Wprowadzenie

Choroba zwyrodnieniowa stawów (os-

teoartroza) jest najczæstszå chorobå sta-

wów, której nastæpstwem jest ból, niepeÆno-

sprawno¥ì oraz kalectwo. Ogólnie uwaºa

siæ, ºe dotyczy ona okoÆo 70% populacji po

65 roku ºycia. Jest stanem destabilizacji

procesów syntezy i degradacji chrzåstki sta-

wowej oraz warstwy podchrzæstnej ko¥ci.

W badaniu przedmiotowym stwierdza siæ

ból przy ruchu, czasami równieº dotyku,

trzeszczenia przy wykonywaniu ruchów,

ograniczenie ruchomo¥ci stawowej oraz po-

szerzenie rozmiarów ko¥ci tworzåcych

staw.

Przyczyny choroby zwyrodnieniowej

stawów nie så w peÆni poznane, wiadomo

jednak, ºe w jej patogenezie istotnå rolæ

odgrywajå napræºenia biomechaniczne

dziaÆajåce na chrzåstkæ stawowå oraz pod-

chrzæstnå ko¥ì, zmiany biochemiczne

w chrzåstce stawowej i bÆonie maziowej

oraz czynniki genetyczne.

Powszechnie podzielany jest poglåd, ºe

chondrocyt jest celem czynników biome-

chanicznych, biochemicznych i genetycz-

nych w patogenezie choroby zwyrodnienio-

wej stawów. Osteoartroza uwaºana byÆa

poprzednio za niezapalnå chorobæ stawów,

jednak w wyniku ostatnich badañ morfolo-

gicznych, biochemicznych i immunolo-

gicznych poglåd ten zostaÆ zachwiany. Ob-

jawy przewlekÆego zapalenia bÆony mazio-

wej (synovitis), zmiany w strukturze

chrzåstki stawowej obecne så we wszyst-

kich typach osteoartrozy. W pÆynie stawo-

wym stwierdza siæ podwyºszony poziom

Tom 1, Numer 1 • 23

Koksyby.

Postæp w leczeniu bólu i zapalenia w chorobie

zwyrodnieniowej stawów (osteoartrozie)

Coxibs.

Progress in the treatment of pain

and inflamation in osteoarthrosis

Anna Filipowicz-Sosnowska

Klinika Reumatologii

Instytutu Reumatologicznego w Warszawie

SÆowa kluczowe: reumatyzm kostno-stawowy,

inhibitory cyklooksygenazy, choroba zwyrodnie-

niowa stawów

[Acta Clinica 2001 1:23-27]

Key words: osteoarthrosis, cyclooxigenase inhibitors

[Acta Clinica 2001 1:23-27]

cytokin prozapalnych: IL1, TNF-alfa, IL17

i IL18. Cytokiny te indukujå uwalnianie

cyklooksygenazy 2 (COX 2), kolagenaz

MMPs i NO (9).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

w leczeniu osteoartrozy

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

(NLPZ) så szeroko stosowane w leczeniu

osteoartrozy. Skutecznie kontrolujå ból

i miejscowy stan zapalny, poprawiajå funk-

cjæ stawu i jako¥ci ºycia chorych. WedÆug

dostæpnych danych okoÆo 60% chorych po

65 roku ºycia stale bådª okresowo przyj-

muje NLPZ z powodu osteoartrozy.

Podstawowy

mechanizm

dziaÆania

NLPZ polega na hamowaniu aktywno¥ci

cyklooksygenazy (COX), enzymu który

bierze udziaÆ w syntezie prostaglandyn

(PGs), COX 1 jest enzymem konstytu-

tywnym, który odgrywa kluczowå rolæ

w syntezie prostaglandyn w bÆonie ¥luzowej

ºoÆådka, pÆytkach krwi i nerkach. Sprawia

to, ºe ich stosowanie zwiåzane jest ze

wzrostem ryzyka powikÆañ z przewodu po-

karmowego jak: nadºerki, owrzodzenia,

krwawienia, perforacje jelita i zwiåzane

z tym zgony.

Badania populacyjne uzyskane dziæki

systemowi ARAMIS (Arthritis Rheumatism

and Aging Medical Information System)

pozwoliÆy oceniì, ºe ponad 100.000 hospi-

talizacji rocznie w Stanach Zjednoczonych

spowodowanych jest groªnymi powikÆania-

mi zwiåzanymi ze stosowaniem NLPZ.

Rocznie w wyniku stosowania tych leków

umiera okoÆo 16.500 chorych na osteoartro-

zæ i reumatoidalne zapalenie stawów. Jest

to zwiåzane miædzy innymi z wysokim od-

setkiem ¥miertelno¥ci w wyniku krwotoku

wywoÆanego NLPZ, wynoszåcego okoÆo

5 – 10%. Wskaªnik procentowy ¥miertel-

no¥ci dla wszystkich chorych przyjmujå-

cych NLPZ, wyliczony w systemie ARA-

MIS, wynosi 0,22% na rok.

Przy wieloletnim stosowaniu NLPZ ry-

zyko powikÆañ wzrasta z czasem. Jak wy-

kazujå przeprowadzone badania 81% cho-

rych u których wyståpiÆy groªne powikÆania

nie miaÆo wcze¥niejszych objawów, które

mogÆyby stanowiì ostrzeºenie. Amerykañ-

skie FDA szacuje, ºe groªne powikÆania

zdarzajå siæ 1 – 2% chorych po 3 miesiæcz-

nym stosowaniu NLPZ i u 2 – 5% chorych

po stosowaniu przez rok. Do istotnych

czynników ryzyka powikÆañ ze strony prze-

wodu pokarmowego przy stosowaniu

NLPZ naleºy zaznaczyì: przebytå chorobæ

wrzodowå, jednoczesne stosowanie wiæcej

niº jednego NLPZ, wiek powyºej 60 rº.,

jednoczesna terapia antykoagulantami, pÆeì

mæska, jednoczesna kokrtykoterapia, nad-

uºywanie alkoholu i palenie tytoniu.

Istotnymi powikÆaniami, poza przewo-

dem pokarmowym så objawy niepoºådane

ze strony nerek. Najczæ¥ciej dochodzi do

retencji sodu i wody rzadziej do hiperkalie-

rumii. PGs nie wpÆywajå w istotny sposób

na redukcjæ przepÆywu krwi i przesåczania

kÆæbkowego w warunkach prawidÆowych.

Ich znaczenie ro¥nie, kiedy dochodzi do

przewlekÆej niewydolno¥ci nerek lub hipo-

wolemii. Podawanie wówczas NLPZ moºe

zahamowaì PGs i doprowadziì do rozwoju

ostrej niewydolno¥ci nerek. Ponadto moºe

rozwinåì siæ ¥ródmiåszowe zapalenie ne-

rek, prawdopodobnie jako reakcja na meta-

bolizmy kwasu archidonowego. Rzadko do-

chodzi do martwicy brodawek nerkowych.

W latach 1989 – 90 wykryto drugå izo-

formæ enzymu cyklooksygenazy — COX 2,

która

jest

enzymem

indukowanym

i w wiækszo¥ci tkanek wystæpuje zazwyczaj

w bardzo maÆym stæºeniu lub jest caÆkowi-

cie niewykrywalna. Jej ekspresja wzrasta

podczas reakcji zapalnej lub w odpowiedzi

na czynnik mitogenny w modelach ekspe-

rymentalnych

(endotoksyna,

czynniki

wzrostu, ester forbolu, IL1). Promotor ge-

nu kodujåcego COX 2, zawiera kilka

wzmacniaczy NFkB, co zapewnia podtrzy-

Acta Clinica

24 • Marzec 2001

mywanie jej ekspresji w róºnych stanach

zapalnych w tym równieº w chorobie zwy-

rodnieniowej stawów. Ekspresja COX

2 jest hamowana przez glikokortykostero-

idy. Udowodniono, ºe COX 2 ulega wzbu-

dzeniu w bÆonie maziowej, zarówno

w przebiegu reumatoidalnego zapalenia

stawów jak i choroby zwyrodnieniowej sta-

wów. Wykazano ponadto, ºe wzbudzenie

to jest zwiåzane z obecno¥ciå cytokin, ta-

kich jak: IL1 i TNF-alfa (2, 5, 8).

Tradycyjne NLPZ så skutecznymi le-

kami przeciwzapalnymi, poniewaº hamujå

zarówno COX 1 jak i COX 2, jakkolwiek

wiækszo¥ì ich dziaÆañ niepoºådanych zwiå-

zana jest z hamowaniem COX 1. Leki ha-

mujåce wybiórczo COX 2 så równie sku-

teczne jak dotychczasowe NLPZ w lecze-

niu objawów zapalenia, ale w przeciwieñ-

stwie do nich nie powodujå dziaÆañ niepo-

ºådanych wynikajåcych z hamowania

COX 1 (2). Wybiórczo hamujåce COX

2 NLPZ otrzymaÆy nazwæ koksybów.

Obecnie dostæpne så dwa leki z tej grupy:

celekoksib i rofekoksyb.

Rofekoksyb w leczeniu choroby

zwyrodnieniowej stawów

Rofekoksyb (VIOXX) jest silnie dziaÆa-

jåcym wybiórczym inhibitorem COX 2,

czynnym po podaniu doustnym, bez wpÆy-

wu na COX 1 nawet w dawkach osiem-

dziesiæciokrotnie wiækszych od dawek zale-

canych. Rofekoksyb nie wywiera wpÆywu

na COX 1 zarówno w dawkach stosowa-

nych w klinice, jak i w wiækszych, co wyka-

zano w badaniach ex vivo, takich jak test

na peÆnej krwi wg C. Patrono (3,7,5), ozna-

czanie generacji prostaglandyn w biopta-

tach ¥luzówki ºoÆådka oraz okre¥lenie pro-

stanoidów i/lub ich metabolitów w osoczu

krwi oraz w moczu w trakcie stosowanego

leczenia. W dawkach terapeutycznych sto-

sowany jest 12,5 mg i 25 mg raz na dobæ.

Skuteczno¥ì i bezpieczeñstwo rofekok-

sybu w leczeniu choroby zwyrodnieniowej

stawów zostaÆy zbadane w kilku randomi-

zowanych, kontrolowanych badanich kli-

nicznych trzeciej fazy z podwójnie ¥lepå

próbå, trwajåcych od 6 do 86 tygodni.

W badaniach udziaÆ wziæÆo Æåcznie 4000

pacjentów. Rofekoksyb podawany byÆ raz

na dobæ w dawkach 12,5 mg i 25 mg. Jedno

z tych badañ miaÆo na celu dobór dawki.

PozostaÆe porównywaÆy rofekoksyb z nie-

steroidowymi lekami przeciwzapalnymi:

diklofenakiem, ibuprofenem lub nabume-

tonem (4, 7, 16). Do badañ wÆåczeni byli

chorzy speÆniajåcy kliniczne i radiologiczne

kryteria diagnostyczne choroby zwyrodnie-

niowej stawu biodrowego lub kolanowego.

W badaniach oceniane byÆy nastæpujåce

kryteria skuteczno¥ci: ból podczas chodze-

nia po pÆaskiej powierzchni (wg kwestiona-

riusza oceny choroby zwyrodnieniowej sta-

wów: Western Ontario and Mc Master

Universities, WOMAC) okre¥lany w wi-

zualnej analogowej skali (VAS) od 0 do

100 mm, ogólna ocena skuteczno¥ci lecze-

nia dokonana przez pacjenta (wg 5 punk-

towej skali Likerta), ogólna ocena stanu

chorobowego wedÆug badacza (wg 5 punk-

towej skali Likerta).

Wyniki przeprowadzonych badañ jed-

noznacznie wykazaÆy, ºe u pacjentów

z chorobå zwyrodnieniowå stawu kolano-

wego lub biodrowego rofekoksyb podawany

raz na dobæ w dawce 12,5 mg lub 25 mg

wykazywaÆ efekt przeciwbólowy oraz po-

prawiaÆ stan kliniczny chorych porówny-

walnie z wysokimi dawkami ibuprofenu

oraz diklofenaku. Efekt ten znamiennie

przewyºszaÆ dziaÆanie placebo.

Wykonane zostaÆy szeroko zakrojone

badania kliniczne oceniajåce wpÆyw rofe-

koksybu na przewód pokarmowy. Ocenie

poddano wpÆyw rofekoksybu na:

1) syntezæ prostaglandyn ocenianå

w bioptatach ¥luzówki przewodu pokar-

mowego,

Koksyby

Tom 1, Numer 1 • 25

2) utratæ krwinek czerwonych ze

stolcem,

3) przepuszczalno¥ì bÆony ¥luzowej

jelit,

4) liczbæ nadºerek i owrzodzeñ górne-

go odcinka przewodu pokarmowego (bada-

nia endoskopowe)

5) wystæpowanie powaºnych powikÆañ

ze strony przewodu pokarmowego oraz

owrzodzeñ tj. ogólnej sumarycznej czæsto-

¥ci powstawania perforacji, wrzodów lub

krwawieñ

(PUBs-perforations,

ulcers,

bleeds).

Celem sprawdzania, czy rofekoksyb

dziaÆa hamujåco na syntezæ prostaglandyn

w bÆonie ¥luzowej ºoÆådka, przeprowadzo-

no badanie z dwoma równolegÆymi skrzy-

ºowanymi grupami. Ochotnikom wykony-

wano endoskopowo biopsjæ ¥luzówki ºo-

Æådka przed leczeniem oraz po 4 dniach

doustnego

przyjmowania

rofekoksybu

w dawce 25 mg raz na dobæ vs placebo, lub

naproksenu w dawce 500 mg dwa razy na

dobæ vs placebo. W pobranych próbkach

¥luzówki ºoÆådka oznaczano ex vivo synte-

zæ prostaglandyn (PGE2, PGF2a), jako

miernik aktywno¥ci COX 1. Naproksen ha-

mowaÆ znamiennie syntezæ PGE2 w bio-

ptatach ¥luzówki ºoÆådka (p<0,001) nato-

miast, rofekoksyb w przeciwieñstwie do na-

proksenu nie hamowaÆ wytwarzania PGE2,

za generacjæ której w ¥luzówce ºoÆådka od-

powiedzialna jest COX 1 (6).

Badanie utraty krwinek czerwonych ze

stolcem przeprowadzono przy uºyciu zna-

kowanych

51

Cr krwinek czerwonych, ozna-

czajåc poziom radioaktywno¥ci w stolcu.

Badanie przeprowadzono u 67 zdrowych

ochotników, którzy byli losowo przydziele-

ni do grup otrzymujåcych przez 4 tygodnie

rofekoksyb w dawce 25 mg lub 50 mg raz

na dobæ, ibuprofen w dawce 800 mg trzy

razy na dobæ lub placebo. Badania wykaza-

Æy, ºe rofekoksyb w dawkach 2 – 4 krotnie

wiækszych od dawek stosowanych w lecze-

niu choroby zwyrodnieniowej powodowaÆ

porównywalnå do placebo utratæ krwinek

czerwonych ze stolcem i istotnie mniejszå

(p<0,001) w porównaniu z grupå chorych

otrzymujåcych 2400 mg ibuprofenu (11).

W randomizowanym badaniu przepro-

wadzonym metodå podwójnie ¥lepej próby

skrzyºowanej oceniano przepuszczalno¥ì

bÆony ¥luzowej jelit u 39 zdrowych ochot-

ników, mierzåc wydalanie z moczem zna-

kowanego izotopem

51

Cr kwasu werseno-

wego i L-ramnozy przez 5 godzin po trwa-

jåcym 7 dni doustnym podawaniu rofekok-

sybu w dawce 25 mg lub 50 mg na dobæ,

indometacyny 50 mg trzy razy na dobæ

i placebo. Badania wykazaÆy, ºe u osób

przyjmujåcych rofekoksyb przepuszczal-

no¥ì bÆony ¥luzowej jelita byÆa porówny-

walna z grupå osób przyjmujåcych placebo.

Natomiast w grupie otrzymujåcej indo-

metacynæ obserwowano znamiennie wiæk-

szå przepuszczalno¥ì jelit w porównaniu

z grupå osób przyjmujåcych rofekoksyb lub

placebo (10).

Badania endoskopowe górnego odcinka

przewodu pokarmowego wykonano u 170

zdrowych ochotników. Uczestnicy tego ba-

dania otrzymywali: rofekoksyb w dawce

250 mg raz na dobæ (dawka 10 – 20-krotnie

wyºsza od stosowanej w leczeniu choroby

zwyrodnieniowej

stawów),

ibuprofen

w dawce 800 mg trzy razy na dobæ, kwas

acetylosalicylowy w dawce 650 mg cztery

razy na dobæ lub placebo. Badania endo-

skopowe wykonane zostaÆy przed rozpo-

czæciem przyjmowania leków oraz po

7 dniach stosowanego leczenia. Prawdopo-

dobieñstwo powstawania owrzodzeñ prze-

wodu pokarmowego byÆo znamiennie

mniejsze po zastosowaniu rofekoksybu, niº

po leczeniu ibuprotenem (p<0,001) lub

kwasem acetylosalicylowym (p<0,001). Nie

wykazano istotnej róºnicy w badaniach en-

doskopowych przewodu pokarmowego

w grupie chorych otrzymujåcych rofekok-

syb i placebo (14).

Acta Clinica

26 • Marzec 2001

WpÆyw rofekoksybu na bÆonæ ¥luzowå

górnego odcinka przewodu pokarmowego

badany byÆ w grupie 1516 chorych na cho-

robæ zwyrodnieniowå stawów. Chorzy ran-

donozowani byli do grup otrzymujåcych

rofekoksyb w dawkach 25 mg i 50 mg na

dobæ, ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy

na dobæ lub placebo.

Badania gastroskopowe wykonywane

byÆy przed rozpoczæciem leczenia, po 6, 12

i 24 tygodniach przyjmowania leków.

W badaniach oceniano liczbæ stwierdzo-

nych endoskopowo wrzodów 3 mm. Po 12

tygodniach leczenia czæsto¥ì owrzodzeñ

w grupie chorych przyjmujåcych rofekok-

syb w dawce 25 mg i 50 mg na dobæ wyno-

siÆa odpowiednio 4,7% oraz 8,1% za¥

w grupie przyjmujåcej ibuprofen 28,5%

a w grupie przyjmujåcej placebo 7,3%.

Czæsto¥ì

stwierdzanych

endoskopowo

owrzodzeñ górnego odcinka przewodu po-

karmowego byÆa statystycznie istotnie

niºsza w grupie chorych na chorobæ zwy-

rodnieniowå stawów leczonych rofekoksy-

bem w porównaniu z grupå chorych leczo-

nych ibuprofenem (p<0,001). W próbie tej,

nie obserwowano zaleºno¥ci miædzy wspóÆ-

istniejåcym zakaºeniem H. pylori, a czæs-

to¥ciå wystæpowania owrzodzeñ górnego

odcinka przewodu pokarmowego (12).

Celem okre¥lenia czæsto¥ci wystæpowa-

nia groªnych powikÆañ ze strony przewodu

pokarmowego (PUBs — perforacje, wrzody,

krwawienia) po leczeniu rofekoksybem,

przeprowadzona zostaÆa prospektywna,

szczegóÆowa analiza 8 podwójnie ¥lepych,

randomizowanych badañ klinicznych fazy

IIb / III z udziaÆem 5435 chorych na choro-

bæ zwyrodnieniowå stawów (13). Oceniano

czæsto¥ì wystæpowania perforacji, wrzodów

i krwawieñ z górnego odcinka przewodu

pokarmowego u pacjentów przyjmujåcych

rofekoksyb w dawce 12,5 mg, 25 mg lub 50

mg na dobæ, ibuprofen 800 mg trzy razy na

dobæ lub nabumeton w dawce 1500 mg raz

na dobæ.

Wyniki tych badañ wykazaÆy, ºe Æåczna

czæsto¥ì wystæpowania powikÆañ w grupie

chorych leczonych rofekoksybem w porów-

naniu z grupå chorych leczonych innymi

NLPZ w czasie 12 miesiæcy byÆa istotnie

niºsza (1,3% vs 1,8%; p= 0,046).

Czæsto¥ì

wystæpowania

perforacji,

wrzodów lub krwawieñ przeliczona na 100

pacjento — lat, wynosiÆa odpowiednio dla

rofekoksybu i grupy chorych leczonych in-

nymi NLPZ 1,33 vs 2,60; ryzyko wzglædne

0,51 (95% CI: 0,26 – 1,00).

Z powodu dziaÆañ niepoºådanych

z przewodu pokarmowego z badania wyco-

faÆo siæ mniej chorych z grupy leczonej ro-

fekoksybem niº z grupy leczonych innymi

NLPZ (3,5% vs 4,8%). Róºnica ta byÆa sta-

tystycznie istotna (p=0,02). W okresie

pierwszych 6 miesiæcy Æåczna czæsto¥ì wy-

stæpowania objawów dyspeptycznych byÆa

istotnie mniejsza w grupie leczonych rofe-

koksybem w porównaniu z chorymi otrzy-

mujåcymi inne NLPZ (23,5% vs 25,5%;

p=0,02).

Zgromadzone dotychczas dane wska-

zujå, ºe wybiórcze inhibitory COX 2 speÆ-

niajå oczekiwania w aspekcie mechanizmu

dziaÆania COX 1 i COX 2 w tkankach.

Wykazano ponadto, ºe celekoksyb (17)

i rofekoksyb så porównywalnie skuteczne

w leczeniu dolegliwo¥ci bólowych u cho-

rych na chorobæ zwyrodnieniowå stawów

jak inne powszechnie stosowane NLPZ.

Pod wzglædem bezpieczeñstwa, w ¥wietle

badañ endoskopowych, wybiórcze inhibito-

ry COX 2 så zdecydowanie bezpieczniejsze

niº tradycyjne NLPZ. Så one bezpieczniej-

sze w kontek¥cie wywoÆywania groªnych

powikÆañ ze strony przewodu pokarmowe-

go jak perforacje, wrzody, krwawienia.

Zalecenie stosowania wybiórczych inhi-

bitorów COX 2 (koksybów) znalazÆo siæ na

istotnym miejscu w raporcie Podkomisji

Amerykañskiej SzkoÆy Reumatologicznej

(ACR), dotyczåcym farmakologicznego le-

czenia bólu i zapalenia w chorobie zwyrod-

Koksyby

Tom 1, Numer 1 • 27

nieniowej stawów biodrowych i kolano-

wych (1).

Pi¥miennictwo

1. Altman R.D., Hochberg M.C., Moskowitz R.W.:

Recomendations for the Medical Management of os-

teoarthritis of the hip and knee — 2000 update.

American College of Rheumatology Subcommitte

on Osteoarthritis guidelines. Arthritis, Rheum. Vol.

43, 9, 2000, 1905 – 1915.

2. Bolten WW..: Scientific rationale for specific in-

hibition of COX 2. Journal of Rheumatology, Supp-

lement 1998, 51, 2 – 7.

3. Bridean C., Kargman S., Lin S et al. A Human

whole blood assay for clinical evaluation of bioche-

mical efficacy of cyclooxygenaze inhibitors. Inflam-

mation Research 1996, 45, 68 – 74.

4. Cannon G., Caldwell J., Holt P. et al.: MK-0966

a specific COX 2 inhibitor, has clinical efficacy com-

parable to diclofenac in the treatment of knee and

hip osteoarthritis (OA) in a 26-week controlled clini-

cal trial. Arthritis Rheum. 1998, 41, suppl. S. 196.

5. Crofford L.J., Lipsky P.E., Brooks P., Abramson

S.B., Simon L.S., van de Putte LBA. Basic biology

and clinical application of cyclooxygenaze-2. Arthri-

tis Rheum. 2000, 43, 4 – 13.

6. Cryer B., Gottesdiener K., Gertz B et al. Effects

of a novel cyclooxygenaze (COX 2) — inhibitor on

gastric mucosal prostaglandin (PG) synthesis in

healthy humans (abstract). Journal of Gastroentero-

logy, 1996, 91, 1907.

7. Day R., Luza A., Casteneda O et al. Rofecoxib,

a COX 2 specific inhibitor (C-2 SI), had clinical ef-

ficacy comparable to ibuprofen in the treatment of

knee and hip osteoarthritis (OA) in a 6-week con-

trolled clinical trial Abstracts No 860 in XIV Euro-

pean League Against Rheumatism Congress: 1999

Jun. 6 – 11; Glasgow.

8. Dubois R.N., Abramson S.B., Corfford L., Gupta

Ra., Simon L.S., van de Putte L.B., Lipsky P.E.

Cyclooxygenaze in biology and disease FASEB J.

1998, 12, 1063 – 1073.

9. Goldring M.B., The role of the chondrocyte in

osteoarthritis. Arthritis, Rheum. vol. 43, 9, 200,

1916 – 1926.

10. Hawkey C., Laine L., Simon T et al. Compari-

son of the effect of rofecoxib a cyclooxygenaze 2 in-

hibitor), ibuprofen and placebo on the gastroduode-

nal mucosa of patients with osteoarthritis. Arthritis

and Rheumatism 2000, 43 (2), 370 – 371.

11. Hunt R., Bowen B., James C et al. COX 2 speci-

fic inhibition with MK-0966 25 ar 50 mg QD over

4 weeks does not increase fecal blood loss (abstract).

American Journal of Gastroenterology 1998, 93, 1671.

12. Laine L., Harper S., Simon T., et al. A rando-

mised trial comparing the effect of rofecoxib, a cyc-

looxygenaze 2 specific inhibitor, with that of ibupro-

fen, on the gastroduodenal mucosa of patients with

osteoarthritis. Rofecoxib osteoarthritis Endoscopy

Study Group. Gastroenterology 1999, 117, 776 – 783.

13. Langman M.J., Jensen D.M., Watson D.J. et al.:

Adverse Upper Gastrointestinal Effects of Rofecoxib

compared with NSAIDs, JAMA 1999, 282,

1929 – 1933.

14. Lanza F.L., Rack M.F., Simon T.J. et al. Speci-

fic inhibition of cyclooxygenaze 2 with MK-0966 is

associated with less gastroduodenal damage then ei-

ther aspirin or ibuprofen. Alimentary Pharmacology

end Therapeutics 1999, 13, 761 – 767.

15. Patrignani P., Panara M.R., Greco A et al.: Bio-

chemical and pharmacological characteristion of the

cyclooxygenase activity of human blood prostaglan-

din endoperoxide synthases. Journal of Pharmacolo-

gy, Experimental Terapeutics, 1994, 271, 1705 – 1712.

16. Saag K., Fisher G., McKay J. et al. MK-0966

a specific COX 2 inhibitor has clinical efficacy com-

parable to ibuprofen in the treatment of knee and

hip osteoarthritis (OA) in 6 week controlled clinical

trial. Arthritis Rheum. 1998, 41, suppl. S 196.

17. Silverstein F., Faich G., Goldstein J et al. Gas-

trointestinal toxicity with Celecoxib vs Nonsteroidal

anti-inflammatory drugs for Osteoarthritis and

Rheumatoid Arthritis. The CLASS Study: JAMA

2000, 284 (10), 1247 – 1255.

Adres do korespondencji / Address for correspon-

dence: Klinika Reumatologii Instytutu Reumato-

logicznego, Warszawa, ul. Spartañska 1.

Acta Clinica

28 • Marzec 2001