
nich 20 latach zdoby³ interferon
alfa. Wykazano, ¿e u pacjentów,
u których nie dochodzi do samo-
istnej eliminacji antygenów wiru-
sowych i rozwija siê przewlek³e
zapalenie w¹troby, obni¿ona jest
produkcja endogennego interfe-
ronu. To z kolei sprawia, ¿e eks-
presja antygenów MHC na po-
wierzchni hepatocytów jest s³aba
i antygeny wirusowe nie mog¹
byæ efektywnie rozpoznawane.
Drugim punktem uchwytu dzia-
³ania interferonu alfa jest jego
bezpoœredni efekt przeciwwiruso-
wy, polegaj¹cy na aktywacji
RNA-azy L enzymu rozszczepia-
j¹cego RNA-HBV. Interferon alfa
poprzez wp³yw na ekspresjê ge-
nów (uk³ad JAK-STAT) nasila
syntezê tak¿e innych bia³ek o po-
tencjale antywirusowym, co spra-
wia, ¿e w komórce powstaje stan
przeciwwirusowy. W ten sposób

p r a k t y k a m e d y c z n a

przewodnik
l e k a r z a

50

interferon znany jako cytokina
o silnym dzia³aniu przeciwwzro-
stowym hamuje te¿ ten specyficz-
ny rodzaj wzrostu, jakim jest we-
wn¹trzkomórkowa replikacja wi-
rusów [2, 7].

Wirus hepatitis B replikuje siê

z udzia³em mechanizmu odwrot-
nej transkrypcji na matrycy pre-
genomowego RNA w procesie
zale¿nym od aktywnoœci polime-
razy DNA, wielofunkcyjnego
enzymu dzia³aj¹cego zarówno
jako RNA- i DNA-zale¿na poli-
meraza DNA, jak i jako RNA-
-aza H. Wielokierunkowe dzia-
³anie czyni ten enzym idealnym
celem dla leków przeciwwiruso-
wych. Wykorzystanie w mecha-
nizmie dzia³ania nowej genera-
cji leków przeciwwirusowych –
analogów nukleozydowych inhi-
bicji odwrotnej transkrypcji staje
siê ostatnio obiecuj¹c¹ metod¹
terapii przewlek³ych zaka¿eñ
HBV, uzupe³niaj¹c¹ leczenie in-
terferonem alfa.

Przeciwwirusowy efekt stoso-

wania interferonu alfa widoczny
jest tak¿e w stosunku do HCV. Po
podaniu interferonu obserwuje
siê zale¿ny od dawki spadek po-
ziomu HCV RNA w granicach od
0,8 do 3,5 log/dobê. Dzieje siê
tak w wyniku opisanego wy¿ej
bezpoœredniego, przeciwwiruso-
wego

dzia³ania

interferonu.

W patogenezie tego zaka¿enia
podkreœla siê nieefektywnoœæ od-
powiedzi typu Th1 w tkance w¹-
trobowej oraz utrzymywanie siê
we krwi i wêz³ach ch³onnych wy-
sokiego stê¿enia cytokin Th2-za-
le¿nych, co nie sprzyja eliminacji
wirusa. Stosowana od kilku lat
w zaka¿eniu HCV terapia kombi-
nowana interferonem alfa i ryba-
wiryn¹ zapewnia wyraŸnie wiêk-
sz¹ skutecznoœæ ni¿ monoterapia
interferonem w³aœnie m.in. dlate-
go, ¿e rybawiryna os³abia odpo-
wiedŸ typu Th2. U leczonych
chorych zachodzi tzw. shift
Th2/Th1 i wówczas szanse na eli-
minacjê HCV wzrastaj¹ [8, 9].

K

Klliin

niic

cz

zn

ne

e z

za

as

stto

os

so

ow

wa

an

niie

e

iin

ntte

errffe

erro

on

nu

u

Interferon nale¿y do grupy cy-

tokin wytwarzanych naturalnie
w organizmie pod wp³ywem za-
ka¿enia komórki wirusami. Inter-
feron alfa produkowany jest
g³ównie przez monocyty i makro-
fagi. Preparaty handlowe interfe-
ronu zawieraj¹ b¹dŸ interferon
ludzki, leukocytarny (alfa-n1 –
Wellferon, alfa n3 – Alfaferone)
rekombinowany (Intron A, Rofe-
ron) lub syntetyczny (CIFN –
Consensus Interferon). Od ponad
roku dostêpne s¹ tak¿e tzw. pegy-
lowane postacie interferonów re-
kombinowanych o przed³u¿onym
dzia³aniu, podawane raz w tygo-
dniu (zarejestrowane w Polsce
preparaty – PEG Intron, oraz oraz
Pegasys do niedawna stosowany
tylko w badaniach klinicznych).

Wybór najbardziej optymalnej

opcji terapeutycznej w przypad-
ku przewlek³ych zaka¿eñ zarów-
no HBV i HCV opiera siê na sto-
sowaniu interferonu alfa. W Pol-
sce najczêœciej stosowane s¹
preparaty rekombinowane, okre-
œlane jako standardowy klasycz-
ny interferon. Standardem postê-
powania jest podawanie w prze-
wlek³ym wzw B interferonu
w dawce 5 MU 3 razy w tyg.
przez 4 mies., a w wzw C lecze-
nie skojarzone interferonem
w dawce 3 MU 3 razy w tyg.
z rybawiryn¹ 800–1 200 mg/do-
bê przez 48 tyg. [10].

Schematy te s¹ powoli wypie-

rane, gdy¿ coraz chêtniej stoso-
wany jest interferon pegylowany,
który dziêki po³¹czeniu cz¹stki
interferonu z glikolem polietyle-
nowym charakteryzuje siê wyd³u-
¿onym okresem pó³trwania, co
zapewnia utrzymywanie siê sta-
³ego poziomu terapeutycznego le-
ku. Daje to przede wszystkim na-
dziejê na wiêksz¹ skutecznoœæ le-
czenia (np. w zaka¿eniu HCV
w kombinacji z rybawiryn¹ do-
niesienia mówi¹ o skutecznoœci
przekraczaj¹cej 60%), a tak¿e po-

prawia komfort terapii – iniekcje
podawane s¹ raz w tygodniu.

SkutecznoϾ leczenia definiu-

je siê jako uzyskanie odpowiedzi
wirusologicznej wyra¿aj¹cej siê
obni¿eniem HBV DNA i HCV
RNA do wartoœci niewykrywal-
nych w surowicy krwi oraz odpo-
wiedzi biochemicznej – normali-
zacji aktywnoœci AlAT. Ocenê
efektywnoœci terapii w zakresie
opisanych parametrów przepro-
wadza siê w 6 mies. po zaprzesta-
niu leczenia, natomiast kontroln¹
biopsjê w¹troby wykonuje siê
najwczeœniej po up³ywie 12 mies.
Wed³ug licznych badañ wielo-
oœrodkowych, podsumowuj¹cych
skutecznoϾ leczenia monotera-
pia interferonem w przewlek³ym
wzw B przynosi efekt u ok.
30–40% pacjentów, a leczenie
skojarzone w wzw C u 30–35%
chorych. S¹ to dane uœrednione,
natomiast szczególnie w zaka¿e-
niu HCV wyniki mog¹ istotnie
ró¿niæ siê w zale¿noœci od geno-
typu

(wiêksza

skutecznoϾ

w przypadku genotypu nie-1),
a w obu zaka¿eniach od stopnia
nasilenia replikacji (np. wiremia
HCV <2 razy 106 kopii/ml daje
lepsze rokowanie). Obserwacje te
sta³y siê podstaw¹ do zalecania
indywidualizacji sposobu lecze-
nia [11], co w naszym kraju nie
jest realizowane z powodu nie-
wykonywania jako standardu ba-
dañ iloœciowych HCV RNA
i oznaczeñ genotypu HCV. Wpro-
wadzenie, opartego na wynikach
tych badañ, odpowiedniego algo-
rytmu terapii przewlek³ych zaka-
¿eñ HCV, czyni to leczenie bar-
dziej racjonalnym merytorycznie
i ekonomicznie.

P

Pe

errs

sp

pe

ek

ktty

yw

wy

y tte

erra

ap

piiii

Nadzieje na zwiêkszenie sku-

tecznoœci leczenia przewlek³ych
zapaleñ w¹troby wynikaj¹ z jed-
nej strony z pojawiania siê no-
wych preparatów interferonu al-
fa, a z drugiej z coraz wiêkszymi
mo¿liwoœciami bezpoœredniej in-
terwencji w cykl replikacyjny

p r a k t y k a m e d y c z n a

przewodnik
l e k a r z a

51

HBV i HCV i wprowadzania na
rynek coraz szerszej gamy leków
przeciwwirusowych. We wszyst-
kich aktualnie poddawanych ba-
daniom schematach terapeutycz-
nych podstawowym lekiem nadal
pozostaje interferon w postaci
ró¿nych preparatów.

Szans¹ na zwiêkszenie skutecz-

noœci leczenia, co jest szczególnie
istotne dla chorych zaka¿onych
genotypem 1 – a taki w³aœnie do-
minuje w Polsce – jest wprowa-
dzenie na rynek pegylowanych
postaci interferonu alfa (PEG
IFN). W procesie pegylacji cz¹-
steczka interferonu zostaje sprzê-
¿ona z glikolem polietylenowym,
przez co znacznie zmniejsza siê
klirens nerkowy i wyd³u¿a okres
pó³trwania leku. Stosowanie pegy-
lowanych form interferonów istot-
nie poprawia skutecznoϾ lecze-
nia, co wykazano w du¿ych bada-
niach klinicznych, oceniaj¹cych
efektywnoœæ zarówno monotera-
pii, jak i kombinacji z rybawiryn¹
[16, 17]. Znane s¹ 2 postacie PEG
IFN, ró¿ni¹ce siê wielkoœci¹ cz¹-
steczki glikolu polietylenowego:
PEG IFN alfa 2b, w którym wiel-
koœæ cz¹steczki noœnika wynosi 12
kilodaltonów (PEG Intron) i PEG
IFN alfa 2a z cz¹steczk¹ o wielko-
œci 40 kilodaltonów (Pegasys).
Preparaty te ró¿ni¹ siê w³aœciwo-
œciami

farmakokinetycznymi

(m.in. maj¹ ró¿n¹ objêtoœæ dystry-
bucji), z czego wynikaj¹ te¿ ró¿-
nice w sposobie dawkowania.

Skutecznoœæ obu preparatów

pegylowanego interferonu oce-
niana w badaniach klinicznych
wg ró¿nych autorów jest podob-
na, odsetek pacjentów osi¹gaj¹-
cych trwa³¹ odpowiedŸ wirusolo-
giczn¹ wynosi ok. 60%. Z tego
powodu oraz ze wzglêdu na wy-
godniejsze stosowanie nale¿y
oczekiwaæ, ¿e pegylowane inter-
ferony w najbli¿szym czasie za-
st¹pi¹ interferon klasyczny, re-
kombinowany.

Zasad¹ w prowadzeniu interfe-

ronoterapii w przypadku koniecz-
noœci stosowania leczenia powtór-

nego (reterapii) jest podawanie
ró¿nych preparatów interferonu.

Ludzki interferon alfa n3 – Al-

faferone, otrzymywany z leuko-
cytów pochodz¹cych od zdro-
wych dawców stanowi mieszan-
kê 18 podtypów interferonu
leukocytarnego, w proporcjach
wystêpuj¹cych

fizjologicznie

u ludzi. Zastosowane w procesie
technologicznym procedury wy-
kluczaj¹ mo¿liwoœæ przeniesienia
potencjalnie chorobotwórczych
patogenów, a zbli¿ony do natural-
nego sk³ad stwarza mo¿liwoœæ
lepszych wyników leczenia.
W leczeniu przewlek³ego wzw B
zaleca siê dawki 2,5–5 mln/m

2

3 razy w tyg. przez 4 mies.,
a

w

leczeniu przewlek³ego

wzw C 3–6 mln j. 3 razy w tyg.
przez 6 mies. w po³¹czeniu z ry-
bawiryn¹ 800–1 000 mg/dzien-
nie. W licznych pracach w³oskich
autorów [12–14] wykazano za-
chêcaj¹ce wyniki reterapii inter-
feronem leukocytarnym (Alfafe-
rone) w skojarzeniu z rybawiry-
n¹ (a tak¿e amantadyn¹) u
chorych z wczeœniejszym niepo-
wodzeniem monoterapii interfe-
ronem rekombinowanym – sku-
tecznoœæ terapii, definiowan¹ ja-
ko stwierdzenie eliminacji HCV
RNA i normalizacji aktywnoœci
AlAT w 6 mies. po zakoñczeniu
leczenia, wykazano u 30,5–32%
pacjentów. W pracach cytowa-
nych autorów nie obserwowano
u chorych otrzymuj¹cych Alfafe-
ron dzia³añ niepo¿¹danych nie-
znanych uprzednio i niestwier-
dzanych w trakcie leczenia inter-
feronem alfa rekombinowanym.

Co wiêcej, czêstoœæ wystêpo-

wania tych dzia³añ niepo¿¹da-
nych jest w trakcie terapii prepa-
ratem Alfaferon znacz¹co mniej-
sza

ni¿

podczas

leczenia

interferonem rekombinowanym.
Na przyk³ad 3-krotnie rzadziej
notowano wystêpowanie depresji
(11% vs 32%), nie notowano
utraty apetytu (0% vs 27 %) ani
kaszlu (0% vs 15%). Równie¿
znaczniej rzadziej wystêpowa³y

objawy rzekomogrypowe (6% vs
63%). Dowodzi to bardzo dobrej
tolerancji preparatu Alfaferon.

Consensus interferon (Infergen)

stanowi rekombinowan¹ cz¹stkê
zawieraj¹c¹ elementy trzech form
interferonów alfa, beta i gamma,
co upodabnia go do postaci natu-
ralnej. W terapii wykorzystana jest
synergia dzia³ania tych trzech ty-
pów. Zalecane dawki to 9 ug trzy
razy w tygodniu [15].

Postêp w zakresie przeciwwi-

rusowego leczenia przewlek³ych
zapaleñ w¹troby typu B przynio-
s³o zarejestrowanie i szerokie ju¿
obecnie stosowanie lamiwudyny –
leku znanego wczeœniej jako silny
inhibitor odwrotnej transkryptazy
HIV. Lamiwudyna stosowana
w monoterapii jako alternatywa
dla interferonu jest lekiem dobrze
tolerowanym i dzia³aj¹cym rów-
nie skutecznie. Ciekaw¹ perspek-
tyw¹, jak dot¹d niezalecan¹ jesz-
cze jako standard, wydaje siê byæ
mo¿liwoœæ terapii kombinowanej
lub sekwencyjnej lamiwudyn¹
i interferonem. Z pracy Schalma
i wsp. [18] wynika przewaga opcji
z kombinowanym leczeniem nad
monoterapi¹ lamiwudyn¹ i mono-
terapi¹ interferonem alfa (skutecz-
noϾ odpowiednio 29% vs 18%
i 19%). W trakcie badañ klinicz-
nych i przedklinicznych znajduj¹
siê nowe analogi nukleozydowe,
oceniane w monoterapii i ró¿nych
kombinacjach (adefowir, enteka-
wir, famcyklowir, emtrycytabina).
Teoretyczne podstawy terapii
kombinowanej z³o¿onej z samych
analogów nukleozydowych lub
w po³¹czeniu z interferonem wy-
daj¹ siê przes¹dzaæ o takiej w³a-
œnie przysz³oœci leczenia przewle-
k³ego wzw B.

Nadzieje na wprowadzenie do

terapii inhibitorów replikacji HCV
w postaci inhibitorów proteazy
i helikazy HCV s¹ bardziej odle-
g³e, wiêc mo¿liwoœæ bezpoœred-
niej interwencji w cykl replikacyj-

p r a k t y k a m e d y c z n a

przewodnik
l e k a r z a

52

ny HCV na razie jest niewielka
(rybozymy p. ni¿ej). W tym przy-
padku nowe próby leczenia pro-
wadzone w ramach badañ klinicz-
nych II fazy to kombinacje leków
o znanym dzia³aniu przeciwwiru-
sowym (amantadyna) i/lub immu-
nomoduluj¹cym (histamina, my-
kofenolat mofetil) do³¹czanych do
interferonu. SkutecznoϾ leczenia
skojarzonego np. PEG IFN alfa 2a
+ rybawiryna + amantadyna +
mykofenolat mofetil (CellCept)
ma wyraŸnie przewy¿szaæ dotych-
czas stosowan¹ terapiê dwusk³ad-
nikow¹ (PEG IFN + rybawiryna).

Du¿e nadzieje budzi kombina-

cja PEG IFN alfa 2b z histamin¹
(Ceplene), preparatem o dawno
ju¿ znanym wp³ywie na uk³ad
immunologiczny, zmniejszaj¹-
cym nasilenie stresu oksydacyj-
nego i poœrednio stymuluj¹cym
komórki NK i limfocyty T.
W trakcie jest du¿e wielooœrod-
kowe badanie prowadzone w kil-
kunastu oœrodkach europejskich
i Izraelu, maj¹ce wykazaæ sku-
tecznoœæ i bezpieczeñstwo takiej
kombinacji. Pierwsze prace,
w których porównywano sku-
tecznoœæ dwóch kombinacji kla-
sycznego IFN alfa (z rybawiryn¹
i histamin¹) wskazuj¹ na wyraŸ-
n¹ przewagê CepleneTM nad ry-
bawiryn¹ (35% vs 13%) [19].

Nowym, bardzo ciekawym

sposobem leczenia zaka¿enia
HCV, ju¿ stosowanym w ramach
badañ klinicznych II fazy, jest
stosowanie rybozymów – cz¹stek
RNA o w³aœciwoœciach enzymów
tn¹cych wirusowe RNA. Badany
preparat HEPTAZYME

TM

tnie

dodatnio spolaryzowan¹ niæ
HCV RNA w pozycji 195. W ba-
daniach prowadzonych przez ze-
spó³ Sandberga [20] oceniana jest
skutecznoϾ monoterapii Hepta-
zyme w porównaniu z kombina-
cj¹ Heptazyme + Interferon alfa.
Opracowano tak¿e inne rybozy-
my, np. tn¹ce ujemn¹ niæ HCV
RNA oraz badany in vitro
w kombinacji z interferonem con-

sensus (Infergen) i lamiwudyn¹
preparat HepBzyme, który mo¿e
znaleŸæ zastosowanie w leczeniu
zaka¿enia HBV.

Wci¹¿ jednak, mimo licznych

prób poszukiwania nowych le-
ków przeciwwirusowych i ich
stosowania w terapii przewle-
k³ych zapaleñ w¹troby, unikalne,
dwukierunkowe dzia³anie interfe-
ronu alfa zapewnia mu nadal
trwa³¹, niekwestionowan¹, moc-
n¹ pozycjê w leczeniu schorzenia
o du¿ym znaczeniu spo³ecznym.

Piœmiennictwo

1. Kostrzewski J, Magdzik W, Narusze-

wicz-Lesiuk D. Choroby zakaŸne i ich
zwalczanie na ziemiach polskich w XX
wieku. Warszawa, Wydawnictwo Lekar-
skie PZWL 2001; 387-98.

2. Juszczyk J. Wirusowe zapalenia w¹-

troby. Warszawa, Wydawnictwo Le-
karskie PZWL 1999.

3. Lauer GM, et al. Hepatitis C Virus In-

fection. N Engl J Med 2001; 345, 1:
41-51.

4. Di MarcoV, Camma C, Vaccaro A, et

al. The long-term course of chronic he-
patitis B virus infection. Hepatology
1999; 30: 257-64.

5. Lok A, McMahon BJ. Chronic hepa-

titis B. Hepatology 2001; 34: 1225-41.

6. Jaeckel E, Cornberg M, Wedemayer

H, et al. Treatment of acute hepatitis C
with interferon alfa-2b. N Engl J Med
2001; 345: 1452-7.

7. Wong DK, Cheung AM, Rourke K, et

al. Effect of alpha interferon treatment
in patients with hepatitis B e antigen
positive chronic hepatitis B. B Ann In-
tern Med 1993; 119: 312-23.

8. Schalm SW, Hansen BE, Chemello L,

et al. Ribavirin enhances the efficacy
but no adverse effects of interferon in
chronic hepatitis C. J Hepatol 1997;
26: 961-6.

9. Kjaergard LL, Krogsgaard K, Gluud

Ch, et al. Interferon alpha with or wi-
thout ribavirin for chronic hepatitis C:
systematic review of randomized trials.
British Medical Journal 2001; 323:
1151-5.

10. EASL International Concensus Confe-

rence on Hepatitis C: Paris 26–28 Fe-
bruary 1999 Concensus Steatment. J
Hepatol 1999; 31 (supl 1): 3-8.

11. Hadziyannis S, Cheinquer H, Morgan

T, et al. Peginterferon alfa-2a
(40kDa) (PEGASYS) in combination
with ribavirin (RBV): efficacy and sa-
fety results from a phase III, randomi-
zed, double-blind, multicentre study
examining effect of duration of treat-
ment and RBV dose Abstract; EASL

37

th

Annual Meeting, April 18-21

2002, Madrid, Spain.

12. Andreone P, Gramenzi A, Cursaro C,

et al. Interferon alpha plus ribavirin in
chronic hepatitis C resistant to previo-
us interferon-alfa course: results of
randomized multicenter trial. J of Hep-
tol 1999; 30: 788-93.

13. Scotto G, Grimaldi M. Effectiveness of

leukocyte interferon-alpha treatment in
patients with chronic hepatitis C not
responsive to recombinant interferon.
Digestive Diseases and Science 1998;
43: 2173-6.

14. Cavalletto L, Chemello L, Donada C,

et al. The pattern of response to interfe-
ron alpha predicts sustained response
to a 6-month alpha-IFN and ribavirin
retreatment for chronic hepatitis C. J
of Heptol 2000; 33: 128-34.

15. Jensen DM, Krawitt EL, Keeffe EB, et

al. Biochemical and viral response to
consensus interferon (CIFN) therapy
in chronic hepatitis C patients: effect
of baseline viral concentration. Am J
Gastroenterol 1999; 94 (12): 358-88.

16. Fried MW, Shiffman ML, Reddy

KR, et al. Combination of peginter-
feron alfa-2a plus ribavirin in pa-
tients with chronic hepatitis C virus
infection. New Engl J Med 2002; 347
(13): 975-82.

17. Manns MP, Mc Hutchinson JG, Gor-

don SC, et al. Peginterferon alpha-
-2b plus ribavirin compared with in-
terferon alpha 2b plus ribavirin for
initial treatment of chronic hepatitis
C: a randomised trial. Lancet 2001;
358: 958-65.

18. Schalm SW, Heathcote J, Cianciara J,

et al. Lamivudine and alpha interferon
combination treatment of patients with
chronic hepatitis B infection: a rando-
mized trial. GUT 2000; 46: 562-8.

19. Sandberg J. Safety analysis of a phase

I study of heptazyme, a nuclease resi-
stant ribozyme targeting hepatitis C
(HCV) RNA. Program and Abstract
Book of the American Association for
the Study of Liver Diseases 52nd An-
nual Meeting (52

nd

AASLD). Novem-

ber 9–13, 2001. Dallas, Texas. Abs-
tract 646.

20. Lurie Y, Malnick S, Pakula R, et al.

Triple combination therapy with hista-
mine dihydrochloride, interferon al-
pha-2b (IFN) and ribavirin for chro-
nic hepatitis C treatment-failures: 48
week results. Hepatology 2001; 34 [4
pt. 2]: 332A.

prof. dr hab. med. Andrzej G³adysz

kierownik Katedr y i Kliniki

Chorób ZakaŸnych

Akademii Medycznej

we Wroc³awiu

dr med. Ma³gorzata Inglot

Katedra i Klinika Chorób ZakaŸnych

Akademii Medycznej

we Wroc³awiu