Ćw. 2 – Odporność wrodzona i nabyta. Fagocytoza.

Strategia obronna:

Niedopuszczenie do wniknięcia i osiedlenia się organizmów chorobotwórczych w tkankach
(bariery fizjologiczne i anatomiczne)

Po sforsowaniu przez patogen pierwszej linii obrony – celem obrony jest zlokalizowanie i
usunięcie drobnoustroju:

odporność nieswoista (wrodzona)

odporność swoista (nabyta):

 odporność humoralna (wytworzenie przeciwciał)
 odporność komórkowa (wytworzenie swoiście uczulonych komórek)
 wystąpienie swoistej pamięci immunologicznej

ODPORNOŚĆ

SWOISTA

(nabyta)

SZTUCZNA

BIERNA

surowice

odpornościowe

CZYNNA

szczepionki

NATURALNA

BIERNA

droga łożyska

droga siary

CZYNNA

przechorowania

częste kontakty

NIESWOISTA

(wrodzona)

gatunkowa

rasowa

indywidualna

bezwzględna

względna

Odpowiedź nieswoista

Odpowiedź swoista

bardzo szybka, nie wymaga wstępnej aktywacji

rozwija się powoli, czasem wiele dni

receptory rozpoznające drobnoustroje są
niezmienne w ciągu życia osobnika (dziedziczne)

receptory rozpoznające antygeny wykształcają
się na nowo (nie dziedziczne)

jest selektywna – celem ataku nie są własne
struktury

jest specyficzna, ale mogą powstać limfocyty
autoreaktywne

nie pozostawia po sobie trwałej pamięci
immunologicznej

pozostaje po niej wieloletnia pamięć
immunologiczna

rozwija się niezależnie od odporności swoistej

do rozwinięcia niemal zawsze niezbędna jest
odpowiedź nieswoista

ODPOWIEDŹ NIESWOISTA

1) rozpoznawanie drobnoustrojów
2) zwiększenie przepuszczalności naczyń i utworzenie wysięku zapalnego
3) chemotaksja – ściągnięcie do miejsca inwazji komórek układu odpornościowego

Mechanizmy obrony nieswoistej

Bariery fizjologiczne:

włosy, sierść (zwierzęta), ciągłość skóry (człowiek)

złuszczanie nabłonka

produkty gruczołów potowych, łojowych – pH (5,5)

ruch rzęsek nabłonka migawkowego, kaszel, kichanie, wymioty (usuwanie
drobnoustrojów i ich toksyn)

śluz błon śluzowych



pH soku żołądkowego, złuszczanie nabłonka jelitowego



pH (5,5) moczu (drogi moczowe)

ciągły przepływ śliny (lizozym)

łzy

Mechanizmy obrony, gdy patogeny sforsują bariery obronne

lizozym w wydzielinach (rozkłada ścianę bakterii)

laktoferyna i transferyna we krwi (białka wiążące Fe)

surowicze inhibitory wirusów

białka ostrej fazy w wątrobie – białko C-reaktywne wiąże się z bakteriami i je inaktywuje

układ dopełniacza (obrona przeciwzakaźna nieswoista i swoista) – zniszczenie
drobnoustrojów, chemotaksja fagocytów, opsonizacja drobnoustrojów

fagocytoza

– neutrofile, monocyty, makrofagi

komórki NK – receptory lektynowe  rozpoznają zakażone przez wirusy komórki i komórki
nowotworowe

Komórki – odporność nieswoista

Neutrofile

(PMN)

Monocyty

(Mo)

Makrofagi

(Mφ)

Komórki tuczne

(KT)

Komórki

dendrytyczne

(DC)

1) Rozpoznanie drobnoustrojów

PAMP (pathogen associated molecular patterns) – wzorce molekularne związane z
patogenami:

struktury drobnoustrojów rozpoznawane przez receptory komórek

zawierają substancje powszechnie występujące u patogenów (wspólne dla całych
grup drobnoustrojów):

 mannany drożdży
 formylowane peptydy bakterii
 składniki ściany komórkowej bakterii (LPS, lipopeptydy, peptydoglikany,

kwasy tejchojowe, lipoarabidomannan)

 bakteryjne DNA zawierające niemetylowane sekwencje CpG
 dsRNA wirusów

PRR (pattern recognition receptors) – receptory rozpoznające wzorce:

receptory dla cząsteczek PAMP

po związaniu z PAMP przekazują w głąb komórki sygnał aktywujący

występują na powierzchni komórek układu immunologicznego, komórkach
nabłonkowych (układ oddechowy, pokarmowy, moczopłciowy, skóra) i fibroblastach
tkanki łącznej

a) Receptory wydzielane:

opsoniny – po przyłączeniu do powierzchni drobnoustrojów ułatwiają fagocytozę

przeciwciała i składniki układu dopełniacza

pentraksyny (

białko C-reaktywne

, surowiczy amyloid A - SAA, pentraksyna 3)

białko wiążące LPS (LBP)

kolektyny (białka wiążące mannozę (MBP), białka A i D surfaktantu)



białko C-reaktywne (CRP)

należy do białek ostrej fazy

jego wzmożone wytwarzanie obserwuje się w następstwie
uszkodzenia tkanek, zakażenia, reakcji zapalnej, chorobie
nowotworowej

ułatwia wiązanie dopełniacza  ułatwiając tym samym opsonizację i fagocytozę

b) Receptory powierzchniowe:

receptory uczestniczące w fagocytozie:

receptory lektynowe

receptory zmiatacze (scavenger receptors)

niektóre integryny

receptory aktywujące komórki:

receptory Toll-podobne

(TLR – Toll-like receptors)



TLR – Toll-like receptors

Większość znajduje się na powierzchni komórek i po związaniu z odpowiednimi
cząsteczkami PAMP przekazują sygnały aktywujące komórki

Aktywują czynnik transkrypcyjny NF-κB oraz czynniki IRF

Wiązanie ligandów przez TLR  aktywacja nabłonków  wydzielanie chemokin i
cytokin  przyciąganie w miejsce reakcji komórek układu immunologicznego

TLR2 – wiąże peptydoglikany i lipoproteiny bakteryjne

TLR3 – wew.kom., fagolizosomy; wiąże dsRNA

TLR4 – powierzchniowe; wiąże LPS i kwas tejchojowy

TLR5 – wiąże flagellinę rzęsek bakteryjnych

TLR9 – fagolizosomy; niemetylowane CpG

TLR2/TLR6 – heterodimer; zymosan drożdżowy

c) Receptory wewnątrzkomórkowe:

niektóre receptory TLR (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9)

receptory NOD-podobne (NLR – NOD-like receptors)

helikazy

białka indukowane przez interferony

2) Zwiększenie przepuszczalności naczyń i utworzenie wysięku zapalnego

Komórki tuczne (KT)

Powstają w szpiku kostnym

Dojrzewają w skórze, błonach śluzowych dróg oddechowych, przewodu pokarmowego,
narządów moczopłciowych

TLR2, TLR4, TLR6, TLR8 – wiążą różne cząst. PAMP i uwalniają mediatory:

Histamina

PAF (platelet activating factor)

LTB

4

(leukotrien B

4

)

PDG

2

(prostaglandyna D

2

)

Syntetyzują TNF (tumor necrosis factor) – uwalniany po aktywacji

Mediatory komórek tucznych:

rozszerzają naczynia

zwiększają przepuszczalność naczyń krwionośnych

powodują wyciek składników osocza do tkanek (obrzęk)

działają chemotaktycznie na leukocyty aktywując je

TNF:

stymuluje neutrofile (PMN)

indukuje ekspresję adhezyn komórkowych

zwiększa szybkość przemiany materii (lokalne podniesienie temperatury)

3) Chemotaksja

Chemotaksja

Czynniki chemotaktyczne przyciągają komórki żerne do miejsca odpowiedzi zapalnej

Czynniki chemotaktyczne oddziałujące na neutrofile, monocyty i makrofagi:

fragment C5a i C3a uwalniane w trakcie aktywacji dopełniacza

formylowane peptydy bakteryjne (formylometionyloleucynofenyloalanina (FMLP))

defensyny wytwarzane przez komórki nabłonkowe i PMN

IL-1, TNF, TGF-β, IL-8 uwalniane przez Mo i Mφ

leukotrien LTB

4

i PAF uwalniane m.in. przez PMN

4) Fagocytoza

Etapy fagocytozy

1) Chemotaksja
2) Opsonizacja
3) Adherencja
4) Wchłanianie
5) Trawienie

Fagocytoza – zjawisko polegające na

wychwytywaniu, wchłanianiu i trawieniu

drobnych

cząsteczek organicznych (bakterii, pierwotniaków, grzybów i wirusów) przez wyspecjalizowane w
tym kierunku komórki, zwane

fagocytami

Rozpoznanie drobnoustroju przez

fagocyt

fagocytoza nieimmunologiczna – fagocyt rozpoznaje określone struktury na
powierzchni drobnoustroju

immunofagocytoza – fagocyt rozpoznaje pewne czynniki opłaszczające
mikroorganizmy, zwane

opsoninami

Otoczenie drobnoustroju pseudopodiami i wchłonięcie do wnętrza fagocytu w postaci

fagosomu

Liza fagosomu i lizosomu 

fagolizosom

Trawienie drobnoustroju z udziałem enzymów trawiennych pochodzących z lizosomu

5) Wewnątrzkomórkowe zabijanie drobnoustrojów

Wewnątrzkomórkowe zabijanie drobnoustrojów zachodzi przy udziale dwóch mechanizmów:

zależnego od tlenu

niezależnego od tlenu

Mechanizmy zabijania drobnoustrojów

Fagocytoza drobnoustrojów wywołuje w fagocycie pobudzenie procesów oddechowych i
powstanie

reaktywnych form tlenu (RFT) i utlenowanych halogenków

Mechanizmy tlenowe:

oksydaza NADPH  anionorodnik ponadtlenkowy O

2

-

dysmutacja  nadtlenek wodoru H

2

O

2

jony Fe  rodniki hydroksylowe OH i tlen singletowy

1

O

2

większość reaktywnych form tlenu (RFT) działa w fagolizosomie

mieloperoksydaza (Mo, PMN)  kwas podchlorawy HOCl  reakcja z aminami 
chloramina (b. toksyczna)

INF-γ indukuje w makrofagach wytwarzanie tlenku azotu (NO)

Mechanizmy zabijania niezależne od tlenu polegają na syntezie przez fagocyty wielu

białek

zdolnych zabić drobnoustroje

Mechanizmy pozatlenowe:

lizozym – w płynach ustrojowych

kolagenazy, elastazy, lipazy, fosfolipazy, polisacharydazy

czynnik bakteriobójczy zwiększający przepuszczalność (BPI) – działa na bakterie G(–)
zwiększając przepuszczalność błony np. dla antybiotyków, aktywuje bakteryjne
enzymy rozkładające fosfolipidy

katepsyna G – zabija bakterie G(+), G(–) i grzyby

defensyny – grupa peptydowych antybiotyków

laktoferyna – wiąże jony Fe i hamuje wzrost bakterii

Badanie aktywności fagocytów

Indeks fagocytarny:

liczba sfagocytowanych bakterii

liczba makrofagów

Liczba Hamburgera:

liczba makrofagów fagocytujących

liczba makrofagów

Znaczenie fagocytozy

Określenie kondycji zdrowotnej pacjenta

Porównanie pacjentów (odpowiedź nieswoista)

Określenie zdolności immunomodulacyjnych potencjalnych leków