1
Leki przeciwwirusowe
Leki przeciwwirusowe
farmakoterapia wybranych schorze
ń
farmakoterapia wybranych schorze
ń
Grzegorz Grze
ś
k
Grzegorz Grze
ś
k
G
G
2
2
, v. 10.8
, v. 10.8
Infekcja wirusowa
Wirusy s
ą
małymi czynnikami
infekcyjnymi składaj
ą
cymi si
ę
prawie wył
ą
cznie z kwasów
nukleinowych (3), otoczonych
przez kapsyd (2) oraz cz
ę
sto
przez lipoproteinow
ą
kopert
ę
zawieraj
ą
c
ą
antygeny
glikoproteinowe, fosfolipidy
gospodarza i nierzadko
enzymy inicjuj
ą
ce replikacj
ę
wirusa (1).
1
2
3
Przebieg infekcji wirusowej
Adhezja
Wnikanie
Replikacja i dojrzewanie
Uwalnianie
2
Punkty uchwytu leków
przeciwwirusowych
Zapobieganie adhezji
Hamowanie wnikania wirusów do komórki
i/lub usuwania osłonki białkowej
Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych
wirusa
Hamowanie syntezy białek wirusowych
Zapobieganie uwalnianiu wirusów.
Leki wirusostatyczne działaj
ą
ce
hamuj
ą
co na wirusy rodzaju Herpes
Typ 1 – opryszczka wargowa
Typ 2 – opryszczka narz
ą
dów
płciowych
Typ 3 – VZV
Typ 4 – CMV
Typ 5 – wirus Epsteina i Barra
Typ 6 – specyficzny wirus
leukotropowy
Typ 7- ludzki wirus herpes 7 (HHV 7)
Typ 8 – ludzki wirus herpes 8 (HHV 8) -
Kaposi's sarcoma- associated herpes virus (KSHV)
Leczenie
Do leczenia chorób wywołanych wirusem Herpes
stosuje si
ę
ró
ż
ne analogi nukleozydów:
–
O szerokim spektrum działania (fosforylowane przez
komórkowe kinazy
gancyklowir,
cydofowir
–
O w
ą
skim spektrum działania (fosforylowane przez
wirusowe kinazy
acyklowir,
pencyklowir,
brywudyna.
3
Acyklowir
Pochodna guanozyny
Zakres działania HSV 1 i 2 oraz 3
walacyklowir – prolek konwertowany do
acyklowiru (hydrolizowany do acyklowiru i
waliny), lepiej wchłaniaj
ą
cy si
ę
po podaniu
p.o.
Oporno
ść
na acyklowir
Dotyczy najcz
ęś
ciej osób długotrwale
leczonych: biorcy przeszczepów i zaka
ż
eni
HIV.
Mechanizmy oporno
ś
ci:
1.
brak kinazy tymidynowej
2.
zmieniona polimeraza DNA
3.
zmieniona kinaza tymidynowa
Acyklowir
Po podaniu doustnym acyklowir wchłania si
ę
w ok 20%, walacyklowir w ok 55%.
T
0,5
ok. 3 godz., u pacjentów z
niewydolno
ś
ci
ą
nerek 12-15 godzin.
4
Acyklowir
Podawany do
ż
ylnie u pacjentów z ci
ęż
kimi
zaka
ż
eniami HSV 1-3 (głównie u pacjentów
poddanych immunosupresji)
Podawany doustnie:
–
zaka
ż
enia narz
ą
dów płciowych (HSV 2)
–
profilaktyka zaka
ż
e
ń
–
długookresowa terapia pacjentów zaka
ż
onych
HIV i biorców przeszczepów.
Acyklowir
Stosowany miejscowo:
–
zaka
ż
enia skóry i błon
ś
luzowych
–
zaka
ż
enia rogówki
Dawkowanie acyklowiru
15-30 mg/kg m.c. TID
∨
5 x dziennie 0,2-0,4 przez 5-10 dni
w VZV – 5 x 0,8 przez 5-10 dni.
5
Działania niepo
żą
dane acyklowiru
zaburzenia
ż
oł
ą
dkowo-jelitowe
zmiany skórne
krystalizacja w kanalikach nerkowych
niewydolno
ść
nerek
zakrzepowe zapalenie
ż
ył (pH)
Pencyklowir
do stosowania doustnego – w postaci
proleku – famcyklowiru
szczepy oporne na acyklowir s
ą
oporne
tak
ż
e na pencyklowir
T
0,5
ok. 2 godzin
zastosowanie – leczenie opryszczki
wargowej (miejscowe)
Dawkowanie 3 x 250 mg
Brywudyna
Dobrze wchłania si
ę
po podaniu p.o.
biodostepno
ść
ok. 30% (metabolizowana w
okresie pierwszego przej
ś
cia do nieczynnej
postaci bromowinylouracylu)
wi
ą
zanie z białkami osocza 96-99%
T
0,5
12 godzin
Działa tylko na HSV 1
Dawkowanie 4 x 125 mg
6
Gancyklowir i cydofowir
aktywowane przez endogenne kinazy
nukleozydowe
po podaniu p.o. słabo si
ę
wchłaniaj
ą
silne działania antywirusowe (=silnie
zaznaczone działania niepo
żą
dane)
w przypadku cydofowiru czynn
ą
posta
ć
stanowi nie trójfosforan lecz dwufosforan
Gancyklowir i cydofowir
Wskazanie: ci
ęż
kie zaka
ż
enia wirusem cytomegalii u
pacjentów poddanych immunosupresji.
Dawkowanie
–
gancyklowir – 2 x 5 mg/kg m.c.przez 2 tygodnie i nast
ę
pnie
6 mg/kg m.c. przez 5 dni w tyg. lub 5 mg/kg m.c. przez 7 dni
w tyg. Posta
ć
do stosowania p.o. – walgancyklowir.
–
cydofowir – 5 mg/kg m.c. 1x w tyg. nast
ę
pnie lecz
podtrzymuj
ą
ce – co 2 tyg. (stosowanie wył
ą
cznie z
probenecidem)
Działania niepo
żą
dane gancyklowiru i
cydofowiru
Działanie rakotwórcze i teratogenne
Działanie rakotwórcze i teratogenne
Gancyklowir:
–
neutropenia (40%)
–
małopłytkowo
ść
(20%)
–
gor
ą
czka, wymioty, niedokrwisto
ść
.
Cydofowir:
–
działanie nefrotoksyczne (40%)
7
Idoksurydyna i triflurydyna
brak selektywno
ś
ci wzgl
ę
dem polimeraz
wirusowych
stosowane jedynie miejscowo
Objawy niepo
żą
dane: podra
ż
nienie,
zapalenie spojówek, keratopatia
nabłonkowa, zarastanie przewodów łzowych,
działanie mutagenne i karcinogenne.
Tromantadyna
pochodna amantadyny
stosowana miejscowo
działania niepo
żą
dane – jak triflurydyna
Oseltamivir (Tamiflu
TM
)
Inhibitor neuraminidazy
wirusowej
Skuteczny w leczeniu
infekcji wywołanych
wirusem grypy
Oseltamivir - budowa
8
Oseltomivir (Tamiflu
TM
)
Oseltomivir (Tamiflu
TM
)
W trakcie leczenia
obserwuje si
ę
znamienne skrócenie
czasu trwania gor
ą
czki
oraz czasu trwania
infekcji.
Zanamivir (Relenza
TM
)
Inhibitor neuraminidazy
wirusowej
Skuteczny tak
ż
e w
leczeniu grypy H5N1
9
Szczepienia
Foskarnet (fosforomrówczan)
inhibitor polimeraz
HSV 1-3, WZW B, HIV
Stosowany w leczeniu zagra
ż
aj
ą
cych
ż
yciu lub
ostro
ś
ci wzroku zaka
ż
e
ń
.
Dobowa dawka 200 mg (ci
ą
gły wlew do
ż
ylny)
Działania niepo
żą
dane: działanie nefrotoksyczne,
zaburzenia elektrolitowe (wi
ą
zanie Ca
2+
w osoczu)
Rybawiryna
Lek o szerokim spektrum działania : wirusy
DNA i RNA
Nie ma działania przeciwko retrowirusom
hamuje jako monofosforan syntez
ę
guanozynomonofosforanu, hamuje tak
ż
e
przył
ą
czanie zmodyfikowanej guanozyny do
mRNA po transkrypcji przez co uniemo
ż
liwia
translacj
ę
.
10
Rybawiryna
Wskazania:
–
ci
ęż
kie infekcje RSV u dzieci z wad
ą
serca lub
dysplazj
ą
oskrzelowo-płucn
ą
–
gor
ą
czka Lassa (arenawirusy)
–
WZW C
–
SARS
Rybawiryna
działania niepo
żą
dane: bradykardia,
asystolia, hipotonia,
lepiej tolerowana podawana układowo
działanie teratogenne i mutagenne w
badaniach na zwierz
ę
tach.
AIDS
Kierunki leczenia obejmuj
ą
:
–
hamowanie namna
ż
ania si
ę
retrowirusów
–
leczenie towarzysz
ą
cych zaka
ż
e
ń
oportunistycznych
11
Klasyfikacja zaka
ż
e
ń
HIV
Grupa I – ostre zaka
ż
enie
Grupa II – bezobjawowe zaka
ż
enie
Grupa III – uporczywe, uogólnione
powi
ę
kszenie w
ę
złów chłonnych
Grupa IV – inne schorzenia
Zaka
ż
enia oportunistyczne
Pneumocystis carini
Toxoplasma gondi
Mycobacterium avium
Cryptococcus neoformans
CMV
Mycobacterium
Papova wirus
Cechy leku idealnego
wysoce efektywny
małe ryzyko powstania oporno
ś
ci
niewielka toksyczno
ść
droga podawania – p.o.
dobrze penetruje do OUN
zmniejsza wydzielanie wirusa
12
Grupy leków antyretrowirusowych
nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
nienukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
inhibitory proteazy HIV
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
zidowudyna, azydotymidyna, AZT - (Azovir,
Retrovir) 0,5-0,6 /d
abakawir (Ziagen) 0,6 /d
dydanozyna, dideoksyinozyna, ddI - (Videx) 0,25-
0,4 /d
lamiwudyna (Zeffix, 3 TC, Epivir) 0,3 /d
stawudyna, D4T (tylko HIV-1)
dideoksycytydyna, ddC - (Zerit) 60-80 mg/d
zalcytabina (Hivid) 2,25 /d
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
Mechanizm działania
Mechanizm działania:
–
po wewn
ą
trzkomórkowej fosforylacji wi
ążą
si
ę
z
odwrotn
ą
transkryptaz
ą
(polimeraz
ą
DNA zale
ż
n
ą
od RNA) w miejscu substratu.
–
ze wzgl
ę
du na brak grupy 3’-OH w cukrze
wszystkie cz
ą
steczki inhibitorów działaj
ą
jak
cz
ą
ski ko
ń
cz
ą
ce ła
ń
cuch
hamowanie
transkrypcji RNA
DNA (dlatego s
ą
nieskuteczne w zwalczaniu wirusów
zintegrowanych z DNA)
–
hamuj
ą
proces szerzenia si
ę
zaka
ż
enia
13
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
Oporno
ść
Oporno
ść
–
obserwuje si
ę
cz
ęś
ciow
ą
oporno
ść
krzy
ż
ow
ą
w
grupie nukleozydów
–
oporno
ść
pojawia si
ę
najrzadziej w przypadku
abakawiru
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
Farmakokinetyka
Farmakokinetyka
–
du
ż
a biodost
ę
pno
ść
–
T
0,5
krótki (za wyj
ą
tkiem lamiwudyny i
zidowudyny)
–
dobrze penetruj
ą
przez barier
ę
krew-mózg
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
lek
Biodost
ę
pno
ść
[%]
T
0,5
[h]
Zidowudyna
50-75
1
Abakawir
85
1-2
Didanozyna
30-40
1-1,5
Lamiwudyna
82-87
3-7
Stawudyna
80-86
0,9-1,6
Zalcytabina
80-88
1-3
14
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
Objawy niepo
żą
dane
Objawy niepo
żą
dane
–
zale
ż
ne od dawki i zaawansowania choroby
podstawowej
–
działanie mielosupresyjne (głównie zidowudyna)
–
neuropatia
–
zapalenie trzustki
lamiwudyna, stawudyna – szczególnie mało
działa
ń
niepo
żą
danych
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
delawirdyna (Rescriptor) 1,2 /d
efawirenz (Stocrin, Sustiva) 0,6 /d
nevirapina (Viramune) 0,2
0,4 /d
Nie wymagaj
ą
aktywacji
wi
ążą
si
ę
w pobli
ż
u miejsca wi
ą
zania
substratu
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
hamuj
ą
aktywno
ść
jedynie odwrotnej
transkryptazy HIV-1
powstawanie oporno
ś
ci wi
ą
ze si
ę
ze zmian
ą
sekwencji aminokwasów odwrotnej
transkryptazy
w grupie wyst
ę
puje całkowita oporno
ść
krzy
ż
owa
Działaj
ą
synergistycznie z nukleozydowymi
inhibitorami
15
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
lek
Biodost
ę
pno
ść
[%]
T
0,5
[h]
Delawirdyna
85
5-8
Efawirenz
42
40-55
Newirapina
93
25-30
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy
Działania niepo
żą
dane
–
działanie hepatotoksyczne,
–
zaburzenia
ż
oł
ą
dkowo-jelitowe
–
objawu skórne (szczególnie niebezpieczne: zesp.
Stevens-Johnsona, zesp. Lyella)
Inhibitory proteazy HIV
indinawir (Crixivan) 2,4 /d
tylko HIV-1
nelfinawir (Viracept) 2,25 /d
ritonawir (Norvir) 1,2 /d
sakwinawir (Fortovase, Invirase) 1,8 – 3,6 /d
16
Inhibitory proteazy HIV
Silne działanie antyretrowirusowe
Mechanizm działania wi
ąż
e si
ę
z
hamowaniem funkcji białka enzymatycznego
odpowiedzialnego za rozszczepianie
syntetyzowanego wirusowego białka
prekursorowego na aktywne biologicznie
jednostki.
Inhibitory proteazy HIV
Biodost
ę
pno
ść
dobra, T
0,5
waha si
ę
od 15,
do 5 godzin.
Wi
ą
zanie z białkami przekracza 97%.
Działania niepo
żą
dane to:
–
zaburzenia
ż
oł
ą
dkowo-jelitowe
–
neuropatie
–
reakcje alergiczne (najcz
ęś
ciej ritonawir)
–
kamica i kolka nerkowa (najcz
ęś
ciej indinawir)
Schematy leczenia
Obecnie nie stosuje si
ę
schematów
monoterapii, lecz wykorzystuje
synergistyczne działanie kilku leków o
ró
ż
nym punkcie uchwytu w metabolizmie
zaka
ż
onej komórki.
Klasyczny schemat jest schematem
trójlekowym zawieraj
ą
cym dwa inhibitory
nukleozydowe i inhibitor proteazy HIV.
17
Schematy leczenia
Gdy nie jest mo
ż
liwe podawanie inhibitora
proteazy mo
ż
na zamiennie zastosowa
ć
nienukleozydowy inhibitor.
Alternatywne schematy 3-lekowe: je
ś
li
schemat leczenia opiera si
ę
o 3 leki z grupy
inhibitorów nukleozydowych to jednym z nich
powinien by
ć
abakawir (ryzyko powolnego
wzrostu oporno
ś
ci).
Schematy leczenia
Odr
ę
bny problem stanowi leczenie kobiet w
ci
ąż
y
od 2-go trymestru mo
ż
na stosowa
ć
lamiwudyn
ę
i zidowudyn
ę
lecz nie jest
jeszcze okre
ś
lony optymalny schemat
post
ę
powania.
Efektywno
ść
leczenia AIDS
Czynniki poprawiaj
ą
ce rokowanie:
–
wczesne rozpocz
ę
cie leczenia
–
leczenie w schemacie trójlekowym
–
skrupulatne przestrzeganie zalece
ń
przez
pacjentów
18
Leki ro
ś
linne
Je
ż
ówka (Echinacea) wyst
ę
puje jako
odmiana w
ą
skolistna, purpurowa i blada.
Przyw
ę
drowała do Europy z Ameryki
Północnej. Tamtejsze plemiona
india
ń
skie stosowały j
ą
mi
ę
dzy innymi
jako antidotum na uk
ą
szenia w
ęż
ów.
Dzi
ś
wyci
ą
g z korzenia tej ro
ś
liny
wykorzystuje si
ę
w profilaktyce i leczeniu
przewlekłych infekcji górnych dróg
oddechowych.
Dzi
ę
ki licznym badaniom naukowym
coraz wi
ę
cej wiemy o substancjach
leczniczych, które zawiera je
ż
ówka.
Nale
żą
do nich mi
ę
dzy innymi pochodne
kwasu kawowego (działanie
antybakteryjne), echinakozyd
stymuluj
ą
cy limfocyty do uwalniania IL,
kwercetyna, która wykazuje działanie
podobne do wit. C.
Wyszukiwarka
Podobne podstrony:
Leki ukladu wspolczulnego skrypt [tryb zgodnosci]
88 Leki przeciwreumatyczne część 2
Opioidowe leki przeciwbólowe 2
Leki przeciwdepresyjne
(65) Leki przeciwreumatyczne (Część 1)
2011 Leki przeciwgrzybicze Kopiaid 27453 ppt
79 Doustne leki przeciwcukrzycowe
Leki przeciwwirusowe 4
Leki przeciwbakteryjne i przeciwwirusowe
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
więcej podobnych podstron