Mechanizmy patogenetyczne powstawania wad wrodzonych

•

Deformacje- wady powstające w ostatnim trymestrze ciąży pod wpływem
czynników mechanicznych działających na rosnący płód. Przyczyną mogą
być nieprawidłowości budowy macicy lub miednicy, a także w przypadku
ciąż mnogich. Do czynników płodowych należą: nieprawidłowe ułożenie
płodu, falowodzie, pierwotne choroby mięśni ograniczające ruchy płodu.
Deformacje dotyczące kości stawów mogą stanowić poważny problem
zdrowotny. Zniekształcenia tkanek miękkich z reguły ustępują po zaniku
czynnika deformującego.

•

Przerwania- dotyczą struktur początkowo prawidłowo rozwijających się.
Mogą być spowodowane niedotlenieniem, wylewem krwi lub zrostem
tkanek. W miejscu przerwania uszkodzone zostają wszystkie struktury, bez
względu na pochodzenie. Występują one sporadycznie, a ich następstwa
zależą od czasu, w którym nastąpiły.

•

Malformacje- są to zaburzenia rozwoju pierwotne, powstałe w okresie
zarodkowym. Dotyczą zaburzeń migracji, proliferacji, apoptozy i
różnicowania. Mogą być efektem nieprawidłowej morfogenezy. Są zwykle
złożone i mają poważne konsekwencje kliniczne. Przykładem jest
holoprosencefalia.

•

Dysplazje- są skutkiem nieprawidłowego różnicowania się komórek tkanki,
co prowadzi do zmian budowy organizmu. Większość dysplazji to choroby
monogenowe; należą tu również naczyniaki i znamiona naczyniowe. Cechy
morfologiczne składające się na dysplazję mogą być widoczne zaraz po
urodzeniu albo u starszych pacjentów.

Duże wady wrodzone

Do wad dużych należą zaburzenia rozwojowe istotnie upośledzające czynność
organizmu, niejednokrotnie skracając życie. Około 2/3 wad z tej grupy to wady
pojedyncze. Należą do nich głównie zmiany w obrębie OUN, takie jak:
małogłowie, przepuklina mózgowa, przepuklina oponowo-rdzeniowa. Także
wady układu pokarmowego (rozszczep wargi i podniebienia, niedrożność
dwunastnicy, zrośnięcie odbytu), serca (ubytek przegrody międzykomorowej,
hipoplazja lewego serca, przerwany arcus aorta) oraz układu moczowego
(nerka podkowiasta, agnezja nerek, zastawka cewki tylnej) należą do wad
dużych. Niektóre z nich prowadzą do wczesnego zgonu (anacefalgia). Niektóre
wymagają interwencji chirurgicznej (niedrożność odbytu). W klasyfikacji ICD10
wady wrodzone i choroby genetyczne zaliczamy do kategorii Q00-Q99, ale
niektóre z wad, jak na przykład naczyniaki (D18) i znamiona barwnikowe(D22)
objęte są innymi kategoriami.

Wady OUN

Wodogłowie izolowane

Występuje 0.4/1000 ur. Może być efektem infekcji lub
krwawienia w rozwoju płodowym lub dziedziczone
recesywnie (autosomalnie lub na X) rozpoznawanie w II
trymestrze badaniem USG.

Holoprosencefalia

Zaburzenie rozwoju przodomózgowia. Często towarzyszy
małogłowie, hipoteloryzm oczny, obustronny rozszczep
wargi, w skrajnych przypadkach cyklopia. Z reguły
letalna; zgon do 3 mies. życia. Można diagnozować USG.

Lisencefalia (gładkomózgowie)

Wada powstała wskutek nieprawidłowej migracji
neuronów między 9 a 13 tygodniem życia płodowego.
Upośledzone procesy dojrzewania mózgowia (wtórnie
małogłowie). Może prowadzić do agyrii lub pachygyrii
(całkowity lub częściowy brak zakrętów ).

Wielkogłowie

Wymiary

głowy

przekraczające

3

odchylenia

standardowe w stos. do średniej przy prawidłowych
rozmiarach komór mózgu.

Małogłowie

Wymiary głowy poniżej 3 odchyleń standardowych w
stos. do średniej. Występuje raz na 1000 urodzeń.
Wyróżniamy postać pierwotną (błedy neurogenezy)
orazt wtórne (po 32 tyg. Życia płodowego). Obwód głowy
po urodzeniu prawidłowy, odchylenia pojawiają się z
wiekiem.

Wady cewy nerwowej

Bezmózgowie

Stanowi 40% wszystkich przypadków wad cewy
nerwowej. Występuje 0.75 razy na 1 000 urodzeń.
Obserwuje Si e brak skóry, sklepienia czaszki i tkanki
nerwowej (wada otwarta) lub rzadziej brak struktur
OUN przy zachowanych powłokach (wada zamknięta).

Przepuklina mózgowa

Stanowi 5% wszystkich wad cewy nerwowej. W 95%
wada zamknięta. Stopień uszkodzenia układu zależy od
tego, jakie struktury stanowią jej zawartość. Może być
elementem zespołu Meckela, wtedy obserwujemy
hipoplazję płatów węchowych, wady gałek ocznych i
rozszczep wargi.

Rozszczep kręgosłupa

Ok. 55% wad cewy nerwowej. Wyróżnia się kilka postaci:

•

Rozszczep ukryty- rzadko powoduje kalectwo.

•

Rozszczep torbielowaty- w jego obrębie dwie
formy;

przepuklina

oponowa

(worek

przepuklinowy zbudowany z opony rdzeniowej, a
zawartość to płyn M-R) lub przepuklina
oponowo-rdzeniowa (najczęstszy; worek zawiera
płyn M-R oraz rdzeń lub jego korzenie)

Skutki wady zależą od położenia rozszczepu i stopnia
uszkodzenia rdzenia. 80% przypadków dotyczy ok.
lędźwiowej i lędźwiowo-krzyżowej. Powoduje wtedy
zaburzenia funkcji narządów miednicy mniejszej i
kończyn dolnych.

Wady kończyn

Wady ubytkowe

Amelia-

brak

kończyny;

fokomelia-

brak

cz.

proksymalnej kończyny. klasycznym przykładem tych
wad jest teratogenne działanie Talidomidu, stosowanego
jako środek przeciwwymiotny w I trymestrze.
Ubytki poprzeczne- występują raz na 5 000 urodzeń
często z powodu amputacji In utero spowodowanej
pasmami owodni.
Występuje też aplazja kości promieniowej; np. w zespole
Holt-Orama

Palce dodatkowe

Mogą występować osiowo (od str. Promieniowej) lub
pozaosiowo (od łokciowej). Izolowana polidaktylia
występuje jako cecha dominująca z niepełną penetracją,
ale obserwujemy ją też w trisomii chromosomu 13.

Palcozrosty

Może mieć różne postacie. Od skórnej syndaktylii aż po
rozległe palcozrosty obejmujące także tkanki miękkie i
kości. Częstość wady wynosi 1 : 1000 urodzeń. Wadę
obserwuje się w zespole Polanda.

Rozszczepy dłoni i stóp

Występuje z częstością 1: 90 000 urodzeń. Etiologia jest
zróżnicowana. W postaci izolowanej obustronnej wada
może być dziedziczona ze zmienną ekspresją jako cecha
autosomalna dominująca. Obserwowana też w zespole
EEC

Wady układu krążenia

Ubytek przegrody

międzykomorowej

Stanowi 25-24% wszystkich wad krążenia. Występuje 1-3
razy

na

1 000

urodzeń.

Wada

o

etiologii

wieloczynnikowej, może też towarzyszyć aberracjom
chromosomowym, w tym trisomiom 13, 21, 18 i 22 pary.
Spotykana także w dziedziczonych autosomalnie
odminująco zespołach Holt-Orama i Aperta.

Ubytek przegrody

międzyprzedsionkowej

3.4-14% ogółu wad. Polega na braku jednej lub dwóch
części przegrody przedsionków. 80% wad dotyczy
ubytków otworu owalnego. Najczęściej spotykany jako
wada izolowana, a także w przypadku trisomii
chromosomu 21 i 22, z zespołem Holt_Orama, Noonan i
Treacher-Collinsa

dziedziczonymi

autosomalnie

dominująco.

Kanał przedsionkowo-komorowy

Stanowi 5-7.5% wad. Może istnieć jako wada izolowana,
często jednak występuje w trisomii chromosomu 21.

Przetrwały przewód tętniczy

Ok. 10% wszystkich wad. Częstość znacznie większa u
wcześniaków, trzykrotnie częściej u dziewczynek.
Występuje w polisemii 49 XXXXY, trisomii 13,18,21 pary
i delecjach 4p i 5p.

Zespół hipoplazji lewego serca

1.4-5.7% wad wrodzonych. Rzadko występuje rodzinnie.
Obserwowany

wśród

pacjentów

z

trisomią

18

chromosomu

Nadastawkowe zwężenie aorty

1-2% przypadków wad serca. Sporadycznie występuje
jako cecha występująca dominująco. Jest najczęstszą
wadą układu krążenia obserwowaną u chorych z
zespołem Williama. Zwężenie narasta z wiekiem
pacjenta.

Koarktacja aorty

5-8% wszystkich wad serca. Częściej występuje u
chłopców.

Stosunkowo

często

spotykana

przy

monosomii chromosomu X, obserwowana także w
zespole Aperta.

Wady stożka i pnia naczyniowego

Do tej grupy należy m.in. tetralogia Fallota, atrezja
zastawki tętnicy płucnej z ubytkiem przegrody
międzykomorowej, odejście obydwu tętnic z prawej
komory i wspólny pień tętniczy. Wady tej grupy cechują
zespół DiGeorge’a.

Zastawkowe zwężenie tętnicy

płucnej.

10% ogółu wad. Jako wada izolowana wystepuje z
częstością 2-4% u rodzeństwa. Obserwowana w trisomii
chromosomu 18 i zespole Noonan

Wady układu pokarmowego

Wady przedniej ściany brzucha

Skutkują nieprawidłowym położeniem jelit, często także
wątroby i śledziony. Występują raz na 6000 ciąż.
Możliwe do wykrycia w okresie prenatalnym, możliwe do
korekcji chirurgicznej. Jedną z nich jest przepuklina
sznura pępowinowego, polegająca na obecności worka
przepuklinowego zawierającego wątrobę i/lub jelito, do
którego

wierzchołka

przytwierdzony

jest

sznur

pępowinowy.

Przepuklina przeponowa

Wystepuje 1: 2 000-3 000 urodzeń. Niemal 96%
przypadków dotyczy tylno bocznej przepony, najczęściej
lewostronnie. Mogą być przyczyną wtórnej hipoplazji
płuc. Nawet niewielkie ubytki przepony mogą być groźne
dla życia. W około Połowie przypadków współistnieje z
innymi wadami.

Rozszczep wargi/podniebienia

Występuje raz na 1000 urodzeń jako wada izolowana o
dziedziczeniu wieloczynnikowym, a także towarzysyz
wielu zespołom wad.

Niedrożność przełyku

1: 3 000 urodzeń żywych. U większości współistnieje z
przetoką tchawiczo-przełykową. Wada ta jest groźna dla
życia noworodka, szczególnie w przypadku przetoki.

Wrodzone zwężenie odźwiernika

1: 200 chłopców i 1: 1000 dziewcząt. Do objawów należą
nasilone wymioty i przerost odźwiernika wyczuwany
badaniem

palpacyjnym.

Konieczna

jest

korekcja

chirurgiczna.

Wrodzona niedrożność jelit

Występuje u 1 na 330 noworodków. Może obejmować
każdy odcinek jelita. Zrośnięcie dwunastnicy jest w 60-
70% wadą izolowaną. Rozpoznanie prenatalne może
nastąpić przy badaniu USG i wskazuje na wykluczenie
trisomii chromosomu 21.

Choroba Hirschprunga

1: 5 000 noworodków z przewagą płci męskiej (3:1). Do
objawów należą zaparcia i wzdęcia spowodowane
brakiem zwojów podśluzówkowych i mięśniowych
końcowego odcinka jelita grubego. Choroba ma
heterogenną etiologię

Wrodzone wady nerek i układu moczowego

Agnezja nerek

Jednostronny brak nerki nie daje objawów klinicznych i
rozpoznawany jest przypadkowo. Agnezja obustronna
jest wadą o powaznym rokowaniu prowadzącą do zgonu
w okresie noworodkowym. Występuje raz na 3000
urodzeń, częściej u płci męskiej. Brak nerek prowadzi do
małowodzia, które skutkuje sekwencja Potter.

Torbielowatość nerek w postaci

dorosłej

1:

1

000

urodzeń.

Dziedziczona

autosomalnej

dominujaco. Torbiele mogą się umiejscawiać na
nerkach, wątrobie, śledzionie i trzustce; początkowo nie
dając żadnych objawów. W czwartej dekadzie życia wada
ujawnia się w postaci postępującego zaburzenia funkcji
nerek oraz nadciśnienia tętniczego.

Torbielowatość nerek dziecięca

Dziedziczna autosomalnie recesywnie. objawia się obec-
nością licznych torbieli wątroby i nerek. Torbiele nerek
są efektem rozdęcia kanalików zbiorczych. W wątrobie
obserwujemy włóknienie i nieprawidłowy rozwój dróg
żółciowych. Pierwsze objawy w dzieciństwie. Obserwu-
jemy też przebieg ciężki z początkiem objawów w okresie
noworodkowym.

Dysplazja wielotorbielowata nerek Nazywana również uropatią obturacyjną. Występuje

sporadycznie, zwykle jako skutek przeszkody w odpływie
moczu. Najczęstszą przyczyną jest obecność zastawek
cewki moczowej. Występuje znacznie częściej u płodów
płci męskiej. W skrajnej sytuacji prowadzi do zniszczenia
struktur nerki

Choroby jednogenowe

Autosomalne dominujące:

•

Achondroplazja: najczęściej występująca niskorosłość, wystepująca raz na
15 000-40 000 urodzeń. Przyczyną jest mutacja w receptorze FGFR3,
powodująca upośledzenie wzrostu. Do objawów należy skrócenie odcinków
proksymalnych kończyn, pogrubienie kości długich, wydatne czoło,
powiększona głowa przy tułowiu normalnych rozmiarów. Obniżony wzrost
(ok. 120-13o cm), małe sześcienne trzony kręgów. Heterozygoty żyją 10-15
lat krócej niż średnia zdrowych ludzi. Homozygoty umierają tuż po porodzie
wskutek niewydolności mm. oddechowych.

•

Zespół Marfana: dziedziczne zaburzenie biosyntezy składników tkanki
łącznej. Występuje 1-2 razy na 10 000 urodzeń, 25% to mutacje de novo.
Zaburzenie polega na zakłóceniu syntezy glikoproteiny; fibrylny 1, co
powoduje defekty substancji międzykomórkowej. Objawy związane są z
uszkodzeniem

włókien

sprężystych

i

występowaniem

nadmiernie

rozciągliwej tkanki łącznej. Dochodzi do nadmiernego wzrostu kości długich
i zaburzenia proporcji ciała oraz wydłużenia palców (arachnodaktylia) oraz
lejkowatego kształtu klatki piersiowej. Główną przyczyną zgonów są wady
aorty.

•

Choroba Huntingtona: występuje 4-7 razy na 100 000 urodzeń.
Odpowiedzialność za nią ponosi gen IT-15 zlokalizowany w 4p16.3, kodujący
białko Huntyngtynę, które jest obecne w cytoplazmie wielu komórek i jest
związane z cytoszkieletem i pęcherzykami synaptycznymi neuronów oraz
transportem akrosomalnym. Choroba jest wynikiem niestabilnej liczby
powtórzeń sekwencji (CAG)n, kodującej Glu. U zdrowych występuje 10-29
powtórzeń, 30-35 w stanie permutacji a większa niż 36 liczba warunkuje
rozwój choroby. Zmutowane białko tworzy nierozpuszczalne wtręty w
neuronach oraz zakłóca transkrypcję. Objawami choroby są: zmiany
neuropatologiczne, spadek masy ciała, zaburzenia psychiczne, w tym
osobowości, wahania nastroju, trudności w uczeniu się, hiperkinezy
objawiające się ruchami pląsawicznymi, narastające otpępienie, a w fazie
zaawansowanej sztywność mięśni. Postępująca degeneracja OUN prowadzi
do spadku sprawności a w końcu do śmierci. Najczęściej pierwsze objawy
występują ok. 4. dekady życia. W kolejnych pokoleniach choroba pojawia się
w coraz młodszym wieku (p. ekspansja tripletów). Śmierć następuje w 10-25
lat od pojawienia się objawów.

Autosomalnej recesywne

•

Fenyloketonuria: w chorobie następuje kumulacja fenyloalaniny w
organizmie wskutek defektu jednego z metabolizujących ją enzymów.
Występowanie to ok. 1: 10 000. gromadzenie Phe powoduje wtórne
zaburzenia

metaboliczny

Tyr

i

Trp.

Dochodzi

do

deficytu

neurotransmitterów. Objawy pojawiają się w pierwszych tygodniach życia.
Są to: mysi zapach moczu, zmniejszenie syntezy melanin, opóźnienie
rozwoju psychoruchowego, w pełni rozwinięta choroba prowadzi do

ciężkiego upośledzenia IQ (20-40). Występować może nadpobudliwośc i
agresja. Leczenie opiera się na diecie ubogiej w Phe.

•

Mukopolisacharydoza:

związana

z

nadmiernym

gromadzeniem

mukopolisacharydów w tkance łącznej. Objawia się pogrubieniem skóry,
przepukliną pępkową i pachwinową, niskorosłością, upośledzeniem
umysłowym, hepatosplenomegalią i charakterystycznym kształtem palców.
Wystepuje od 1 na 25 000 do 1 na 500 000 urodzeń

•

Albinizm: następstwo zaburzeń syntezy melanin. Osoby dotknięte chorobą
mają białą skórę z różowym odcieniem, białe włosy i różowe lub niebieskie
tęczówki, co skutkuje zwiększoną wrażliwością na promienie słoneczne.
Występuje z częstością 1: 35 000 osób.

•

Mukowiscydoza: 1: 2 000-4000 urodzeń. Polega na mutacji genu CFTR
kodującego regulator transportu jonów, którego funkcją jest transport jonów
chlorkowych przez błony. Prowadzi to do zwiększonej absorpcji jonów
sodowych i wody w komórkach nabłonkowych, co powoduje powstanie
gęstego śluzu zalegającego w wyścielonych nabłonkiem przewodach.
Konsekwencją tego są częste infekcje, niewydolność trzustki ze
zwłóknieniem torbielowatym i wzrost poziomu elektrolitów w pocie. Przez
analizę potu można chorobę zdiagnozować. Może dochodzić do
odwodnienia, azoospermii wskutek niedrożności nasieniowodów. Chorobę
charakteryzuje zmienne nasilenie objawów u osób z tą samą mutacją

•

Anemia sierpowatokrwinkowa: występuje często w Afryce, basenie
morza śródziemnego i u Afroamerykanów. Przyczyną jest mutacja w genie
hemoglobiny powodująca powstanie nieprawidłowej postaci białka(HbS), co
z kolei prowadzi do zmian kształtu krwinek na sierpowaty. Erytrocyty
wadliwe są usuwane przez śledzionę, co prowadzi do anemii. Choroba jest
jednak na terenie Afryki „korzystna” gdyż nosicielstwo tej mutacji chroni
przed zarażeniem zarodźcami. Objawy: stan zapalny i wtórne uszkodzenia
narządów wskutek zatorów, niedokrwistość.

Sprzężone z chromosomem X

•

Zespół łamliwego chromosomu X: 1: 4000 urodzeń u mężczyzn i
1: 8000 u kobiet. Defekt polega na uszkodzeniu genu FMR1, kodującego
białko wiążące RNA. mutacja polega na ekspansji tripletu, co prowadzi do
zmetylowana genu, które powoduje z kolei zanik jego ekspresji. Objawy:
niska masa urodzeniowa, mały obwód głowy, zwiększona objętość jąder,
duże małżowiny uszne i hipotonia mięśniowa. Obserwuje się objawy
autyzmu, zaburzenia mowy i opóźnienie rozwoju psychoruchowego. U
dorosłych deformacje twarzoczaszki, wydatne guzy czołowe, bladoniebieskie
tęczówki, powiększenie jąder, zniekształcenie kręgosłupa, szerokie ręce i
krótkie palce, enceflopatie i objawy padaczki. Przy pełnej mutacji średnie iq
u mężczyzn wynosi ok. 40. jeśli metylacja FMR jest niekompletna iq jest na
normalnym poziomie. Kobiety z pełną mutacją mają iq w granicach normy,
średnio u 1/3 występują deformacje twarzoczaszki.

•

Hemofilia A i B: zaburzenia krzepliwości spowodowane brakiem jednego z
czynników krzepnięcia (więcej samemu doczytać bo to wręcz licealne).

Obniżona krzepliwość prowadzi do ciężkich krwotoków oraz wylewów krwi
do jam dużych stawów.