WYBRANE  ZAGADNIENIA  Z  

GENETYKI  CHORÓB  TKANKI  

ŁĄCZNEJ  

 

Wrodzona  podatność  na  chorobę  tkanki  łącznej  ma  

znaczenie  dla  wystąpienia,  rozwoju    i  ciężkości  jej  

przebiegu  

 

Badania  populacyjne,  w  tym  badania  nad  rodzinnym  

występowaniem  chorób  autoimmunologicznych,  

wykazały  związek  tych  chorób    

z  układem  HLA  

 

W  przeciwieństwie  do  wielu  chorób  uwarunkowanych  

genetycznie  przyczyną  chorób  tkanki  łącznej    nie  jest  

defekt  1  genu,  lecz  

dysfunkcja  wzajemnej  relacji  wielu  

genow  

WPROWADZENIE  

 

Toczeń  rumieniowaty  układowy  (łac.  lupus  

erythematosus  systemicus,  ang.  systemic  lupus  

erythematosus,  SLE)  –  choroba  

autoimmunologiczna

,  

rozwijająca  się  na  tle  złożonych  i  niejasnych  zaburzeń  

układu  odpornościowego,  doprowadzający  do  

procesu  zapalnego  wielu  tkanek  i  narządów.  

TOCZEŃ  RUMIENIOWATY  

UKŁADOWY  

 

Zachorowalność  szacuje  się  na  40–50  przypadków  na  

100000,  

10-­‐krotnie  częściej  chorują  kobiety

 i  szczyt  

zachorowań  występuje  w  wieku  16–55  lat.  

 

 Choroba  charakteryzuje  się  bardzo  zróżnicowanym  

nasileniem  i  przebiegiem  naturalnym.    

 

Przez  dłuższy  czas  mogą  dominować  objawy  z  

jednego  narządu  (co  może  być  niewystarczające  do  

pewnego  rozpoznania  SLE),  mogą  pojawiać  się  

częściowe  remisje  i  zaostrzenia.  W  miarę  trwania  

choroby  mogą  pojawiać  się  objawy  z  kolejnych  

narządów,  jednak  

objawy  uprzednio  występujące  nie  

ulegają  wycofaniu.  

TOCZEŃ  RUMIENIOWATY  

UKŁADOWY  

 

Genetyczne  badania  epidemiologiczne  dowiodły  

silnego  TRU  z  wrodzoną  podatnością  na  chorobę  

 

Stwierdza  się  100  razy  większe  ryzyko  występowania  

TRU  u  kolejnych  członków  rodziny  w  porównaniu  z  

ryzykiem  stwierdzanym  w  populacji  ogólnej  

TOCZEŃ  RUMIENIOWATY  

UKŁADOWY  

 

 

Podostry  toczeń  skórny    

 

Toczeń  indukowany  lekami    

 

Toczeń  noworodków    

 

Toczeń  z  zespołem  Sjögrena    

 

Toczeń  z  zespołem  antyfosfolipidowy  

TOCZEŃ  RUMIENIOWATY  

UKŁADOWY-­‐  PODGRUPY  

 

Kryteria  Amerykańskiego  Towarzystwa  Reumatologicznego:  

 

Zmiany  skórne  typu  rumienia  (często  w  kształcie  motyla  na  

twarzy),  

nigdy  nie  przekraczają  bruzd  nosowo-­‐wargowych

.    

 

Zmiany  skórne  rumieniowo-­‐bliznowaciejące-­‐  rumień  krążkowy  

(typu  DLE).    

 

Nadwrażliwość  na  światło  słoneczne.    

 

Nadżerki  w  jamie  ustnej.    

 

Zapalenie  lub  ból  stawów  –  dotyczące  co  najmniej  dwóch  

stawów,  bez  zmian  w  obrazie  RTG.    

 

Zapalenie  błon  surowiczych  –  opłucnej  (pleuritis)  lub  osierdzia  

(pericarditis),  stwierdzone  w  wywiadzie  lub  w  chwili  badania.    

 

Zmiany  w  nerkach  –  utrzymująca  się  proteinuria  (białkomocz)  

powyżej  0,5  g/dobę  lub  obecność  wałeczków  nerkowych  w  

moczu.    

TOCZEŃ  RUMIENIOWATY  

UKŁADOWY  

 

Zaburzenia  neuropsychiatryczne  –  szeroki  wachlarz,  

najczęściej  napady  drgawek  lub  psychoza  (po  wykluczeniu  

przyczyn  polekowych,  metabolicznych,  mocznicy).    

 

Zaburzenia  hematologiczne  –  niedokrwistość  

hemolityczna  z  retikulocytozą  lub  limfopenia  (poniżej  1500  

w  1  mm³)  lub  leukopenia  (poniżej  4000  w  1  mm³)  lub  

trombocytopenia  (poniżej  100  000  w  1  mm³)    

 

Zaburzenia  immunologiczne  –  obecność  

komórek  LE  lub  

przeciwciał  przeciw  dsDNA  (natywne  DNA),  lub  

przeciwciał  anty-­‐Sm,  lub  fałszywie  dodatnie  serologiczne  

odczyny  kiłowe  przy  ujemnym  teście  na  immobilizację  

krętków

.    

 

Przeciwciała  przeciwjądrowe  (ANA)  –  w  mianie  nie  niższym  

niż  80  (zwykle  ANA>160)

,  badane  metodą  

immunofluorescencji  lub  inna  odpowiednia  jeśli  nie  

stosowano  leków  powodujących  lekowe  zespoły  LE.    

TOCZEŃ  RUMIENIOWATY  

UKŁADOWY  

 

Za  pewnym  rozpoznaniem  tocznia  przemawia  

spełnienie  co  najmniej  

czterech  spośród  11  kryteriów

,  

przy  czym  kryteria  mogą  być  spełnione  w  chwili  

badania  lub  w  wywiadzie.  Spełnienie  dwóch  lub  

trzech  kryteriów  pozwala  na  rozpoznanie  choroby  

toczniopodobnej.    

 

U  ok

.  5%  

chorych  nie  wykrywa  się  obecności  

przeciwciał  przeciwjądrowych.  Rozpoznaje  się  wtedy  

toczeń  seronegatywny

.    

 

Nie  można  rozpoznać  SLE,  jeżeli  chory  nie  spełnia  

żadnego  z  kryteriów  immunologicznych  choroby,  tzn.  

kryteriów  10  lub  11.  

TOCZEŃ  RUMIENIOWATY  

UKŁADOWY  

 

objaw  Raynauda    

 

przerzedzenie  włosów  (allopecia)    

 

obniżenie  stężenia  dopełniacza    

 

obecność  kompleksów  immunologicznych  w  skórze  

pozornie  nie  zmienionej    

 

hipergammaglobulinemia    

 

charakterystyczne  zmiany  histologiczne  z  

odkładaniem  się  kompleksów  immunologicznych  w  

nerkach  (biopsja  

TOCZEŃ  RUMIENIOWATY  UKŁADOWY  –  

Kryteria  pomocnicze  rozpoznania  

Rumień  na  twarzy  młodej  pacjentki  z  toczniem  

rumieniowatym  układowym  

 

 

Skóra,  błony  śluzowe,  narząd  wzroku:  LBT,  badanie  okulistyczne,  

badanie  laryngologiczne    

 

Układ  ruchu:  RTG  stawów.    

 

Układ  oddechowy:  RTG  klatki  piersiowej,  dodatkowo:  HRCT  

klatki  piersiowej,  scyntygrafię  płuc,  testy  czynnościowe  płuc,  

badanie  płynu  opłucnowego  (ogólne  lub  bakteriologiczne)    

 

Układ  sercowo-­‐naczyniowy:  EKG,  echokardiogram,  dodatkowo:  

przepływy  naczyniowe.    

 

Układ  wydalniczy:  ogólne  badanie  moczu  i  posiew  moczu,  

proteinuria  dobowa,  kreatynina  z  klirensem  i  mocznik,  USG  jamy  

brzusznej,  dodatkowo:  biopsja  nerki.    

 

Układ  nerwowy:  badanie  neurologiczne,  badanie  psychiatryczne,  

badanie  psychologiczne,  EEG,  tomografia  komputerowa  głowy,  

MRI  głowy/kręgosłupa,  EMG    

TOCZEŃ  RUMIENIOWATY  UKŁADOWY  –  

postępowanie  diagnostyczne  

 

Stosuje  się  leczenie  objawowe,  najczęściej  

farmakologiczne,  oparte  o  leki  immunosupresyjne  i  

przeciwmalaryczne.  

 

 Zwiększenie  spożycia  omega-­‐3  wielonienasyconych  

kwasów  tłuszczowych  może  mieć  korzystny  wpływ  

na  objawy  choroby  

TOCZEŃ  TRZEWNY  UKŁADOWY  -­‐  

leczenie  

 

Na  toczeń  rumieniowaty  układowy  choruje  m.in.  

amerykański  raper  Trick  Daddy  i  brytyjski  wokalista  

Seal  

 

 

Twardzina,  sklerodermia  (łac.  scleroderma)  –  rzadka,  

przewlekła  choroba  charakteryzującą  się  

stwardnieniem  skóry  i  tkanek  w  wyniku  nadmiernego  

gromadzenia  kolagenu.  Choroba  ta  jest  

spowodowana  

występowaniem  przeciwciał  przeciw  

topoizomerazie  oraz  centromerom  (w  CREST).  

 

Częściej  występuje  w  rodzinach,  w  których  choroba  

już  cześniej  się  pojawiała  

TWARDZINA    

 

Występuje  w  dwóch  postaciach    

-­‐

 

ograniczonej  (skóra  palców,  przedramion  i  twarzy)  i    

-­‐

 

układowej  (zmiany  w  skórze,  układzie  naczyniowym,  

mięśniowym,  kostnym  i  w  narządach  wewnętrznych).  

TWARDZINA  

 

Zmiany  skórne  charakteryzują  się  twardymi,  wyraźnie  

odgraniczonymi  ogniskami  barwy  porcelanowej.  

Początkowo  są  one  otoczone  obwódką  barwy  

fiołkowej,  a  następnie  ulegają  przebarwieniu  i  

zanikowi.  

TWARDZINA    

 

Łagodną  postacią  twardziny  jest  zespół  CREST  (od  

Calcinosis  -­‐  ogniskowych  wapnień,  występowania  

objawu  Raynauda,  zaburzeń  przełykowych  –  

Esophageal  dysmotility,  Sclerodactylia  i  

Teleangiectasia).  

 

Z  czasem  dochodzi  do  zwiększenia  ilości  i  pogrubienia  

wiązek  kolagenu,  zaniku  odczynu  zapalnego  i  zaniku  

przydatków  skórnych  "zatopionych"  w  kolagenie  

TWARDZINA    

 

Dermatomyositis  (zapalenie  skórno-­‐mięśniowe,  DM)  –  

jest  odmianą  zapalenia  wielomięśniowego,  w  której  

zmiany  dotyczą  głównie  mięśni  obręczy  barkowej  i  

biodrowej.  Występuje  dwa  razy  częściej  u  kobiet  niż  u  

mężczyzn.  Czasami  dochodzi  do  wystąpienia  zmian  

narządowych  z  zajęciem  przełyku  (trudności  w  

połykaniu  –  dysfagia)  i  pozostałych  mięśni  gładkich  

przewodu  pokarmowego,  mięśnia  serca  

(myocarditis),  mięśni  oddechowych.  W  przypadku  

zajęcia  mięśni  oddechowych,  może  dochodzić  do  

niewydolności  oddechowej,  która  w  ciężkich  

przypadkach  może  doprowadzić  do  śmierci.  U  20-­‐40%  

chorych  dochodzi  do  śródmiąższowej  choroby  płuc,  

która  może  doprowadzić  do  włóknienia  płuc.  

ZAPALENIE  SKÓRNO-­‐MIĘŚNIOWE  

 

Objawy  i  przebieg      

 

 

Postępujące,  symetryczne  osłabienie  siły  mięśniowej,  

podwyższony  poziom  enzymów  mięśniowych  

(aldolazy  i  kinazy  kreatynowej),  zmiany  w  

elektromiogramie,  zmiany  w  biopsji  mięśnia  (zmiany  

zapalno-­‐zwyrodnieniowe).    

ZAPALENIE  SKÓRNO-­‐MIĘŚNIOWE  

 

Towarzyszą  temu  zmiany  skórne  zlokalizowane  

najczęściej  w  obrębie  dłoni  (rumienie,  grudki  nad  

drobnymi  stawami  –  objaw  Gottrona),  wybroczyny,  

rumienie  w  obrębie  wałów  paznokciowych,  

hyperkeratoza  na  dłoniach  („ręce  mechanika”)  oraz  

zmiany  rumieniowe  w  obrębie  twarzy  z  nasilonym  

obrzękiem  i  rumieniem  w  okolicy  oczodołów  

(„rzekome  okulary”,  "heliotrop").  

 

 Przy  długo  trwającej  chorobie,  częściej  u  dzieci,  

pojawiają  się  złogi  wapnia  w  tkance  podskórnej.  

ZAPALENIE  SKÓRNO-­‐MIĘŚNIOWE  

 

Dermatomyositis  jest  rewelatorem  nowotworowym  

(w  około  20-­‐50%  towarzyszy  nowotworom  narządów  

wewnętrznych),  zwykle  u  pacjentów,  u  których  

choroba  pojawiła  się  po  60.  roku  życia.    

 

U  dzieci  DM  nie  jest  związane  z  chorobą  

nowotworową.  

ZAPALENIE  SKÓRNO-­‐MIĘŚNIOWE  

 

Polimorfizm  genów  klasy  III  HLA  (C2,  C4A,  C4B)  

 

Nosicielstwo  allela  T1858  PTPN22  

 

Polimorfizm  genu  CTLA4  kodującego  antygen  

związany  z  cytotoksycznym  limfocytem  T  

 

Polimorfizmy  genów  kodujących  cytokiny,  TNF-­‐alfa,  

TNF-­‐beta,  IL-­‐10,  IL1A  

 

Polimorfizm  promotora  genu  MCP1  (monocyte  

chemotactic  protein  1)  

 

Polimorfizm  geny  

fibrylaryny  (FBN1)  –  związek  tylko  z  

TU  

 
 
 

POLIMORFIZMY  GENETYCZNE  A  PREDYSPOZYCJA  DO  

TRU,  TWARDZINY  UKŁADOWEJ,  ZAPALENIA  

SKÓRNO-­‐MIĘŚNIOWEGO  I  WIELOMIĘŚNIOWEGO  

 

Allele  klasy  II  ukladu  HLA  są  mocniej    związane  z  

autoprzeciwciałami  niż  podatnością  na  chorobę  lub  jej  

obrazem  klinicznym  

 

Związek  przeciwciał  u  chorych  na  TRU,  TU,  DM  i  PM  z  

określonym  i  genami  wskazuje  na  znaczne  

zróżnicowanie  w  zależnosci  od  badanej  rasy  i  kraju,  w  

którym  badanie  przeprowadzono  

 

Opisano  związek  przeciwciał  przeciw  topoizomerazie  

I,  ACA,  PM-­‐Scl,  przeciwciał  przeciw  fibrylarynie,  U1-­‐

RNP  z  niektórymi  genami  

POLIMORFIZM  GENETYCZNY  A  AUTOPRZECIWCIAŁA  U  

CHORYCH  NA  TU,  TWARDZINĘ  UKŁADOWĄ,  ZAPALENIE  

SKÓRNO-­‐MIĘŚNIOWE  I  WIELOMIĘŚNIOWE  

 

W  niektórych  badaniach  wykazano  związek  między  

genami  i  zmianami  narządowymi  u  chorych  na  TU  

 

Zwrócono  także  uwagę  na  powiązanie  pewnych    

zmian  narządowych  w  zapaleniu  mięśni  z  obecnością    

genow.  Chorzy  z    przeciwciałam  antysyntetazowymi    

mieli  istotnie    częściej  zapalenie  stawów,  gorączkę,  ,  

śródmiąższowe  zapalenie    płuc  i  allel  HLA-­‐DRw52  

 

Allel  A  (-­‐308)  TNFA  zwiazany  jest  z  wapnieniem  

tkanek  w  młodzińczym  DM  i  przewlekłym  zapaleniu  

mięśni  

POLIMORFIZM  GENETYCZNY  A  ZMIANY  

NARZĄDOWE  U  CHORYCH  NA    TU,  ZAPALENIE  

WIELOMIĘŚNIOWE    I  SKÓRNO-­‐MIĘŚNIOWE