k l i n i k a

50

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niikk lekarza

Współczesna teoria aktywacji
i kontroli krzepnięcia krwi

Fizjologicznie krew utrzymywana jest w stanie p³ynnym, aby substancje transportowa-

ne przez ni¹ mog³y dotrzeæ do zaopatrywanych tkanek. Kiedy jednak zostaje zaburzo-
na ci¹g³oœæ uk³adu naczyniowego, konieczne staje siê wytworzenie skrzepu. Pierwotn¹
odpowiedzi¹ na przerwanie ci¹g³oœci naczynia jest wytworzenie siê czopu p³ytkowego.
Znajduj¹ce siê w kr¹¿eniu p³ytki krwi natychmiast przylegaj¹ do ods³oniêtej macierzy
podœródb³onkowej i ulegaj¹ aktywacji. W czasie aktywacji dochodzi do degranulacji
p³ytkowych ziarnistoœci alfa i beta (ATP, ADP, czynnik V, serotonina), które nasilaj¹
dalsz¹ aktywacjê p³ytek krwi. Równoczeœnie dochodzi do zmian morfologicznych i eks-
presji receptorów bia³kowych i komórkowych oraz prokoagulacyjnych fosfolipidów na
powierzchni aktywnych p³ytek krwi.

Ujemnie na³adowana fosfatydyloseryna, bêd¹ca

sk³adnikiem fosfolipidów, jest niesymetrycznie roz-
mieszczona w b³onach komórkowych ssaków, pier-
wotnie znajduje siê ona w warstwie wewnêtrznej.
Pod wp³ywem kontaktu z kolagenem lub trombin¹
zmienia siê rozmieszczenie fosfolipidów i wzrasta
iloœæ fosfatydyloseryny w warstwie zewnêtrznej b³o-
ny komórkowej, np. p³ytek krwi. Zwiêkszona eks-
presja fosfatydyloseryny w zewnêtrznej warstwie b³o-
ny komórkowej doprowadza do wytworzenia siê po-
wierzchni prokoagulacyjnej, na której mog¹
zachodziæ niektóre etapy kaskady krzepniêcia [1].

Wytworzony czop p³ytkowy doprowadza do za-

trzymania utraty krwi, ale tylko przejœciowo. Dopie-
ro wytworzenie sieci w³óknika dostatecznie wzmac-
nia i stabilizuje wytworzony skrzep.

Uk³ad krzepniêcia jest po³¹czonym systemem zy-

mogenów, które musz¹ byæ aktywowane, aby wytwo-
rzy³ siê w³óknik. Wiêkszoœæ z nich jest aktywowana
do proteaz serynowych, które przejawiaj¹ podobne
dzia³anie do trypsyny czy chymotrypsyny.

Jeszcze do niedawna uwa¿ano, ¿e istniej¹ dwie

niezale¿ne drogi aktywacji krzepniêcia krwi – droga
zewn¹trzpochodna i wewn¹trzpochodna (ryc. 1.).

Teoria ta zosta³a po raz pierwszy sformu³owana

przez Waalera w 1957 r. [2]. Badacz opar³ j¹ w za-
sadzie na dwóch obserwacjach. Pierwsz¹ by³o do-
niesienie Quicka i wsp. o prawid³owym czasie pro-
trombinowym u chorych na hemofiliê [3]. Pomiar

czasu protrombinowego polega na aktywacji krzep-
niêcia krwi w osoczu przy pomocy odczynnika za-
wieraj¹cego czynnik tkankowy. W teœcie tym obser-
wuje siê wyd³u¿enie czasu krzepniêcia w przypad-
ku niedoboru czynników VII, X, II i fibrynogenu.
Drug¹ podstawê powy¿szej teorii stanowi³y badania
Hicksa, w których uzyska³ on prawid³owe czasy
krzepniêcia mierzone w uk³adach niezawieraj¹cych
czynnika tkankowego (TF) w osoczach chorych
z niedoborem czynnika VII [4]. Masywne krwa-
wienia wystêpuj¹ce u chorych na ciê¿k¹ postaæ he-
mofilii pozwoli³y ok. 10 lat póŸniej MacFarlane’owi
na postawienie hipotezy, ¿e tor wewn¹trzpochodny
jest podstawowym torem aktywacji krzepniêcia krwi,
który jako ca³oœæ stanowi kaskadê enzymatyczn¹, pe³-
ni¹c¹ funkcjê biochemicznego wzmacniacza [5]. Dro-
dze zewn¹trzpochodnej przypisano wówczas bli¿ej
nieznan¹ rolê pomocnicz¹. Dopiero w latach 80.
ubieg³ego stulecia zwrócono uwagê na fakt, ¿e cho-
rzy z niedoborem czynnika XII nie wykazuj¹ zwiêk-
szonego ryzyka krwawienia, wrêcz przeciwnie, s¹
zagro¿eni wyst¹pieniem zakrzepicy [6]. Odkrycie
i opisanie mechanizmu dzia³ania inhibitora zale¿nej
od czynnika drogi krzepniêcia (TFPI), który ha-
muje krzepniêcie krwi indukowane TF, ponownie
zwróci³o natomiast uwagê na istotne znaczenie ze-
wn¹trzpochodnej drogi krzepniêcia krwi [7].
W œwietle tych nowych danych trudno by³o jednak
odpowiedzieæ na 2 zasadnicze pytania:
1. Dlaczego chorzy na hemofiliê silnie krwawi¹, skoro

istnieje zewn¹trzpochodny tor krzepniêcia krwi?

Piotr Radziwon, Janusz K³oczko, Bogumi³ Kiss

k l i n i k a

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niikk lekarza

51

2. Dlaczego niedobór czynnika XII nie powoduje

skazy krwotocznej – w jaki sposób aktywowany
jest czynnik IX?

W wyjaœnieniu ww. zjawisk pomog³y pozornie

ma³o znacz¹ce badania zale¿noœci aktywacji czynni-
ka X od stê¿enia aktywnego czynnika VII (VIIa)
[8]. Badania te wykaza³y, ¿e minimalne stê¿enie
czynnika VIIa potrzebne do bezpoœredniej aktywa-
cji czynnika X – m.in. uzyskiwane w pomiarze cza-
su protrombinowego – jest znacznie wy¿sze od stê-

¿enia czynnika VIIa mierzonego podczas aktywacji
krzepniêcia krwi w organizmie cz³owieka [9]. Fi-
zjologiczne stê¿enie czynnika VIIa wystarczy nato-
miast do aktywacji czynnika IX. Dodatkowo bada-
nia na zwierzêtach transgenicznych, pozbawionych
genu koduj¹cego syntezê TF wykaza³y, ¿e zwierzê-
ta te ginê³y z powodu krwotoków ju¿ w fazie em-
brionalnej, w okresie tworzenia siê uk³adu kr¹¿enia
[10, 11]. Te fakty pozwoli³y na istotne zrewidowa-
nie teorii aktywacji krzepniêcia krwi. Tor zewn¹trz-

tor

zewn¹trzpochodny

TF/VIIa

kontakt/XIIa

XIa

VIIIa

Va

IXa

Xa

trombina

fibrynogen

w³óknik

tor

wewn¹trzpochodny

R

Ryycc.. 1

1.. Schemat krzepniêcia krwi wg Waalera (1957 r.)

tor

zewn¹trzpochodny

TF/VIIa

kontakt/XIIa

XIa

?

VIIIa

(+)

Va

IXa

Xa

trombina

fibrynogen

w³óknik

tor

wewn¹trzpochodny

R

Ryycc.. 2

2.. Poprawiony schemat krzepniêcia krwi (Rapaport i Rao, 1995 r.)

52

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niikk lekarza

k l i n i k a

FL

PLT

FL

FL

FL

pochodny uznany zosta³ za primabalerinê uk³adu
krzepniêcia krwi, a uk³adowi wewn¹trzpochodne-
mu przypisano rolê pomocnicz¹, modulatora uk³a-
du zewn¹trzpochodnego (ryc. 2.) [12].

Analizuj¹c tak opisan¹ kaskadê krzepniêcia krwi,

trudno jest nadal mówiæ o dwóch drogach krzepniê-
cia. Przebieg kaskady krzepniêcia krwi du¿o precy-
zyjniej mo¿na opisaæ, dziel¹c j¹ na kolejne etapy: fazê
indukcji, fazê wzmocnienia i fazê efektorow¹ (ryc. 3.).

W myœl aktualnych pogl¹dów w fazie indukcji

dochodzi do ods³oniêcia czynnika tkankowego, któ-
ry jest kofaktorem czynnika VIIa. Czynnik tkanko-
wy znajduje siê, m.in. w komórkach œródb³onka na-
czyñ mikrokr¹¿enia œledziony, w komórkach nab³on-
ka pêcherzyków p³ucnych, komórkach nab³onka
k³êbuszków nerkowych [13]. TF jest bia³kiem b³o-
nowym, eksponowanym w komórkach g³ównie
w miejscach fizycznie oddzielonych od kr¹¿¹cej
krwi, które jednak odgrywaj¹ kluczow¹ rolê
w ochronie przed krwawieniem na skutek uszkodze-
nia tkanek. Znajduje siê on w przydance naczyñ
krwionoœnych, w tkance w³óknistej otaczaj¹cej w¹-
trobê, œledzionê czy nerki. Ten otoczkowy wzór eks-
presji TF oznacza, ¿e tylko uszkodzenie naczynia
mo¿e zainicjowaæ aktywacjê krzepniêcia krwi. Zgod-
nie z t¹ hipotez¹ w prawid³owych warunkach ko-
mórki krwi i œródb³onka nie uwalniaj¹ czynnika
tkankowego. Chocia¿ wiêc TF mo¿e byæ uwalniany
w bezpoœrednim s¹siedztwie naczyñ krwionoœnych
i kr¹¿¹cej w nich krwi, to jednak miejsce jego uwal-

niania jest fizycznie oddzielone od kr¹¿¹cej krwi.
Dlatego te¿ w osoczu zdrowych osób obserwuje siê
tylko œladowe stê¿enie TF. Te niewielkie iloœci TF
odgrywaj¹ g³ówn¹ rolê w ci¹g³ej generacji ma³ych
iloœci aktywnych czynników: IX (IXa) i X (Xa) [14,
15]. Do bezpoœredniego kontaktu TF obecnego
w tkance podœródb³onkowej z krwi¹ mo¿e dojœæ na
skutek uszkodzenia komórek œródb³onka przez uraz,
zabieg operacyjny lub uwolnione pod wp³ywem en-
dotoksyny: TNF, interleukinê-1 (IL-1), czy te¿ do-
pe³niacz, szczególnie jego sk³adnik C5a [16–19].
Mukopolisacharydy b³ony komórkowej bakterii s¹
w stanie aktywowaæ uk³ad krzepniêcia krwi na po-
dobnej drodze jak endotoksyna. Ponadto TF mo¿e
byæ te¿ obecny na komórkach nowotworowych oraz
pobudzonych endotoksyn¹ i cytokinami makrofa-
gach [20]. Uszkodzenie œródb³onka, bêd¹cego ba-
rier¹ oddzielaj¹c¹ czynnik tkankowy od kr¹¿¹cej
krwi, umo¿liwia po³¹czenie siê czynnika VII z jego
kofaktorem – TF – i wytworzenie przy wspó³udzia-
le jonów wapnia i fosfolipidów proteolitycznie akty-
wowanego kompleksu [21]. Funkcjê aktywatora
kompleksu TF/VIIa mo¿e pe³niæ wiele proteaz,
w³¹cznie z aktywnymi czynnikami krzepniêcia: IXa,
Xa, VIIa [22]. Œladowa iloœæ tych czynników krzep-
niêcia, kr¹¿¹ca fizjologicznie w ustroju, powoduje
sta³y, niski poziom aktywacji krzepniêcia krwi [23].
Aktywacja czynnika IX poprzez kompleks TF/VIIa
rozpoczyna drug¹ fazê aktywacji krzepniêcia krwi –
fazê wzmocnienia.

Aktywny czynnik IX wraz z aktywnym czynni-

kiem VIII (VIIIa), jonami wapnia i fosfolipidami

w³óknik

TF/VIIa

faza indukcji

faza wzmocnienia

faza efektorowa

IXa

XIa

TENAZA

VIIIa

Va

Xa

trombina

fibrynogen

R

Ryycc.. 3

3.. Wspó³czesna teoria krzepniêcia krwi

FL

PLT

FL

FL

FL

PROTROMBINAZA

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niikk lekarza

53

k l i n i k a

(FL) tworzy kompleks zwany tenaz¹, którego zada-
niem jest aktywacja czynnika X. Aktywny czynnik X
w obecnoœci swego nieenzymatycznego kofaktora –
czynnika Va i fosfolipidów powierzchniowych tworzy
kolejny kompleks, zwany protrombinaz¹, proteolitycz-
nie przekszta³caj¹cy protrombinê do trombiny. G³ów-
nym Ÿród³em fosfolipidów jest b³ona p³ytek krwi pe³-
ni¹cych rolê matrycy, na której tworzy siê tenaza i pro-
trombinaza. Pocz¹tkowo stê¿enie trombiny jest zbyt
niskie, aby wytworzyæ dostateczn¹ iloœæ w³óknika, wy-
starcza jednak do aktywacji p³ytek krwi, czynników:
V, VIII oraz IX, tworz¹c uk³ad dodatnich sprzê¿eñ
zwrotnych zwielokratniaj¹cych jej generowan¹ iloœæ.

W fazie efektorowej trombina rozszczepia cz¹-

steczki fibrynogenu na monomery fibryny i fibryno-
peptydy A i B. Monomery fibryny polimeryzuj¹,
tworz¹c zewn¹trz- lub wewn¹trznaczyniowo z³ogi
fibryny, stabilizowane dwusiarczkowymi wi¹zania-
mi, tworzonymi przy wspó³udziale czynnika XIIIa.
Powstaj¹cy w³óknik – z jednej strony mo¿e byæ fi-
zjologiczn¹ reakcj¹ naprawcz¹ na uszkodzenie œcia-
ny naczynia, z drugiej – poprzez tworzenie zakrze-
pów czynnikiem uszkadzaj¹cym narz¹dy [24].

Tak przedstawiony tor aktywacji krzepniêcia krwi

dobrze t³umaczy wystêpowanie krwawieñ u chorych
na hemofiliê A lub B, nie wyjaœnia jednak zwiêkszo-
nego ryzyka zakrzepicy u chorych z niedoborem
czynnika XII.

Czynnik XII jest glikoprotein¹ wielkoœci ok. 80

tys. daltonów. Podczas aktywacji jedno³añcuchowa
cz¹steczka czynnika XII jest dzielona na ³añcuch be-

ta (

β-XIIa), posiadaj¹cy aktywnoœæ enzymatyczn¹,

oraz ³añcuch alfa (

α-XIIa), zawieraj¹cy miejsce wi¹-

¿¹ce z fosfolipidami. Do jego aktywacji dochodzi
wówczas, gdy nast¹pi kontakt czynników XII, XI,
prekalikreiny i wielkocz¹steczkowego kininogenu
z ujemnie na³adowan¹ powierzchni¹. Tak¹ po-
wierzchni¹ mo¿e byæ szk³o, kaolin. Nie mo¿na z ca-
³¹ pewnoœci¹ okreœliæ, co mo¿e aktywowaæ we-
wn¹trzpochodny tor krzepniêcia w organizmie cz³o-
wieka. Postuluje siê, ¿e aktywatorem mog¹ byæ
tkanki bogate w kolagen b¹dŸ w usiarczone bia³ka.
Po przy³¹czeniu siê czynnika XII dochodzi do jego
aktywacji na nie do koñca poznanej drodze. Akty-
wacja czynnika XII jest przyspieszana na drodze do-
datniego sprzê¿enia zwrotnego.

Zaktywowany czynnik XII przekszta³ca zymogen

– plazminogen w aktywny enzym, plazminê. Czyn-
nik XIIa przekszta³ca prekalikreinê w kalikreinê,
która równie¿ zwrotnie mo¿e aktywowaæ czynnik
XII. Czynnik XIIa mo¿e wprawdzie s³abo aktywo-
waæ tak¿e czynnik XI, który dalej aktywuje czynnik
IX, ale to dzia³anie nie ma istotnego znaczenia w fi-
zjologii. Aktywacja czynników kontaktu doprowa-
dza nie tylko do aktywacji krzepniêcia, lecz przede
wszystkim rozpoczyna aktywacjê fibrynolizy, kini-
nogenezy i uk³adu dope³niacza. Fizjologiczne zapo-
cz¹tkowanie krzepniêcia krwi nie wymaga udzia³u
uk³adu zaczynaj¹cego siê aktywacj¹ czynnika XII,
poniewa¿ proces aktywacji krzepniêcia jest zdomi-
nowany przez uk³ad zale¿ny od uwalniania czynnika
tkankowego i aktywacji czynnika VII (ryc. 4.).

w³óknik

TF/VIIa

fibrynoliza

PDF

XIIa

TENAZA

trombina

fibrynogen

R

Ryycc.. 4

4.. Znaczenie czynnika XIIa w aktywacji fibrynolizy

PROTROMBINAZA

k l i n i k a

54

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niikk lekarza

Oprócz czynnika XIIa plazminogen aktywuj¹

tak¿e uwalniany ze œródb³onka aktywator typu tkan-
kowego (t-PA) i aktywator typu urokinazy (u-PA).
W fizjologii aktywacja za poœrednictwem t-PA i
u-PA ma wiêksze znaczenie ni¿ aktywacja poprzez
czynniki kontaktu (ryc. 5.).

Aktywacja fibrynolizy przeciwdzia³a w naturalny

sposób procesowi wykrzepiania. Jej zadaniem jest roz-
puszczanie wewn¹trznaczyniowych z³ogów w³óknika
i utrzymanie dro¿noœci naczyñ. Niekontrolowana mo-

¿e jednak doprowadziæ do obni¿enia siê krzepliwoœci
krwi i powstaniu ryzyka krwotoku. W przeciwieñstwie
do trombiny, która odcina od koñca zasadowego fi-
brynogenu fibrynopeptydy A i B, w wyniku czego po-
wstaj¹ monomery fibryny, plazmina rozcina wi¹zania
w karboksylowym koñcu cz¹steczki alfa i kontynuuje
hydrolizê w innych loci, przyczyniaj¹c siê w efekcie do
powstania produktów degradacji (FDP) – fragmen-
tów X, Y, D czy E. Obecnoœæ FDP w kr¹¿eniu mo¿e
istotnie hamowaæ hemostazê, zaburzaj¹c polimeryza-
cjê monomerów fibryny (ryc. 5.).

Wiod¹ce znaczenie czynnika XIIa w aktywacji fi-

brynolizy, a marginalne w aktywacji krzepniêcia krwi
wyjaœnia zatem wystêpowanie wiêkszego ryzyka za-
krzepicy u chorych z niedoborem tego czynnika.

Kontrola aktywacji krzepnięcia krwi i fibrynolizy

Aktywacjê krzepniêcia krwi kontroluje i ograni-

cza szereg inhibitorów hamuj¹cych bezpoœrednio
aktywnoœæ docelowych bia³ek oraz uk³adów inhibi-
torowych dzia³aj¹cych na zasadzie ujemnego sprzê-
¿enia zwrotnego. Do najwa¿niejszych inhibitorów
zalicza siê antytrombinê III i kofaktor heparyny II,
które tworz¹ nieaktywny kompleks po po³¹czeniu
siê z docelowym enzymem (trombin¹, aktywnymi
czynnikami: IX, X, XI, XII) (ryc. 6.). Do uk³adów
inhibitorowych hamuj¹cych krzepniêcie krwi, dzia-
³aj¹cych na zasadzie ujemnego sprzê¿enia zwrotne-
go nale¿y uk³ad bia³ka C z kofaktorem – bia³kiem

R

Ryycc.. 5

5.. Aktywacja i hamowanie uk³adu fibrynolizy. PK – prekalikreina, HMWK – wysokocz¹steczkowy kininogen, t-PA aktywator plazminogenu typu tkan-

kowego, u-PA – aktywator plazminogenu typu urokinazy, PAI – inhibitor aktywatora plazminogenu, PDF – produkty degradacji fibrynogenu/fibryny,
TAFI – inhibitor fibrynolizy aktywowany przez trombinê

XIIa

XIa

IXa

Xa

IIa

heparyna

AT III

R

Ryycc.. 6

6.. Dzia³anie antytrombiny III

plazminogen

(+)

(–)

(–)

(–)

(+)

plazmina

XIIa

PK

HMWK

D-dimer y

TAFI

trombina

fibr yna

fibr ynogen

PDF: X, Y, D, E

α

2

-antyplazmina

t-PA

u-PA

PAI-1,
PAI-2,
PAI-3,

k l i n i k a

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niikk lekarza

55

S, który na drodze katalizowanej reakcji enzyma-
tycznej inaktywuje aktywne czynniki V i VIII [25].
Inhibitor zale¿nej od czynnika tkankowego drogi
krzepniêcia (TFPI) hamuje krzepniêcie krwi za-
równo bezpoœrednio, jak i na zasadzie ujemnego
sprzê¿enia zwrotnego. TFPI bezpoœrednio inakty-
wuje czynnik tkankowy (po³¹czony w kompleks
z czynnikiem VIIa) i czynnik Xa, wytwarzaj¹c nie-
aktywny kompleks. Na drodze ujemnego sprzê¿e-
nia zwrotnego natomiast kompleks czynnika VIIa
z TF aktywuje czynnik X, który z kolei ³¹czy siê
z TFPI, tworz¹c kompleks silnie hamuj¹cy enzy-
matyczn¹ aktywnoœæ kompleksu czynnika VIIa
z TF (ryc. 7.) [26].

Uk³ad fibrynolizy kontrolowany jest na poszcze-

gólnych etapach aktywacji przez szereg inhibitorów.
G³ównym inhibitorem plazminy jest alfa2-antypla-
zmina. Aktywatory plazminogenu hamowane s¹
przez ich inhibitory (PAI-1, PAI-2). Inhibitor akty-
wowany przez trombinê (TAFI) z kolei ogranicza
fibrynolizê poprzez odcinanie C-koñcowych reszt
lizyny z fibryny, które s¹ niezbêdne do wi¹zania
t-PA i plazminogenu (ryc. 5.) [27].

Skomplikowanie uk³adu krzepniêcia krwi, bêd¹-

cego w ³atwej do zachwiania dynamicznej równowa-
dze, stawia bardzo wysokie wymagania lekarzowi
zajmuj¹cemu siê zapobieganiem, a szczególnie le-
czeniem powik³añ krwotocznych i/lub zakrzepowo-
-zatorowych. Szczegó³owe poznanie mechanizmu
aktywacji i kontroli krzepniêcia krwi jest przy tym

niezbêdne. Znajomoœæ patofizjologii hemostazy po-
zwala tak¿e zrozumieæ mechanizm skutecznego
dzia³ania nowych leków przeciwkrwotocznych (np.
rekombinowany czynnik VII) i przeciwzakrzepo-
wych (np. aktywowane bia³ko C).

Piśmiennictwo

1. Bevers EM, Rosing J, Zwaal RF. Development of procoagulant

binding sites on the platelet surface. In: Westweek J, Scully MF,
McIntyre DE, et al. (ed.). Mechanisms of stimulus response co-
upling in platelets. New York, Plenum Press, 1985: 359-72.

2. Waaler BA. Simultaneous contribution to the formation of throm-

bin by the intrinsic and extrinsic blood clotting systems. Scand J
Clin Lab Invest 1957; 9: 322-30.

3. Quick AJ. The prothrombin in hemophilia and in obstructive

jaundice. J Biol Chem 1935; 109: 73-6.

4. Hicks ND. A coagulation disorder due to a factor VII-like defect.

Med J Aust 1955; 42: 331-5.

5. MacFarlane RG. An enzyme cascade in the blood clotting me-

chanism, and its function as a biochemical amplifier. Nature
1964; 202: 498-9.

6. Goodnough LT, Saito H, Ratnoff OD. Thrombosis or

myocardial infarction in congenital clotting factor abnormalities
and chronic thrombocytopenias: a report of 21 patients and a
review of 50 previously reported cases. Medicine (Baltimore).
1983; 62: 248-55.

7. Broze GJ. The role of tissue factor pathway inhibitor in a revi-

sed coagulation cascade. Semin Hematol 1992; 29: 159-69.

8. Komiyama Y, Pedersen AH, Kisiel W. Proteolytic activation

of human factors IX and X by recombinant human factor VIIa:
effects of calcium, phospholipids, and tissue factor. Biochemistry
1990; 29: 9418-25.

9. Rao LV, Robinson T, Hoang AD. Factor VIIa/tissue factor-ca-

talyzed activation of factors IX and X on a cell surface and in su-
spension: a kinetic study. Thromb Haemost 1992; 67: 654-9.

R

Ryycc.. 7

7.. Mechanizm dzia³ania TFPI

X

(+)

(+)

(–)

(–)

Xa

TFPI

Xa

TFPI

VIIa

TF

VIIa

TF

VIIa

TF

Xa

56

p

prrzze

ew

wo

od

dn

niikk lekarza

10. Bugge TH, Xiao Q, Kombrinck KW, et al. Fatal embryonic bleeding events in mice

lacking tissue factor, the cell-associated initiator of blood coagulation. Proc Natl Acad Sci
USA 1996; 93: 6258-63.

11. Toomey JR, Kratzer KE, Lasky NM, et al. Targeted disruption of the murine tissue

factor gene results in embryonic lethality. Blood 1996; 88: 1583-7.

12. Rapaport SI, Rao LVM. The tissue factor pathway: How it has become a ”Prima Balleri-

na”. Thromb Haemost 1995; 74: 7-17.

13. Drake TA, Cheng J, Chang A, et al. Expression of tissue factor, thrombomodulin, and E-

selectin in baboons with lethal Escherichia coli sepsis. Am J Pathol 1993; 142: 1458-70.

14. Bauer KA, Kass BL, ten Cate H, et al. Factor IX is activated by the tissue factor mecha-

nism. Blood 1990; 76: 731-6.

15. Bauer KA, Kass BL, ten Cate H, et al. Detection of factor X activation in humans. Blo-

od 1989; 74: 2007-15.

16. Levi M, de Jonge E, van der Poll T, e al. Disseminated intravascular coagulation.

Thromb Haemost 1999; 82: 695-705.

17. Bauer KA, ten Cate H, Barzegar S, et al. Tumor necrosis factor infusions have a proco-

agulant effect on the hemostatic mechanism of humans. Blood 1989; 74: 165-72.

18. Hack CE, Aarden LA, Thijs LG. Role of cytokines in sepsis. Adv Immunol 1997; 66:

101-95.

19. Smedly LA, Tonnesen MG, Sandhaus RA, et al. Neutrophil-mediated injury to en-

dothelial cells. Enhancement by endotoxin and essential role of neutrophil elastase. J Clin
Invest 1986; 77: 1233-43.

20. Osterud B, Flaegstad T. Increased tissue thromboplastin activity in monocytes of pa-

tients with meningococcal infection: related to an unfavorable prognosis. Thromb Ha-
emost 1983; 49: 5-7.

21. Broze GJ Jr. Tissue factor pathway inhibitor and the current concept of blood coagulation. Blo-

od Coagul Fibrinolysis 1995; 6: 7-13.

22. Masys DR, Bajaj SP, Rapaport SI. Activation of human factor VII by activated factors IX

and X. Blood 1982; 60: 1143-50.

23. Morrissey JH, Macik BG, Neuenschwander PF, et al. Quantitation of activated fac-

tor VII levels in plasma using a tissue factor mutant selectively deficient in promoting factor
VII activation. Blood 1993; 81: 734-44.

24. Levi M, de Jonge E, van der Poll T, et al. Disseminated intravascular coagulation.

Thromb Haemost 1999; 82: 695-705.

25. Fulcher CA, Gardiner JE, Griffin JH, et al. Proteolytic inactivation of human factor

VIII procoagulant protein by activated human protein C and its analogy with factor V. Blo-
od 1984; 63: 486-9.

26. Broze GJ Jr. Tissue factor pathway inhibitor and the current concept of blood coagulation. Blo-

od Coagul Fibrinolysis 1995; 6: 7-13.

27. Eaton DL, Malloy BE, Tsai SP, et al. Isolation, molecular cloning, and partial charac-

terization of a novel carboxypeptidase B from human plasma. J Biol Chem 1991; 269:
21833-8.

dr hab. med. Piotr Radziwon

Klinika Hematologii Akademii Medycznej w Bia³ymstoku

dyrektor Regionalnego Centrum Kr wiodawstwa

i Kr wiolecznictwa w Bia³ymstoku

e-mail: piotr. [e-mail]

prof. dr hab. med. Janusz K³oczko

kierownik Kliniki Hematologii Akademii Medycznej

w Bia³ymstoku

dr med. Bogumi³ Kiss

NZOZ Na Swobodnej w Bia³ymstoku