Programy Terapeutyczne 2007

Leczenie przedwczesnego dojrzewania płciowego

1

1. Nazwa programu:

LECZENIE PRZEDWCZESNEGO DOJRZEWANIA PŁCIOWEGO

• 2. Dziedzina medycyny:

Endokrynologia dziecięca.

3. Dane dotyczące produktu leczniczego, który będzie finansowany w ramach programu:

Leuprorelinum

1) nazwa substancji czynnej:

leuprorelinum

2) postać farmaceutyczna, dawka: ampułki a 3,75 mg

3) dawkowanie:

masa ciała

dawka

liczba wstrzyknięć dawka całkowita

≤ 25 kg

3,75 mg x 2

1

7,5 mg

> 25 - do 37,5kg 3,75 mg x 3

2

11,25 mg

> 37,5 kg

3,75 mg x 4

2

15 mg

- co 4 tygodnie podskórnie lub domięśniowo. Jeśli nie osiągnięto zahamowania wydzielania

hormonów, dawkę leku należy stopniowo zwiększać o 3,75 mg, co 4 tygodnie. Dawka ta

stanowić będzie dawkę podtrzymującą. Każdorazowo należy zmienić miejsce wstrzyknięcia

(skóra brzucha, pośladki, udo).

Triptorelinum

1) nazwa substancji czynnej:

triptorelinum

2) postać farmaceutyczna, dawka: ampułki a 3,75 mg

3) dawkowanie: od 50 do 75 mcg/kg m.c.

U dzieci o masie ciała mniejszej niż 20 kg zwykle podaje się domięśniowo połowę zawartości

ampułki 3,75 mg co 21 dni. U dzieci o masie ciała przekraczającej 20 kg zwykle podaje się zawartość

1 ampułki 3,75 mg co 28 dni.

Programy Terapeutyczne 2007

Leczenie przedwczesnego dojrzewania płciowego

2

4. Opis problemu zdrowotnego

E 22.8 - Przedwczesne dojrzewanie płciowe

Dojrzewanie płciowe jest okresem rozwoju człowieka, w którym zachodzą zmiany

hormonalne i somatyczne prowadzące do osiągnięcia dojrzałości płciowej i płodności. Jest

ono jednym z etapów trwającej przez całe życie ewolucji układu podwzgórze - przysadka -

gonady. Czynnikiem wyzwalającym zapoczątkowanie dojrzewania płciowego jest spadek

wrażliwości podwzgórza na hamujące działanie hormonów płciowych krążących we krwi

przed okresem pokwitania, a także wzrost wrażliwości gonad na stymulujące działanie

gonadotropin. Fizjologicznie właściwe dojrzewanie płciowe (gonadarche) poprzedzone jest

fazą nadnerczową (adrenarche). Faza właściwego dojrzewania płciowego rozpoczyna się w 8

- 10 roku życia u dziewcząt, a w 9 -11 roku życia u chłopców od pulsacyjnego, nocnego

wydzielania gonadoliberyny (GnRH). Towarzyszą temu nocne, a następnie również dzienne

wyrzuty LH. U dziewcząt ulegają zmianie proporcje LH i FSH: w okresie

przedpokwitaniowym stężenie FSH w surowicy jest wyższe niż LH, w okresie dojrzewania

stosunek ten ulega odwróceniu. U chłopców stężenie LH w surowicy jest przez cały czas

wyższe niż FSH. Zwiększona sekrecja gonadotropin pobudza bezpośrednio gonady do

wydzielania steroidów płciowych.

Patogeneza

Przedwczesne dojrzewanie płciowe zależne od gonadoliberyny (GnRH-zależne)

charakteryzuje się zwiększeniem aktywności podwzgórzowego ośrodka odpowiedzialnego za

pulsacyjne wydzielanie GnRH prowadzące do zwiększenia wydzielania gonadotropin przez

przysadkę, a w następstwie - steroidów płciowych przez gonady.

Przyczyną przedwczesnego dojrzewania płciowego GnRH-zależnego są:

• guzy ośrodkowego układu nerwowego (hamartoma, glioma, astrocytoma i inne)

• inne zmiany ośrodkowego układu nerwowego (wady rozwojowe, torbiele pajęczynówki, stany

pourazowe, pozapalne i inne)

Programy Terapeutyczne 2007

Leczenie przedwczesnego dojrzewania płciowego

3

• wcześniejsze osiągnięcie dojrzałości tkanek obwodowych w wyniku przedwczesnego dojrzewania

płciowego GnRH-niezależnego (pojawienie się pulsów gonadotropin charakterystycznych dla

okresu dojrzewania po osiągnięciu wieku kostnego 12-13 lat)

• idiopatyczne (w którym nie udaje się udokumentować przyczyny zaburzeń).

Epidemiologia GnRH-zależnego przedwczesnego dojrzewania płciowego

Przedwczesne dojrzewanie płciowe GnRH-zależne występuje znacznie częściej u dziewcząt

niż u chłopców (od 4:1 do 8:1). Idiopatyczne przedwczesne dojrzewanie płciowe stwierdza

się w 70-90% u dziewcząt i tylko w 10-30% u chłopców. Najczęściej początek objawów

przypada pomiędzy 5 a 7 rokiem życia. Ocenia się, że w Polsce jest obecnie leczonych około

350-370 dzieci z tym rozpoznaniem, liczbę nowych przypadków szacuje się na 50 rocznie.

Rzeczywista liczba chorych jest prawdopodobnie wyższa, w związku z niezgłaszaniem się do

lekarza części rodziców z dziećmi z objawami przedwczesnego dojrzewania płciowego,

szczególnie w środowiskach małomiasteczkowych i wiejskich. Wynika to z braku

świadomości konsekwencji nieleczenia choroby i źle pojętego wstydu. Należy spodziewać

się, że poprawa jakości opieki medycznej oraz doskonalsze metody diagnostyczne spowodują

wcześniejsze rozpoznawanie przedwczesnego dojrzewania płciowego, wydłużając w ten

sposób czas trwania terapii. Z drugiej strony, niż demograficzny oraz zakończenie leczenia u

pacjentów spełniających ustalone kryteria zaprzestania terapii są czynnikami zmniejszającymi

liczbę leczonych pacjentów. Wydaje się, że liczba pacjentów wymagających leczenia będzie

w najbliższych latach wykazywała niewielką tendencję wzrostową.

Przebieg choroby

Przedwczesne dojrzewanie płciowe jest to pojawienie się cech dojrzewania płciowego

przed ukończeniem 8 roku życia u dziewcząt, bądź przed ukończeniem 10 roku życia u

chłopców.

Charakteryzuje się:

- rozwojem drugorzędowych cech płciowych

- zwiększeniem szybkości wzrastania

- przyśpieszeniem dojrzewania kośćca

- rozwojem psychoseksualnym i intelektualnym zgodnym z wiekiem chronologicznym.

Programy Terapeutyczne 2007

Leczenie przedwczesnego dojrzewania płciowego

4

W konsekwencji prowadzi do niskiego wzrostu końcowego, zaburzonych proporcji ciała,

zaburzeń płodności, zwiększonego ryzyka raka piersi i raka endometrium.

Rokowanie

Leczenie farmakologiczne dzieci z GnRH-zależnym przedwczesnym dojrzewaniem

płciowym spowoduje zahamowanie lub remisję cech dojrzewania płciowego i zmian

hormonalnych, zahamowanie przyspieszenia dojrzewania kośćca, uzyskanie prawidłowego

wzrostu ostatecznego i prawidłowych proporcji ciała, zachowanie płodności, obniżenie

ryzyka raka piersi i raka endometrium.

5. Opis działania leku

Leczeniem z wyboru w terapii przedwczesnego dojrzewania płciowego jest

stosowanie substancji będących analogami GnRH o działaniu agonistycznym w stosunku do

receptora GnRH. Charakteryzują się one około 150-krotnie silniejszym efektem działania w

stosunku do natywnego hormonu, jak również przedłużonym czasem działania. Po

krótkotrwałym pobudzeniu wydzielania gonadotropin następuje zahamowanie ich produkcji

w efekcie ujemnej autoregulacji zawartości receptora GnRH przez analog. Utrata receptora

powoduje zanik wrażliwości komórek gonadotropowych przysadki zarówno na analog, jak i

na endogenny hormon. Zahamowanie czynności gonadotropinowej przysadki powoduje

wtórne zahamowanie czynności gonad i w konsekwencji zmniejszenie wydzielania steroidów

płciowych. Omawiany efekt jest w pełni odwracalny po zaprzestaniu terapii.

Octan leuproidu,

agonista hormonu uwalniającego hormony gonadotropowe (FSH – RH, LH-RH) wywiera silne

działanie hamujące na wydzielanie gonadotropin. U dzieci z przedwczesnym pokwitaniem

pochodzenia podwzgórzowo – przysadkowego dochodzi do zmniejszenia wydzielania gonadotropin,

również po stymulacji GnRH, do poziomu obserwowanego przed okresem dojrzewania. U chłopców

następuje zmniejszenie wydzielania testosteronu, u dziewcząt -estradiolu. Pozwala na prawidłowy

wzrost oraz rozwój fizyczny i psychiczny. Naturalne dojrzewanie następuje po przywróceniu

wydzielania gonadotropin do poziomu charakterystycznego dla okresu pokwitania, po zaprzestaniu

leczenia octanem leuprolidu. Triptorelina to analog naturalnego hormonu GnRH – gonadoreliny.

Zahamowanie nadmiernego wydzielania hormonów gonadotropowych przysadki u obu płci prowadzi

do zniesienia piku LH po teście stymulacji LHRH, a w konsekwencji do zahamowania wydzielania

estradiolu lub testosteronu i do poprawy stosunku wieku wzrostowego do wieku kostnego.

6. Zamierzony efekt terapeutyczny,

Programy Terapeutyczne 2007

Leczenie przedwczesnego dojrzewania płciowego

5

• zahamowania progresji lub remisja klinicznych objawów dojrzewania płciowego;

• zwolnienia tempa wzrastania;

• zwolnienia tempa dojrzewania kośćca;

• zmniejszenia stężenia gonadotropin w surowicy do wartości charakterystycznych dla

okresu przeddojrzewaniowego;

• zmniejszenia objętości jąder albo jajników i macicy w badaniu USG.

7. Kryteria włączenia do programu,

• przedwczesne dojrzewanie płciowe typu ośrodkowego u dzieci (objawy dojrzewania

płciowego u dziewcząt poniżej 8 r.ż, u chłopców poniżej 10 r.ż.) ustalone na

podstawie badań laboratoryjnych i obrazowych oraz badania klinicznego;

• wczesne dojrzewanie płciowe z dużą akceleracją wzrostu kostnego i niskim

przewidywanym wzrostem docelowym;

Diagnostyka niezbędna do rozpoznania choroby

- stężenie β – gonadotropiny kosmówkowej (β-HCG);

- stężenie estradiolu;

- stężenie siarczanu dehydroepiandrosteronu;

- stężenie 17 – hydroksyprogesteronu;

- stężenie testosteronu;

- test stymulacyjny na wydzielanie LH i FSH (diagnostyka);

- stężenie luteotropiny (LH);

- stężenie folikulotropiny (FSH);

- stężenie prolaktyny;

- badanie Rtg lewej dłoni i nadgarstka w celu oceny wieku kostnego;

- badanie USG narządów miednicy i nadnerczy;

- badanie tomografii komputerowej lub rezonans magnetyczny głowy (układu
podwzgórzowo - przysadkowego), w celu wykluczenia guza
wewnątrzczaszkowego;

- pomiar wzrostu i masy ciała, należy określić dotychczasowy przebieg
wzrastania, dokonać oceny wzrostu rodziców, obliczyć wzrost docelowy
dziecka;

Programy Terapeutyczne 2007

Leczenie przedwczesnego dojrzewania płciowego

6

- w zależności od potrzeby, w określonych przypadkach: profil steroidów w
moczu i badania obrazowe jamy brzusznej (tomografia komputerowa lub
rezonans magnetyczny);

- należy ocenić obecność cech płciowych i stadium dojrzewania płciowego wg
skali Tannera i Marschalla

8. Kryteria wykluczenia z programu,

• osiągnięcie przez pacjenta wieku chronologicznego właściwego dla wystąpienia cech

dojrzewania płciowego;

• stwierdzenie określonego zaawansowania wieku kostnego: powyżej 13 lat;

• zmniejszenie tempa wzrastania poniżej dolnej granicy normy dla okresu

prepubertalnego (4 cm/rok).

9. Monitorowanie wyników leczenia,

Po 2 miesiącach od rozpoczęcia leczenia lub po zmianie dawkowania należy:

•

wykonać test stymulacji GnRH

• oznaczyć stężenie steroidowych hormonów płciowych

• ocenić występowanie cech płciowych wg kryteriów Tannera

Co 6 miesięcy należy dokonać oceny wieku kostnego

• okresowe oznaczanie hormonów wymienionych przy rozpoznawaniu schorzenia,

• badanie stanu kośćca RTG lub rezonansu magnetycznego.

W indywidualnej dokumentacji medycznej pacjenta należy umieścić następujące informacje

dotyczące programu:

• informacje dotyczące monitorowania leczenia programem;

• informacja na temat zakończenia leczenia i osiągniętego efektu

terapeutycznego.

Cały przebieg leczenia, diagnostyki i monitorowania leczenia należy udokumentować w historii

choroby w formie indywidualnego protokołu.

10. Monitorowanie wyników programu

Programy Terapeutyczne 2007

Leczenie przedwczesnego dojrzewania płciowego

7

Celem monitorowania wyników programu przewiduje się zbieranie i przekazywanie do

Oddziału Wojewódzkiego Funduszu, co 6 miesięcy, następujących danych:

• PESEL chorego;

• rozpoznanie choroby podstawowej;

• wskazania do leczenia leuproreliną lub triptoreliną;

• datę rozpoczęcia leczenia;

• datę zakończenia leczenia;

• informację o przyczynie zakończenia leczenia;

• dawkowanie leuproreliny lub triptoreliny;

• informację o sumarycznej dawce leuproreliny lub triptoreliny wykorzystanej w

leczeniu (ilość leku podana w rachunku narastającym od początku leczenia);

• ocenę osiągniętych punktów końcowych.

określenie czasu leczenia w programie.

Do osiągnięcia należnego wieku chronologicznego lub odpowiedniego wieku kostnego.

11. Warunki Realizacji Programu:

• Poradnia endokrynologiczna współpracująca z oddziałem endokrynologii dziecięcej

• możliwość stałego monitorowania efektywności stosowanej terapii, z możliwością

diagnozowania oraz leczenia powikłań i działań niepożądanych;

• standardowe wyposażenie gabinetu zabiegowego z zestawem reanimacyjnym;

• zapewnienie możliwości wykonania badań wymienionych w opisie programu

Kwalifikacje osób udzielających świadczeń

• co najmniej 2 lekarzy specjalistów endokrynologów

• co najmniej 2 pielęgniarki

Programy Terapeutyczne 2007

Leczenie przedwczesnego dojrzewania płciowego

8

• Sugerowana współpraca z psychologiem klinicznym