Reguły Baldwina

Synteza związków pierścieniowych

•Zaproponowane w 1976 przez Jack’a Baldwina

•Przewodnik po reakcjach cyklizacji dla pierścieni 3- do 7-
członowych

•Reguły empiryczne wywiedzione z obserwacji eksperymentalnych

J. Chem. Soc. Chem. Commum., 1976, 734‐736
Advanced organic chemistry, March p 212
Clayden 1

st

Edn p 1140

Reguły Baldwina

J. Chem. Soc. Chem. Commum

., 1976, 734-736

Reguły Baldwina

Nomenklatura

3, 4,......7

Numer pokazuje jakiej wielkości

pierścień powstaje

1. Wielkość pierścienia

J. Chem. Soc. Chem. Commum

., 1976, 734-736

J. Chem. Soc. Chem. Commum

., 1976, 734-736

Wiązanie zrywane
podczas cyklizacji
znajduje się na
zewnątrz pierścienia

X

-

exo

X

Y

Y

-

X

-

Y

X

Y

-

endo

2.

Wiązanie

Wiązanie zrywane
podczas cyklizacji
znajduje się wewnątrz
pierścienia

Nomenklatura

sp

3

węgiel tetraedryczny

tet

sp

2

węgiel trygonalny

trig

sp węgiel digonalny

dig

3.

Geometria

Geometria atomu węgla biorącego bezpośrednio udział w reakcji
cyklizacji:

Nomenklatura

Y

Y

J. Chem. Soc. Chem. Commum

., 1976, 734-736

2

3

1

H

2

N

Br

3-exo-tet

O

5

6

1

2

3

4

O

6-endo-dig

Reakcja może być

uprzywilejowana

or

utrudniona

J. Chem. Soc. Chem. Commum

., 1976, 734-736

Reguły Baldwina

Trajektoria podejścia

Trig

(Bürgi-Dunitz)

Y

X

-

X

Y

-

= 180°

Tet

(Walden inversion)

Dig

J. Chem. Soc. Chem. Commum

., 1976, 734-736

J. Chem. Soc. Chem. Commum

., 1976, 734-736

Układy tetraedryczne

-

-

-

-

-

-

-

1

2

3

5

1

2

3

5

6

7

1

2

3

1

2

3

1

2

3

4

4

4

5

6

4

1

2

3

4

5

6

1

2

3

4

Wszystkie cyklizacje exo-tet są

uprzywilejowane

H

2

N

Br

1

2

3

3-

exo

-

Tet

Układy tetraedryczne

Wszystkie cyklizacje exo-tet są

uprzywilejowane

J. Chem. Soc. Chem. Commum

., 1976, 734-736

Układy trygonalne

-

-

-

-

-

-

-

5-exo-Trig

3-exo-Trig

4-exo-Trig

6-exo-Trig

7-exo-Trig

5-endo-Trig

6-endo-Trig

-

-

-

3-endo-Trig

4-endo-Trig

7-endo-Trig

1

2

3

5

1

2

3

5

6

7

1

2

3

1

2

3

1

2

3

4

4

4

5

6

4

1

2

3

4

5

6

1

2

3

4

1

3

1

2

3

4

5

7

1

2

3

4

5

6

Wszystkie cyklizacje exo-trig są

uprzywilejowane

Cyklizacja 5-endo trig jest

utrudniona

J. Chem. Soc. Chem. Commum

., 1976, 734-736

O

H

OH

O

1

2

3

4

5

5-

exo

-

Trig

Wszystkie cyklizacje exo-trig są

uprzywilejowane

Cyklizacja 5-endo trig jest

utrudniona

Reguły Baldwina

Wszystkie cyklizacje exo-trig są

uprzywilejowane

Cyklizacja 5-endo trig jest

utrudniona

O

O

X

Base

O

O

5-

endo

-

Trig

H

OH

O

H

OH

O

H

O

HO

H

Reguły Baldwina

Wszystkie cyklizacje exo-trig są

uprzywilejowane

Cyklizacja 5-endo trig jest

utrudniona

OH

OMe

O

Base

O

OMe

O

5-

endo

-

Trig

O

OMe

O

1

2

3

4

5

5

1

2

3

4

5

0%

5

-exo

-

Trig

1

2

3

4

O

O

5

100%

Reguły Baldwina

MeO

2

C

CO

2

Me

NH

2

HN

MeO

2

C

CO

2

Me

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

X

HN

O

MeO

2

C

5-

endo

-

Trig

0%

5

-exo

-

Trig

100%

1

2

3

4

5

Wszystkie cyklizacje exo-trig są

uprzywilejowane

Cyklizacja 5-endo trig jest

utrudniona

Reguły Baldwina

Wszystkie cyklizacje exo-trig są

uprzywilejowane

Cyklizacja 5-endo trig jest

utrudniona

Reguły Baldwina

Wszystkie cyklizacje exo-trig są

uprzywilejowane

Cyklizacja 5-endo trig jest

utrudniona

Reguły Baldwina

Wszystkie cyklizacje exo-trig są

uprzywilejowane

Cyklizacja 5-endo trig jest

utrudniona

HO

O

I

3 eq I

2

, NaHCO

3

MeCN

HO

I

Knight et.al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8909

Reguły Baldwina

•5-exo-trig silnie faworyzowana względem 5-endo-trig

Knight et.al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8909

Reguły Baldwina

Układy digonalne

-

X

-

X

Y

X

-

Y

X

-

X

-

X

-

Y

X

-

Y

5-exo-Dig

3-exo-Dig

4-exo-Dig

6-exo-Dig

7-exo-Dig

5-endo-Dig

6-endo-Dig

-

X

Y

-

X

Y

X

-

Y

3-endo-Dig

4-endo-Dig

7-endo-Dig

Y

Y

Y

1

2

3

5

6

7

1

2

3

4

5

6

7

1

2

3

1

2

3

1

2

3

4

4

4

5

6

5

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

1

2

3

4

1

1

1

1

6

3

3

2

2

4

Wszystkie endo‐dig 

uprzywilejowane

Możliwe nakładanie w
płaszczyźnie pierścienia

• Wszystkie endo-Dig cyklizacje są uprzywilejowane

•

3- i 4-exo-Dig cyklizacje są utrudnione

Nukleofil nie może
podejść pod właściwym
kątem 120

o

Reguły Baldwina

O

2

S

N

C

Ph

Base

e.g. NaOMe

O

2

S

N

C

Ph

isonitrile

H

MeO

O

R

O

2

S

N

C

Ph

O

R

5-endo-dig

O

2

S

N

C

Ph

O

R

H

O

2

S

N

C

Ph

O

R

H

RCHO

quench

R

N

C

H

base

R

N

C

N

R

H

(after
protonation)

Reguły Baldwina

R

O

R'

H

2

N

NH

2

R

N

R'

NH

2

R

N

N

H

5-endo-dig

R'

CN

C

N

NH

RO

CN

N

N

H

RO

H

CN

C

N

NH

2

RO

base

CN

N

N

H

RO

H

H

H

CN

NH

2

N

H

RO

workup

Reguły Baldwina

25

25

J. E. Baldwin, M. J. Lusch, Tetrahedron, 1982, 38, 2939.

Reguły Baldwina

Wewnątrzcząsteczkowe alkilowanie enolanów ketonów

O

Y

180° atak

Endocykliczne alkilowanie: 6 ‐ 7

uprzywilejowane

i 3 ‐ 5 

nieuprzywilejowane

Exo: 3 ‐ 7

uprzywilejowane

Reguły Baldwina

26

26

J. E. Baldwin, M. J. Lusch, Tetrahedron, 1982, 38, 2939.

Reguły Baldwina

Wewnątrzcząsteczkowa kondensacja aldolowa

Endocykliczna kondensacja: 6 ‐ 7

uprzywilejowane

i 3 ‐ 5 

nieuprzywilejowane

Exo: 3 ‐ 7

uprzywilejowane

Kąt ataku: 109°

-

O

Y

O

(Enol

exo

)-Exo-Trig

Y

-

-

O

Y

O

(Enol

endo

)-Exo-Trig

Y

-

O

109° atak

Y

O

Y

O

Y

C alkylations

C alkylations

180° attack

109° attack

O alkylations

O alkylations

J. E. Baldwin, M. J. Lusch, Tetrahedron, 1982, 38, 2939.

Reguły Baldwina

Reguły Baldwina

•

Czemu cyklizacja 5-(Enolendo)-exo-tet

jest utrudniona

?

O

Br

O

O

Br

M

t-

BuOM

O

> 70%

0%

5-

exo

-

Tet

5-(

enolendo

)

-

exo-tet

O

O

O

M

X

X

M

Wewnątrzcząsteczkowe alkilowanie enolanów ketonów

J. E. Baldwin, M. J. Lusch, Tetrahedron, 1982, 38, 2939.

•

Czemu cyklizacja 6-(enolendo)-exo-tet

jest faworyzowana

?

Br

O

O

Br

M

O

O

> 95%

0%

t-

BuOM

6-(

enolendo

)

-

exo-tet

6-

exo

-

Tet

X

O

M

Possible because of extra bond length

Reguły Baldwina

Wewnątrzcząsteczkowe alkilowanie enolanów ketonów

O

O

O

O

O

O

O

O

O

+

5-(

Enolendo

)-

exo-trig

6-(

Enolendo

)-

exo-trig

Statystycznie : 4 możliwości tworzenia pierścienia 5 członowego

2 możliwości tworzenia pierścienia 6 członowego

Według reguł : Pierścień 6 członowy będzie przeważał zdecydowanie

6-(enolendo)-exo-trig versus 5-(enolendo)-exo-trig

Reguły Baldwina

Wewnątrzcząsteczkowe kondensacja aldolowa

J. E. Baldwin, M. J. Lusch, Tetrahedron, 1982, 38, 2939.

Reguły Baldwina

Wewnątrzcząsteczkowe kondensacja aldolowa

O

O

O

O

O

1M KOH

MeOH < 5 min

77%

6-(

Enolendo

)-

exo-trig

100%

5-(

Enolendo

)-

exo-trig

0%

H

2

O

O

IR (

observed

)

C=O Cyclohexanone

1707 cm

-1

C=O Cyclopentanone 1740-50 cm

-1

J. E. Baldwin, M. J. Lusch, Tetrahedron, 1982, 38, 2939.

Tworzenie cykloheksanonów całkowicie dominuje nad statystycznie
preferowanymi cyklopentanonami

R

Co

2

(CO)

6

O

R

Z

R

E

Lewis Acid

R

Co

2

(CO)

6

O

R

E

R

Z

O

LA

R

E

R

Z

H

R

Co

2

(CO)

6

O

LA

R

E

R

Z

H

Co(CO)

3

Co(CO)

3

R

6-(

enolendo

)-

exo-trig

Reguły Baldwina

R

1

Co

2

(CO)

6

O

R

2

Lewis Acid

R

1

O

LA

H

H

Co(CO)

3

Co(CO)

3

R

1

4-(

enolexo

)-

exo-trig

R

2

O

Co

2

(CO)

6

R

2

O

LA

H

R

2

R

1

Co

2

(CO)

6

Reguły Baldwina

O

OH

a

b

uprzywilejowany

nieuprzywilejowany

6-endo (b)

5-exo (a)

O

O

OH





HO

1

2

3

4

5

Reguły Baldwina

HO

O

R

CSA (10 mol%)

CH

2

Cl

2

,

-40 - 25

o

C

O

R

HO

H

O

H

HO

R

+

2/3 Wyd. (%)
a) R = CH=CH

2

100/0 95

b) R = CH=CHBr 100/0 90
c) R = (CH

2

)

2

CO

2

Me 0/100 94

d) R = E-CH=CHCO

2

Me 60/40 96

2

3

6-endo

5-exo

H

H

1

HO

OH





O

OH

H

HO

O

HO

O





O

OH

H

H

4

5

Nicolaou, K. C.; Duggan, M. E.; Hwang, C-K.; Somers, P. K. J. Chem. Soc., Chem. Commun.1985, 1359

Reguły Baldwina

HO

R

O

CSA (10 mol%)

CH

2

Cl

2

-40 - 25

o

C

O

HO

R

H

H

O

HO

R

H

H

+

7/8 Wyd.(%)
a) R = CH=CH

2

44/56 95

b) R = Z-CH=CHCl 33/67 92
c) R = E-CH=CHCl 76/24 94
d) R = C CBr 0/100 87

7

8

6

Nicolaou, K. C.; Prasad, C. V. C.; Somers, P. K.; Hwang, C-K. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 5330

Reguły Baldwina

R

O

AgOTf (5 ekwiw.)

THF/H

2

O

25

o

C

O

R

H

2

O

Br

-

6-endo

5-exo

O

O

H

H

OH

R

H

R

OH

37:38 4:1

R = (CH

2

)

3

OTBDPS

39

Br

R

O

36





91%

Br

Ag

37

38

O

R

H

H

O

H

R

H

cis

trans

40

36

R

Br

O

Br

O

R

R = (CH

2

)

3

OTBDPS

40a

39

O

R

Br

O

H

H









O

R

OH

O

OH

R

H

H

H

37

38

Hayashi, N.; Fujiwara, K.; Murai, A. Synlett 1997, 793

.

Reguły Baldwina

6-

endo

-

Trig

5-

endo

-

Trig

Co warto zapamiętać

Size

Exo

Endo

Tet

Trig

Dig

Tet

Trig

Dig

3





X

X



4





X

X



5







X

X



6







X





7











Co warto zapamiętać

Exo-Tet

Exo-Trig

Size

enolendo enolexo enolendo enolexo

3

X



X



4

X



X



5

X



X



6









7









Reakcje Pericykliczne

•Klasyfikacja reakcji pericyklicznych

•Reakcje elektrocykliczne (reakcje otwarcia lub zamknięcia pierścienia)

•Cykloaddycje

•Przegrupowania sigmatropowe

•Reakcje enowe

Klasyfikacja reakcji pericyklicznych

Reakcje elektrocykliczne (reakcje otwarcia lub zamknięcia pierścienia)

Klasyfikacja reakcji pericyklicznych

Cykloaddycje

Klasyfikacja reakcji pericyklicznych

Reakcje cheletropowe

Klasyfikacja reakcji pericyklicznych

Przegrupowania sigmatropowe

Klasyfikacja reakcji pericyklicznych

Przegrupowania sigmatropowe

Klasyfikacja reakcji pericyklicznych

Reakcje enowe

Klasyfikacja reakcji pericyklicznych

Przeniesienie wodoru