Monitorowanie niepożądanych działań leków

Niepożądane następstwa interakcji leków

Anna Wiela-Hojeńska

Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej

Akademii Medycznej we Wrocławiu

Niepożądane działanie leku (ndl)

Adverse Drug Reaction (ADR)

(definicja przyjęta przez WHO w 1972 r.)

Ustawa z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne

(zm. 2007, 2011)

każde szkodliwe i niezamierzone działanie leku,

które występuje podczas stosowania dawek

zalecanych u ludzi w celach profilaktycznych,

diagnostycznych, terapeutycznych lub dla

modyfikacji funkcji fizjologicznych

nie można wykluczyć związku przyczynowego

między zastosowanym lekiem a powikłaniem

Zdarzenie niepożądane

adverse event

każda niepożądana reakcja, występująca u

pacjenta w czasie lub po leczeniu, niezależnie

czy jest uznana za związaną z danym produktem

leczniczym, czy nie

przyczyną nie musi być (chociaż może)

zastosowany lek

Niepożądane działanie leku (ndl)

Adverse Drug Reaction (ADR)

Dyrektywa 2010/84/UE, Rozporządzenie 1235/2010

Official Journals, 31.12.2010

szkodliwe i niezamierzone reakcje,

które wynikają z błędnego stosowania,

stosowania we wskazaniach,

które nie zostały potwierdzone (off-label use),

reakcje będące konsekwencją stosowania

niezgodnego z przeznaczeniem,

nadużywania leku,

jego przedawkowania

Ciężkie niepożądane działanie leku

serious adverse drug reaction

 zgon pacjenta
 zagrożenie życia (krwotok śródmózgowy, wstrząs

anafilaktyczny)

 konieczność leczenia szpitalnego lub jego

przedłużenie (>24 h)

 trwały lub znaczny uszczerbek na zdrowiu

(upośledzenie zdolności do wykonywania
prawidłowych czynności życiowych – FDA)

 choroba, wada wrodzona, uszkodzenie płodu
 inne, które lekarz według swojego stanu wiedzy uzna

za ciężkie („Current Challenges in Pharmacovigilance:
Pragmatic Approach” – Report of CIOMS Working
Group V, Geneva 2001)

Zgłoszenia

ciężkich niepożądanych działań

produktów leczniczych

dokonuje się

nie później niż w terminie

15 dni od uzyskania informacji

    
 
  
 

 
  

Czy reakcja

ciężka = poważna?

NIE!

Poważne niepożądane działanie leku

severe adverse drug reaction



określa stopień nasilenia reakcji



reakcja łagodna, o średnim stopniu

nasilenia, o dużym nasileniu



nasilenie reakcji może decydować o tym

czy jest ona ciężka

Niespodziewane niepożądane działanie leku

unexpected adverse reaction

każde działanie niepożądane, którego charakter lub
stopień nasilenia nie jest zgodny z informacjami
zawartymi w:

- Charakterystyce Produktu Leczniczego

(Summary of Product Characteristics, SPC)

- zatwierdzonych drukach informacyjnych

dla produktów leczniczych dopuszczonych do
obrotu

- Broszurze Badacza

dla produktów leczniczych nie dopuszczonych do
obrotu

Niepożądane działania leków typu A

(drug actions)

reakcje zależne od właściwości farmakologicznych

leku, podanej dawki, obserwowane w czasie
prowadzenia badań klinicznych, możliwe do
przewidzenia
- hipotonia po zastosowaniu dużej dawki

inhibitora konwertazy angiotensyny

- hipoglikemia podczas terapii lekami

przeciwcukrzycowymi

- ototoksyczność antybiotyków aminoglikozydowych

(zwłaszcza: streptomycyny, kanamycyny,
neomycyny, amikacyny, gentamycyny,
tobramycyny)

- uszkodzenie wątroby związane z terapią

paracetamolem

Niepożądane działania leków typu A

 Rozbieżność pomiędzy zakładanym

a uzyskanym efektem leczenia farmakologicznego

 Pierwotne i wtórne powikłania terapii związane

z farmakologicznym działaniem leku

IKA – przewlekły, męczący, suchy kaszel, uczucie podrażnienia w

gardle, zmiana barwy głosu

stymulacja przez bradykininę syntezy metabolitów kaskady kwasu

arachidonowego, nasilenie syntezy NO; skutkiem działania
prostaglandyn i NO jest stan zapalny, wywołujący kaszel

 Interakcje

–

lek – lek

–

lek – pożywienie

–

lek – używki

–

lek – badania laboratoryjne

Niepożądana interakcja leków

terapeutycznie niepożądane działanie,

które może wystąpić podczas równoczesnego

zastosowania u chorego dwu lub więcej leków,

polegające na osłabieniu lub nasileniu

działania, na pojawieniu się objawów

toksycznych, lub jakościowo odmiennego

od spodziewanego działania

farmakologicznego.

    
 
  
 

 
  

Kryteria klinicznego znaczenia interakcji

niebezpieczeństwo następstw interakcji

– np.

wzajemne wypieranie się z połączeń z białkami dwu
leków o dużej rozpiętości terapeutycznej rzadko
prowadzi do niebezpiecznych następstw, natomiast to
samo zjawisko obserwowane w przypadku leków o
małym współczynniku terapeutycznym posiada duże
znaczenie kliniczne (warfaryna wiąże się z białkami w
97%, wyparcie z połączeń z białkami zaledwie 3%
leku zwiększa dwukrotnie siłę jego działania),

Kryteria klinicznego znaczenia interakcji

c.d.

stopień udokumentowania określonej

interakcji w materiale klinicznym – ważne

jest, czy określona interakcja została

potwierdzona u chorych,

częstość, z jaką spotyka się daną interakcję w

określonej populacji chorych (czynnik bardzo

użyteczny prognostycznie),

Kryteria klinicznego znaczenia interakcji

c.d.

częstość występowania i stopień

udokumentowania interakcji – czynnik

zależny przede wszystkim od częstości, z jaką

określona kombinacja leków jest stosowana w

praktyce lekarskiej.

Ryzyko wystąpienia

niepożądanych interakcji zwiększa

polifarmakoterapia – liczba niepożądanych

interakcji wzrasta proporcjonalnie do liczby
leków zapisywanych jednemu choremu (4 lub 5
leków równocześnie).

w przypadku jednoczesnego stosowania

> 5 leków liczba interakcji wzrasta

ponadproporcjonalnie!!!!!!!

Czynniki ryzyka

najczęściej zwiększające możliwość

wystąpienia niepożądanych interakcji

c.d.

stosowanie leków silnie działających,

o wąskim współczynniku terapeutycznym oraz

leków określonych jako substancje

potencjalnie stwarzające największe

niebezpieczeństwo wystąpienia interakcji,

Czynniki ryzyka

najczęściej zwiększające możliwość

wystąpienia niepożądanych interakcji

c.d.

stosowanie leków o nieliniowej kinetyce np.

teofilina, fenytoina,

współistnienie innych chorób, zwłaszcza

upośledzających czynność narządów

eliminujących leki – jak wątroba i/lub nerki,

    
 
  
 

 
  

Czynniki ryzyka

najczęściej zwiększające możliwość

wystąpienia niepożądanych interakcji

c.d.

starszy lub bardzo młody wiek chorych i

związane z tym fizjologiczne odmienności
czynności

układu

krążenia,

ośrodkowego

układu nerwowego, wątroby, nerek;

najbardziej narażone na niepożądane interakcje
są osoby starsze, cierpiące na wiele schorzeń,
zażywające w związku z tym wiele leków
równocześnie,

Czynniki ryzyka

najczęściej zwiększające możliwość

wystąpienia niepożądanych interakcji

c.d.

leczenie chorych przez kilku lekarzy i brak

dokładnie zebranego wywiadu dotyczącego

poprzednio stosowanych leków,

zażywanie środków antykoncepcyjnych,

Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych

(A) z równocześnie stosowanymi lekami (B)

Leki (B) stosowane

równocześnie z doustnymi

środkami antykoncepcyjnymi

(A)

Rodzaj i następstwo interakcji

Amoksycylina, ampicylina,
cefalosporyny, erytromycyna,
penicylina G, karbenicylina,
klarytromycyna, kloksacylina,
kotrymoksazol, duże dawki
witaminy C, sole żelaza,
sukralfat, tetracykliny

(B) zmniejszają wchłanianie

i krążenie wątrobowo-jelitowe
(A) – zmniejszenie
skuteczności (A)

Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych

(A) z równocześnie stosowanymi lekami (B)

Leki (B) stosowane

równocześnie z doustnymi

środkami antykoncepcyjnymi

(A)

Rodzaj i następstwo interakcji

Efawirenez, felbamat,
fenobarbital, fenytoina,
karbamazepina, newirapina,
okskarbazepina, prednizon,
preparaty dziurawca,
topiramat, ryfampicyna

(B) pobudzają metabolizm (A)
– osłabienie działania,
zmniejszenie skuteczności

Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych

(A) z równocześnie stosowanymi lekami (B)

Leki (B) stosowane

równocześnie z doustnymi

środkami antykoncepcyjnymi

(A)

Rodzaj i następstwo

interakcji

Trójpierścieniowe leki
przeciwdepresyjne

(A) zwiększają wchłanianie

i hamują metabolizm (B) –

nasilenie działania (B),

zwiększenie toksyczności

Cyklosporyna, teofilina

(A) hamują metabolizm (B) –
nasilenie działania (B),
zwiększenie toksyczności

Interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych

(A) z równocześnie stosowanymi lekami (B)

Leki (B) stosowane

równocześnie z doustnymi

środkami antykoncepcyjnymi

(A)

Rodzaj i następstwo interakcji

Pochodne kumaryny, leki
przeciwcukrzycowe

(A) działają antagonistycznie
z (B) – osłabienie działania (B)

    
 
  
 

 
  

Mechanizmy odpowiedzialne za

osłabienie siły działania

farmakologicznego leku

 farmakodynamiczny antagonizm,

 utrudnienie wchłaniania (zmniejszenie

dostępności biologicznej),

 nasilenie procesów metabolizmu,

 zwiększenie wydalania.

Zwiększenie siły działania

farmakologicznego leku może być

spowodowane przez:

 farmakodynamiczny synergizm,

 wypieranie leków z połączeń z białkami,

 zahamowanie procesów metabolizmu,

 zmniejszenie wydalania.

Fazy wzajemnego oddziaływania leków

Interakcje w fazie farmaceutycznej - są to

niezgodności fizyczne i/lub chemiczne,

występują one poza organizmem chorego,

podczas przygotowywania i przechowywania

leków.

Fazy wzajemnego oddziaływania leków

c.d.

Interakcje w fazie farmakodynamicznej

polegają na zmianie czasu, siły, zakresu

działania jednego leku pod wpływem działania

farmakodynamicznego drugiego, równocześnie

zastosowanego leku.

Fazy wzajemnego oddziaływania leków

c.d.

Interakcje w fazie farmakokinetycznej dotyczą

wpływu jednego leku na losy drugiego leku w

organizmie na etapie wchłaniania, transportu

przez błony biologiczne, dystrybucji – w tym

wiązania z białkami krwi, biotransformacji i

wydalania.

Interakcje wpływające na wchłanianie

leków po podaniu doustnym

 zmiana pH treści żołądkowo-jelitowej,
 absorpcja, chelatowanie, tworzenie

kompleksów, zespół złego wchłaniania,

 zmiany motoryki przewodu pokarmowego,
 hamowanie aktywności enzymów CYP3A

cytochromu P450 odpowiedzialnych za
metabolizm pierwszego przejścia w ścianie
jelita.

    
 
  
 

 
  

Interakcje na etapie

wiązania leków z białkami krwi

Leki o dużym powinowactwie do białek krwi, tzw.

„wypieracze" – substancje o oddziaływaniu kwaśnym

– kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, diklofenak,

fenylbutazon, niektóre sulfonamidy, wodzian chloralu,

kwas trichlorooctowy, klofibrat, kwas etakrynowy,

chinidyna, werapamil, amiodaron.

Interakcje zmieniające metabolizm leków,

substancje hamujące metabolizm innych leków,

tzw. „inhibitory enzymatyczne”:

–

allopurynol,

–

amiodaron,

–

chinidyna,

–

chloramfenikol,

–

cymetydyna,

–

cyprofloksacyna,

–

diltiazem,

–

disulfiram,

–

enoksacyna,

–

erytromycyna,

–

fenylbutazon,

–

flukonazol,

- fluoksetyna,

–

izoniazyd,

–

indynawir

–

ketokonazol,

–

klarytromycyna,

–

omeprazol,

–

metronidazol,

–

rytonawir,

–

sulfinpirazon

–

werapamil,

–

alkohol spożywany jednorazowo w
dużej ilości,

–

sok grejpfrutowy.

Interakcje zmieniające metabolizm leków,

substancje nasilające metabolizm innych leków,

tzw. „induktory enzymatyczne”:

 pochodne kwasu barbiturowego, zwłaszcza

fenobarbital,

 aminoglutetimid,
 karbamazepina,
 fenytoina,
 ryfampicyna,
 gryzeofulwina,
 preparaty dziurawca,
 alkohol przewlekle nadużywany,
 węglowodory zawarte w dymie papierosów.

Interakcje na etapie

wydalania leków

 zmiany pH moczu,

 zmiany aktywnego transportu przez cewki nerkowe,

 zmiany nerkowego przepływu krwi.

Leki nasilające gastrotoksyczność NLPZ

 równoczesne stosowanie 2 lub większej liczby

NLPZ – błąd, brak synergizmu terapeutycznego,
synergizm działań niepożądanych

 glikokortykosteroidy

 bifosfoniany stosowane doustnie

 doustne leki przeciwzakrzepowe – wzrost

ryzyka krwawień z górnego odcinka przewodu
pokarmowego

 inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

 spironolakton

Optymalizacja terapii

niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi

nie łączyć NLPZ !

znacząco zwiększa się ryzyko uszkodzenia

górnego odcinka przewodu pokarmowego,

wątroby, nerek

    
 
  
 

 
  

Optymalizacja terapii

niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi

dobór leku dostosować do potrzeb chorego,

uwzględniając dobowy rytm dolegliwości

 chorzy na reumatoidalne zapalenie stawów,

zesztywniające zapalenie stawów cierpią

najbardziej w nocy i nad ranem

 chorzy na chorobę zwyrodnieniową stawów

cierpią najbardziej w godzinach popołudniowych

i wieczornych

Optymalizacja terapii

niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi

 wybierać leki o krótkim biologicznym okresie

półtrwania, gdyż utrzymują one dłużej
większe stężenia w jamie stawowej niż w
surowicy, dawkowanie ich może być rzadsze,
terapia bezpieczniejsza

 pamiętać, że zwiększenie dawki NLPZ nie

powoduje nasilenia działania przeciwbólowego
(efekt pułapowy)

Optymalizacja terapii

niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi

 pamiętać o możliwości powikłań dotyczących

zwłaszcza przewodu pokarmowego, nerek, u osób
starszych NLPZ nasilają objawy niewydolności
krążenia

 zaleca się na 1-2 tyg. przed planowanym zabiegiem

chirurgicznym zaprzestać stosowania kwasu
salicylowego, pozostałe NLPZ na okres 5 razy dłuższy
od ich t

0,5

 wartość klirensu kreatyniny<30 ml/min stanowi

przeciwwskazanie do stosowania NLPZ

 pamiętać o dużym ryzyku wystąpienia niepożądanych

interakcji podczas równoczesnego stosowania NLPZ z
innymi lekami

Grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia

niepożądanych interakcji NLPZ

 osoby starsze
 osoby cierpiące z powodu niewydolności wątroby i

nerek

 osoby z zaburzeniami metabolicznymi

(niedoczynność tarczycy)

 ciężko chorzy (niewydolność krążenia, zapalenie płuc)
 chorzy z zaostrzeniem chorób, takich jak: zaburzenia

rytmu serca, padaczka, cukrzyca, astma

 pacjenci cierpiący z powodu przewlekłych schorzeń,

wymagający długotrwałej farmakoterapii

 osoby o genetycznie uwarunkowanej zmniejszonej

aktywności izoenzymu CYP2C9, odpowiedzialnego
za metabolizm diklofenaku, ibuprofenu, naproksenu,
piroksykamu, celekoksybu

simwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna

(substraty izoenzymu CYP3A4)

+

flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, werapamil,

diltiazem, amiodaron,

klarytromycyna, erytromycyna, cyklosporyna

(inhibitory aktywności izoenzymu CYP3A4)

=

wzrost ryzyka wystąpienia miopatii, rabdomiolizy

bezpieczne: fluwastatyna, prawastatyna

Niepożądane działania leków typu B

(bizarre, patient reactions)

reakcje niezależne od zastosowanej dawki
leku, zagrażające życiu chorego (reakcje
alergiczne i pseudoalergiczne)

- reakcja anafilaktyczna + pseudoalergiczny

„zespół czerwonego człowieka” związany

z terapią wankomycyną

    
 
  
 

 
  

Niepożądane działania leków typu C

(not true drug reactions, chronic use)

reakcje obserwowane z większą częstością u osób
poddanych terapii danym lekiem, ale dla
konkretnego pacjenta trudno wykazać czy
zastosowany lek był przyczyną ich wystąpienia

- choroba zakrzepowa u kobiet stosujących doustne środki

antykoncepcyjne

(chronic use) - reakcje zależne od przewlekłego

stosowania leku

-

osteoporoza związana z długotrwałym stosowaniem

glikokortykosteroidów

-

lipodystrofia podskórnej tkanki tłuszczowej po insulinie

- uzależnienie od opioidowych leków przeciwbólowych
- tolerancja na stosowanie leków przeczyszczających,

prowadząca do ich nadużywania

Niepożądane działania leków

typ D

(retarded actions, delayed) - reakcje

ujawniające się po długim czasie od zastosowania
leku, tzw. reakcje opóźnione

- kardiotoksyczność antybiotyków antracyklinowych

- późne dyskinezy po neuroleptykach

typ E (end of use) – reakcje wywołane odstawieniem

leku

- nasilenie objawów choroby niedokrwiennej serca

po nagłym przerwaniu terapii beta-adrenolitykiem

typ F (failure of therapy) - brak skuteczności terapii

(głównie z powodu oporności)

Stosowanie leków „off label”

inna:

 jednostka chorobowa

 dawka

 droga podania (np. doustnie postać

przeznaczoną do iniekcji)

 forma leku (np. z tabletki sporządzenie

zawiesiny celem podania noworodkowi)

 populacja (np. podanie dziecku leku

przeznaczonego do stosowania u dorosłych)

Kiedy można stosować leki poza

zarejestrowanymi wskazaniami?

 istnieje dowód naukowy dotyczący skuteczności

i bezpieczeństwa stosowania leku
wyprzedzający jego rejestrację

 lek znajduje się w zaleceniach towarzystw

naukowych

 w przypadku ciężkiej choroby zagrażającej

życiu

 w sytuacji gdy nie jest dostępne leczenie

alternatywne lub jest ono nieskuteczne

Kiedy można stosować leki poza

zarejestrowanymi wskazaniami?

 po uzyskaniu pisemnej, świadomej zgody

pacjenta na rozpoczęcie leczenia

 poinformowaniu pacjenta o ewentualnych

negatywnych konsekwencjach i potencjalnych
korzyściach

 prowadzeniu monitorowania stanu zdrowia

pacjenta

Nadzór nad bezpieczenstwem farmakoterapii

Pharmacovigilance

 aktywne monitorowanie i raportowanie ndl
 wykrywanie oraz identyfikacja ndl, w tym

niepożądanych interakcji, wykrywanie wzrostu
częstości ich występowania

 określanie czynników ryzyka i mechanizmów

wystąpienia ndl

 ocena zagrożeń i korzyści wynikających ze stosowania

leku

 wdrażanie działań prewencyjnych, przekazywanie

nowych informacji pracownikom służby zdrowia i
pacjentom

    
 
  
 

 
  

Co powinien zawierać raport

o niepożądanym działaniu leku?

 dane o produkcie leczniczym, który

podejrzewa się o wywołanie ndl (ważna jest
informacja o drodze podania)

 dane o reakcji niepożądanej (diagnoza, ocena

reakcji i jej wynik)

 dane pacjenta (wiek, płeć, masa ciała, inicjały

imienia i nazwiska)

 dane osoby zgłaszającej (imię, nazwisko,

pełny adres, numer telefonu)