1

CHEMIOTERAPIA

NOWOTWORÓW

Doc. dr hab. farm. Jacek Sapa

CYKL KOMÓRKOWY –

okres od jednego do drugiego podziału komórki

G

1

– faza wzrostu 1

wzrost komórki i różnicowanie określonych

struktur cytoplazmatycznych, ilość DNA stała,

synteza RNA i niektórych swoistych białek

S

faza aktywnej syntezy DNA,

tworzenie podwójnej

ilości DNA, garnitur chromosomowy

zostaje podwojony

i komórka przygotowuje się do podziału

G

2

– faza wzrostu 2

faza między syntezą DNA a mitozą

M – faza mitozy

zachodzi podział komórek

(profaza, metafaza, anafaza, telofaza)

Komórki nieklonogeniczne

nieproliferujące, opuszczają

cykl podziałowy, dojrzewają

różnicują się i umierają

(np. granulocyty)

Komórki klonogeniczne

proliferujące, które

regularnie przechodzą

przez cykl komórkowy

Komórki klonogeniczne

nieproliferujące, spoczynkowe

przechodzą do fazy spoczynkowej

G

0

. mogą pod wpływem

pewnych czynników wejść do cyklu

Cechy komórek nowotworowych wyróżniające

je od komórek normalnych

1. Niekontrolowana proliferacja
2. Brak różnicowania i utrata funkcji
3. Inwazyjność
4. Zdolność do tworzenia przerzutów

NOWOTWÓR

nieprawid

ł

owa tkanka rosnąca

niezależnie od mechanizmów kontroli

komórkowych

Apoptoza



samodestrukcyjny mechanizm komórki,

złożony z genetycznie zaprogramowanych

zjawisk biochemicznych prowadzących do

śmierci komórki



eliminacja w sposób celowany

niepotrzebnych lub uszkodzonych

komórek

komórki nowotworowe -

bardzo aktywne metabolicznie,

ulegają szybkim podziałom i

przemianom, w związku z tym

wymagają bardzo

dobrego unaczynienia

są w stanie przełączyć

swój fenotyp na tzw.

angiogenny, co prowadzi

do zaburzenia lokalnej

równowagi między

czynnikami stymulującymi

i hamującymi tworzenie

naczyń na korzyść tych

pierwszych

ANGIOGENEZA

 Czynnik wzrostu fibroblastów (Fibroblast

Growth Factor

, FGF)

 Naczyniowo-śródbłonkowy czynnik

wzrostu – VEGF

(

Vascular Endothelial Growth Factor

)

 Łożyskowy czynnik wzrostu - PIGF

(

Placental

Growth Factor

)

 Czynnik martwicy nowotworów-

 – TNF-

(Tumor Necrosis Factor-

)

 Czynnik stymulujący kolonie granulocytów

- G-CSF

 Interleukina 8 (IL-8)

 Czynnik wzrostu hepatocytów - HGF

(Hepatocyte Growth Factor)

 Angiogenina

 Transformujący czynnik wzrostu-

 (TGF-)

 Płytkowo-pochodny czynnik wzrostu

komórek śródbłonka - PDGF

(Platelet Derived

Endothelial cell Growth Factor)

 Proliferyna

ENDOGENNE INHIBITORY

ANGIOGENEZY

 Czynnik pŁytkowy-4 PF-4

(Platelet Factor-4)

 Interferon-

 (IFN-)

 Trombospondyna

 Tkankowy inhibitor metaloproteinaz

TIMP (Tissue Inhibitor of Metalloproteinases)



Prolaktyna



Angiostatyna

 Łożyskowe białko związane z

proliferyną (Placental Proliferin-related

Protein)

 Rozpuszczalny receptor zasadowego

czynnika wzrostu fibroblastów SFGF-R

ENDOGENNE STYMULATORY

ANGIOGENEZY

2

nowotwór

przedinwazyjny

angiogeneza

wzrost masy guza

redukcja

masy guza i naczyń

CHEMIOTERAPIA

+ INHIBITORY ANGIOGENEZY

hamowanie proliferacji śródbłonka

Płytkowy czynnik 4

nasilenie wytwarzania białka 10 indukowanego IFN-

g i/lub IL-12

Interleukina 12

zmniejszenie wytwarzania FGF

Interferon a

selektywne hamowanie proliferacji i migracji

komórek śródbłonka

Marimastat – inhibitor

metaloproteinaz

po połączeniu z integryną a

V

b

3

indukcja apoptozy

proliferujących komórek śródbłonka

Vitaxin – przeciwciało

monoklonalne a

V

b

3

inhibitor receptora 2 dla VEGF

SU 5416

antagonizm wobec VEGF

Przeciwciało monoklonalne

anty-VEGF

selektywne hamowanie proliferacji i migracji

komórek śródbłonka

TNP 470 (AGM 1470) inhibitor
metioniny, aminopeptydazy 2

hamowanie napływu jonów wapniowych do komórki

– ograniczenie proliferacji komórek śródbłonka

CAI

antagonista wapnia

Inicjacja stanu zapalnego w guzie-niszczenie

rosnących naczyń włosowatych

CM-101 – polisacharyd

egzotoksyna streptokokowa

m.in. antagonista TNF-a

Talidomid

INHIBITORY ANGIOGENEZY PODDAWANE PRÓBOM KLINICZNYM

Tworzenie przerzutów

1. intrawazacja

– przenikanie kom.

nowotworowych do układu krążenia

2. transport

3. ekstrawazacja

– przenikanie kom.

nowotworowych przez naczynia krwionośne

wzrost nowotworu w nowym

środowisku

Metody leczenia nowotworów

:

1. Zabieg chirurgiczny

2. Radioterapia

3. Chemioterapia

4. Hormonoterapia

5. Immunoterapia

6. Terapia genowa

Chemioterapia nowotworów

• Wyleczenie całkowite – nie zawsze możliwe

(oporność, ciężkie objawy niepożądane)

• Przejściowa remisja choroby, wydłużenie czasu

przeżycia

• Przerywane podawanie cytostatyków

• Komórki w fazie G

0

są niewrażliwe na cytostatyki

•Synchronizacja

• Polichemioterapia (opóźnienie rozwoju

oporności)

RYBONUKLEOTYDY

DEZOKSYRYBONUKLEOTYDY

BIAŁKA

ENZYMY

MIKROTUBULE

DNA

RNA

SYNTEZA PURYN

SYNTEZA PIRYMIDYN

BLEOMYCYNA

(uszkodzenie DNA)

CIS-PLATYNA

(wiązania krzyżowe DNA)

ALKALOIDY BARWINKA

TAKSANY

(hamowanie mikrotubuli)

METOTREKSAT

(hamowanie syntezy puryn)

CYTARABINA

(hamowanie polimerazy DNA

hamowanie funkcji RNA)

DOKSORUBICYNA

(hamowanie topoizomerazy II

hamowanie syntezy RNA)

3

ZASADY SKUTECZNEJ CHEMIOTERAPII

• Rozpoczynanie leczenia jak najwcześniej

mniejsza masa nowotworowa – większa wrażliwość na chemioterapię

W rozrośniętym nowotworze prawdopodobieństwo wytworzenia

lekoopornych klonów jest większe, przenikanie leku do tkanek

nowotworowych słabsze z powodu ich gorszego unaczynienia

• Dążenie do maksymalnego zniszczenia populacji

komórek nowotworowych

Jedna klonogeniczna komórka nowotworowa może zrodzić generację

komórek potomnych

masa nowotworu = 1g to stanowi > 10

9

komórek

CHEMIOTERAPIA daje możliwość zniszczenia 99.9% nowotworu

zniszczenie 99.9% 1g nowotworu pozostawi 1mg tj. 10

6

komórek!!!

ZASADY SKUTECZNEJ CHEMIOTERAPII

• Stosowanie maksymalnych tolerowanych dawek

chemioterapeutyków z przerwami, długotrwale

w odpowiedniej kolejności

Ograniczeniem stosowania dużych dawek jest działanie

uszkadzające prawidłowe szybko rosnące komórki (szpik,

komórki nabłonkowe, komórki immunokompetentne, gametocyty)

• Stosowanie terapii wspomagającej i ochronnej

• Terapia wielolekowa (polichemioterapia) – stosowanie

równocześnie kilku leków co daje lepsze wyniki

Wrażliwość nowotworów narządowych na

cytostatyki

DUŻA

nowotwory jądra, drobnokomórkowy rak płuca, mięsak Ewinga

mięsak z mięśni poprzecznie prążkowanych

UMIARKOWANA

rak piersi, rak jajnika, rak pęcherza, płaskonabłonkowe raki

głowy i szyi, mięsak kościopochodny

NIEWIELKA

rak trzustki, rak pęcherzyka żółciowego, rak żołądka,

rak jelita grubego i odbytnicy, rak nerki, mięsaki tkanek miękkich,

czerniak złośliwy, rak szyjki i trzonu macicy, rak tarczycy,

niedrobnokomórkowy rak płuca, chrzęstniakomięsak

OPORNOŚĆ NA CYTOSTATYKI

• Schemat zastosowany w niewłaściwym czasie

• Niewłaściwe kojarzenie cytostatyków

• Wytwarzanie przeciwciał inaktywujących

• Mutacja komórek nowotworowych

• Zmniejszenie aktywnego transportu leku do

komórki

• Wypompowywanie leku (P-glikoproteina)

• Inaktywacja cytostatyku (S-transferaza GSH)

• Zmiany struktur docelowych

• Zwiększona ekspresja białka

antyapoptotycznego

• Nasilona naprawa DNA

PRÓBY PRZEŁAMANIA OPORNOŚCI

• Kojarzenie metod chirurgicznych, chemioterapii,

radioterapii

• Miejscowe podawanie dużych dawek leku

• Łączenie cytostatyków o różnych punktach

uchwytu

• Werapamil, kompetycyjne wiązanie P-

glikoproteiny

LEKI ALKILUJĄCE

mają zdolność przyłączania, często przez wymianę atomu wodoru

bardzo reaktywnych rodników alkilowych do licznych grup funkcyjnych

w DNA

 uszkodzenie biologicznej aktywności DNA



alkilacja prowadzi do zakłócenia procesów życiowych komórki.

Działania niepożądane :

układ krwiotwórczy – pancytopenia, małopłytkowość

układ chłonny – spadek odporności

tkanki nabłonkowe – nadżerki i owrzodzenia przewodu pokarmowego

wypadanie włosów

zaburzenia spermatogenezy i zaburzenia miesiączkowania

Możliwość powstania oporności krzyżowej

4

Pochodne iperytu azotowego:

•

chlormetyna (Nitrogranulogen)

•

cyklofosfamid (Endoxan)

•

ifosfamid (Holoxan)

•

trofosfamid (Trofosfamid)

•

mefalan (Alkeran)

•

chlorambucil (Leukeran)

Pochodne nitrozomocznika

oprócz działania alkilującego hamują również

pewne etapy enzymatyczne syntezy kwasów nukleinowych

karmustyna, lomustyna

semustyna, nimustyna,

fotemustyna

obecność jednej lub

dwóch grup chloroetylowych

streptozocyna, chlorozocyna

grupa chloroetylowa + reszta cukrowa

Łatwo przenikają przez barierę krew-mózg. Stosowane w

nowotworach pierwotnych i przerzutowych mózgu oraz

w ziarnicy złośliwej, czerniaku złośliwym innych

nowotworach narządowych

Kompleksy platyny

• CISPLATYNA (Blastolem, Platidiam,

Platinex)

• KARBOPLATYNA (Carboplatin,

Cycloplatin, Paraplatin)

• OKSALIPLATYNA (Eloxatin)


Rak jajnika, szyjki macicy, jądra, pęcherza
moczowego, oskrzela, głowy, szyi,
czerniak, mięsak

Antymetabolity

są związkami cechującymi się strukturalnym podobieństwem do

naturalnych metabolitów lub koenzymów występujących w

komórkowych układach biologicznych



hamują konkurencyjnie reakcje enzymatyczne lub zostają

wbudowane zamiast metabolitu w miejsce jednostki

budulcowej, niezbędnej do prawidłowych procesów życiowych

kom.



zahamowanie biosyntezy DNA, RNA, białek

 śmierć komórki

są swoiste fazowo, zabijają komórki w fazie S

stosowane są w ostrej białaczce szpikowej i limfoblastycznej, w

oponowej postaci białaczki (metotreksat), w nowotworach

przewodu pokarmowego i innych narządów, są również

stosowane jako leki immunosupresyjne

Antymetabolity

Antagoniści kwasu foliowego – metotreksat,

edatreksat

Antagoniści pirymidyn – fluorouracyl, floksurydyna,

kapecytabina, tegafur, cytarabina, ralitreksed,

gemcytabina

Antagoniści puryn – merkaptopuryna, tioguanina

Inhibitory deaminazy adenozynowej – pentostatyna

Inne metabolity – fludarabina, kladrybina,

azacytydyna

Inhibitory topoizomerazy

5

Inhibitory topoizomerazy

Inhibitory

topoizomerazy I

• TOPOTEKAN

• IRINOTEKAN

• KAMPTOTECYNA

Inhibitory

topoizomerazy II



ETOPOZYD



TENIPOZYD

Inhibitory mitozy

hamowanie budowy

wrzeciona

mitotycznego

ALKALOIDY BARWINKA

WINKRYSTYNA

WINBLASTYNA

WINDEZYNA

WINORELBINA

stabilizacja mikrotubul

hamowanie mitozy

TAKSANY

PAKLITAKSEL
DOCETAKSEL

Antybiotyki cytotoksyczne

1. Aktinomycyny

2. Antracykliny

3. Bleomycyna

4. Mitomycyna

5. Mitoksantron

6. Amsakryna

Antracykliny

Antracykliny I generacji:
•

DAUNORUBICYNA (Cerubidin) - w ostrej białaczce

limfoblastycznej i szpikowej

•

DOKSORUBICYNA (Adriblastin) – w nowotworach

narządowych

Antracykliny II generacji:
•

AKLARUBICYNA

•

EPIRUBICYNA (Farmorubicyna), mniejsza

kardiotoksyczność

•

IDARUBICYNA (Zavedox), większa lipofilność

!!!KARDIOTOKSYCZNOŚĆ!!!

TALIDOMID –

DZIAŁANIE P/ZAPALNE, IMMUNOMODULACYJNE

HAMUJĄCE ANGIOGENEZĘ, POBUDZAJĄCE APOPTOZĘ W

KOMÓRKACH

NACZYŃ KRWIONOŚNYCH

MECHANIZMY DZIAŁANIA



Zahamowanie wytwarzania TNF



Zwiększenie syntezy IL-2 przez komórki jednojądrowe



Zwiększenie lub zmniejszenie syntezy IFN-γ



Zahamowanie wytwarzania IL-6, IL-10 i IL-12



Zwiększenie wytwarzania IL-4 i IL-5



Zwiększenie liczby limfocytów CD4+ i CD8+



Kostymulacja limfocytów T



Zahamowanie angiogenezy



Zwiększenie ekspresji cząstek adhezyjnych



Wpływ na ekspresję cząstek adhezyjnych na komórkach szpiczaka i

mikrośrodowiska



wzrost częstości podziałów komórkowych



blokada naprawy DNA - wzrost mutacji



hamowanie apoptozy

blokery

kinazy tyrozynowej

IMATINIB

DASATINIB

bcr

abl

bcr abl

proonkogen

koduje białko

kinazy tyrozynowej:

różnicowanie, podział,

adhezja komórek

onkogen

brak kontroli

genu

wzrost komórek

białaczkowych

Leczenie przewlekłej białaczki szpikowej

6

BCR-ABL

BCR-ABL

substrat

substrat

substrat

substrat

efektor

efektor

fosforan

fosforan

tyrozyna

tyrozyna

tyrozyna

tyrozyna

białaczka

białaczka

IMATINIB

IMATINIB (Glivec)

– hamuje kinazę tyrozyny BCR/ABL,

której obecność powoduje niekontrolowną proliferację

i zahamowanie apoptozy krwinek białych.

Stosowany jest doustnie w dawce 400-600 mg

Najczęstsze objawy niepożądane : nudności, wymioty,

obrzęki, kurcze mięśniowe, biegunka, bóle głowy,

rzadziej – małopłytkowość, neutropenia

Stosowany w przewlekłej białaczce szpikowej Ph+

oraz próbuje się stosować

w ostrej białaczce limfoblastycznej Ph+

Wstępne wyniki w PBS (opornej na IFN) :

odpowiedź hematologiczna –

95% chorych

pełna eradykacja komórek Ph+ u

40% chorych

NIEPOŻĄDANE NASTĘPSTWA

CHEMIOTERAPII

NOWOTWORÓW

SPOSOBY ICH ZWALCZANIA I

ZAPOBIEGANIA

Toksyczność cytostatyków, może prowadzić

do:

• uszkodzenia układu krwiotwórczego: leukopenia, skaza

krwotoczna spowodowana małopłytkowością,

niedokrwistość

• zniszczenia układu chłonnego, granulocytopenii:

osłabienie sił odpornościowych organizmu

• uszkodzenia tkanek nabłonkowych: biegunka,

owrzodzenia i nadżerki przewodu pokarmowego, zmiany

skórne i wypadanie włosów

• uszkodzenia kom. rozrodczych: zaburzenia

spermatogenezy lub zaburzenia miesiączkowania

• nadmierna zawartość moczanów i kwasu moczowego,

towarzysząca szybkiemu rozpadowi nowotworu: objawy

skazy moczanowej i niewydolności nerek

Powikłania chemioterapii, ze względu na czas wystąpienia

można podzielić na:

1.

1. natychmiastowe

•

nudności

•

wymioty

•

odczyny uczuleniowe

2. wczesne
•

objawy supresji szpiku

•

zapalenie błon śluzowych

jamy ustnej, przewodu

pokarmowego

•

biegunka

•

wypadanie włosów

3. opóźnione
• neuropatia obwodowa
• kardiomiopatia
• niedokrwistość
• zwłóknienie płuc
• uszkodzenie hepatocytów
• aspermia
4. późne
• hypogonadyzm
• przedwczesna menopauza
• bezpłodność
• azoospermia
• wtórne nowotwory (ostra

białaczka, chłoniaki,

nowotwory narządowe)

Cytostatyki pobudzają ośrodek

wymiotny umiejscowiony w

grzbietowo-bocznej cześci tworu

siatkowatego rdzenia

przedłużonego, w pobliżu dna

komory czwartej mózgu

7

• Leki o wysokiej emetogenności

(wymioty > 10 razy/dobę u ponad 90%)

duże dawki: cisplatyna, dakarbazyna,

daktynomycyna, chlormetyna, cyklofosfamid, cytarabina

• Leki o średniej emetogenności

(wymioty 5-10 razy/dobę u 30-90%)

fluorouracyl, metotreksat, mitomycyna,

antracykliny, ifosfamid, małe dawki
cyklofosfamidu

• Leki o niskiej emetogenności

(wymioty < 5 razy/dobę < 30%)

bleomycyna, alkaloidy barwinka,

paklitaksel, busulfan, chlorambucil, topotekan

ANTYHISTAMINIKI

I CHOLINOLITYKI

cyklizyna

dimenhydrynat

prometazyna

fenotiazyny

CHOLINOLITYKI

bromowodorek

hioscyny

ANTAGONIŚCI

rec. 5HT

2

lewomepromazyna

ANTAGONIŚCI rec. D

2

haloperidol

poch. fenotiazyny

metoklopramid

ANTAGONIŚCI rec. 5HT

3

granisetron (Kytril)

ondansetron (Zofran)

tropisetron (Navoban)

dolasetron (Anzemet)

palonosetron

benzodwuazepiny – lorazepam

kanabinoidy – nabilon

glikokortykosteroidy – deksametazon

(zmniejszenienie przepuszczalności bariery krew-mózg

dla substancji emetogennych, zmniejszenie w neuronach
pnia mózgu GABA, zmniejszenie enkefaliny i prostaglandyn)

• granulocytopenia

• małopłytkowość

• niedokrwistość hemolityczna

• niedokrwistość

makromegaloblastyczna

Postępowanie w granulocytopenii

• czynniki wzrostu granulocytów

(G-CSF)-filgrastim, lenograstim

• granulocytowo-makrofagowy czynnik wzrostu

(GM-CSF) – molgramostim (Leucomax)

Postępowanie w granulocytopenii

Wprowadzenie pegylowanych granulocytarnych czynników wzrostu.

Pegylacja polega na przyłączeniu do cząsteczki macierzystej glikolu

polietylenowego 20 kD, co powoduje powstanie cząsteczki o wydłużonym

półokresie trwania.

Pegfilgrastim (Neulasta, Amgen) – pegylowany filgrastim

(t

1/2

=46-62 godz. jednorazowe podanie w czasie cyklu

chemioterapii)

Leridistim – stymulator granulo- i trombopoezy

8

Postępowanie w małopłytkowości

•

przetaczanie koncentratów krwinek

płytkowych

• trombopoetyna (Tpo) – stymulator proliferacji

i różnicowania megakariocytów i płytek

• rekombinowana interleukina-11 (Neumega)-

stymulator

megakariopoezy, zwiększenie liczby płytek już

po 14 dniach leczenia

Postępowanie w niedokrwistości

•

przetoczenie koncentratu krwinek czerwonych

• erytropoetyna Epo – pobudzenie erytropoezy

• darbepoetyna i CERA (aktywator receptora Epo)

– (dłuższy okres półtrwania)

Ochrona komórek prawidłowych

(cytoprotekcja)

AMIFOSTYNA (ETHYOL)

fosfataza alkaliczna

w komórkach zdrowych

AKTYWNY TIOL

(stężenie 100-krotnie

wyższe w komórkach

prawidłowych)

ochrona przed uszkodzeniem DNA

Immunoterapia nowotworów

FORMY IMMUNOTERAPII NOWOTWORÓW:

•

Immunoterapia czynna – uzyskanie efektu

leczniczego poprzez wzmożenie reaktywności

immunologicznej pacjenta

1. Podanie antygenów nowotworowych (i.c.s.)

2. Aktywacja mechanizmów immunologicznych

preparatami immunostymulującymi np.

•

Cytokiny (aldesleukina, INF, TNF)

•

Zawiesina BCG – wlewy do pęcherza moczowego

•

Połączenie 5-FU i lewamizolu (i.c.n.)

Rituksymab

– chimeryczne przeciwciało IgG

1

kappa, w którym

region zmienny pochodzi z mysiego przeciwciała anty-CD20



Działa cytotoksycznie na limfocyty B CD20+



Zmniejszenie o 90% limfocytów B w ciągu 3 dni po podaniu



Stosowany dożylnie w dawce jednorazowej 375 mg/m

2

/tydzień przez 4 tygodnie

Zastosowanie :

terapia lekoopornych i nawrotowych postaci chłonniaków z linii B

oraz chłonniaków o dużym stopniu złośliwości

Działania niepożądane:

gorączka, dreszcze, nudności, wymioty,

zaczerwienienie skóry, pokrzywka, ból głowy, duszność,

skurcz oskrzeli, obniżenie ciśnienia.

Premedykacja farmakologiczna przed podaniem : paracetamol, leki p/histaminowe,

glikokortykosteroidy

Alemtuzumab

– humanizowane przeciwciało monoklonalne

klasy IgG

1

skierowane przeciwko antygenowi CD52, obecnemu

na powierzchni prawidłowych i nowotworowych limfocytów T i B

Powoduję lizę komórek CD52+ w mechanizmie

cytotoksyczności zależnej od przeciwciał

i poprzez aktywację układu dopełniacza

Stosowany dożylnie 30 mg 3 x w tygodniu przez 12 tygodni

ZASTOSOWANIE :

przewlekła białaczka limfocytowa oporna na analogi puryn,

chłonniaki nieziarnicze o małym stopniu złośliwości

Działanie niepożądane :

dreszcze, gorączka, nudności,

spadek ciśnienia, limfocytopenia, immunosupresja,

mielosupresja

9

Gemtuzumab ozogamycin

– humanizowane przeciwciało

monoklonalne anty-CD33 (CD33 występuję u ponad 80% chorych na OBS)

klasy IgG

4

sprzężone z cytotoksycznym antybiotykiem kalicheamycyną

Kompleks antygen-przeciwciało jest internalizowany

przez komórkę docelową a kalicheamycyna uwalniana

w komórkach białaczkowych przyłącza się do DNA powodując

jego pękanie i w efekcie śmierć komórki

Stosowany dożylnie 9 mg/m

2

dwukrotnie w odstępie 14 dni

ZASTOSOWANIE:

nawrotowa ostra białaczka szpikowa u chorych >60 lat

z antygenem CD33

trwają próby z zastosowaniem w młodszym wieku i w innych

postaciach białaczek

Działanie niepożądane :

dreszcze, gorączka, nudności, wymioty,

bóle głowy, mielosupresja, hepatotoksyczność, zapalenie

błon śluzowych

Proteasom

jest kompleksem enzymów, znajdującym się w cytoplazmie

komórki, który degraduje białka przeznaczone do usunięcia.

Kluczową rolę w procesie hamowania wzrostu nowotworu

odgrywa czynnik jądrowy NF-κB

Bortezomib

jest silnym, odwracalnym w działaniu i swoistym

inhibitorem proteasomu. Zahamowanie działania proteasomu

prowadzi bezpośrednio do apoptozy komórek nowotworowych,

poprzez wpływ hamujący na ich wzrost, rozprzestrzenianie się

oraz angiogenezę.

Zablokowanie proteasomu prowadzi do zahamowania

aktywacji jądrowego czynnika NF-κB

(nuklear transcription

factor)

i do zahamowania rozwoju nowotworu.

Bortezomib

, hamując czynność proteasomu 26S, wpływa na

mechanizmy regulacyjne komórek nowotworowych i w

konsekwencji :

• bezpośrednio indukuje apoptozę komórek szpiczaka

plazmocytowego

• hamuje aktywację czynnika transkrypcyjnego NF-κB w komórkach

szpiczaka i jego mikrośrodowiska

• zmniejsza adherencję komórek szpiczakowych do komórek

podścieliska szpiku

• blokuje syntezę i międzykomórkowe oddziaływanie IL-6, będącej

podstawowym czynnikiem wzrostu komórek szpiczakowych