F9 Krysiak

Glikokortykosteroidy. Leki hamujące korę nadnerczy. Osteoporoza.

15.12.2014 

prof. Robert Krysiak

Nadnercza  to  parzysty  narząd  składający  się  z
dwóch  części:  kory  (80-90%)  i  rdzenia.  Kora  jest
pochodzenia mezodermalnego, a rdzeń wywodzi się
z cewy nerwowej i zbudowany jest z komórek chro-
mochłonnych (chromocytów) i zawiera komórki uk-
ładu współczulnego (sympatocyty).
Rdzeń wytwarza katecholaminy: adrenalinę, nora-
drenalinę i dopaminę, które są również wytwarzane
przez zakończenia nerwowe układu współczulnego i
przywspółczulnego oraz w innych włóknach nerwo-
wych.  Kora  wytwarza  hormony  steroidowe  i  jest
strukturą niehomogenną.
Kora nadnerczy zbudowana jest z 3 warstw:

warstwa kłębkowata wytwarza mineraloko-
rtykoidy

warstwa pasmowata jest najgrubsza, wyt-
warza glukokortykoidy

warstwa siatkowata wytwarza tzw. androgeny
nadnerczowe, które działanie androgenne naby-
wają dopiero po konwersji do silnie działających
androgenów: testosteronu i DHT. Rola DHEA i
androstendionu jest stosunkowo niewielka.

Glikokortykosteroidy

Najbardziej znany jest kortyzol, występujący fizjo-
logicznie w organizmie. Stanowi on końcowy szlak
syntezy  glukokortykoidów  w  warstwie  pasmowatej.
Jest najważniejszym GKS, o czym świadczy że fakt,
że pełni on funkcję czynnika hamującego na pozio-
mie  podwzgórza  wydzielanie  kortykoliberyny  oraz
na poziomie przysadki wydzielanie ACTH.
Zespół  nadnerczowo-płciowy  (wrodzony  prze-
rost nadnerczy) to zespół chorobowy, w którym nie
dochodzi do syntezy kortyzolu wskutek defektu en-
zymatycznego.  W  warunkach  niskiego  poziomu
kortyzolu  dochodzi  do  odhamowania  aktywności
osi  podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej
(HPA)  powyżej  kortyzolu  i  powstawania  tego,  co
znajduje  się  powyżej  miejsca  bloku.  Te  zjawiska
obserwuje się nawet wówczas, gdy klinicznie nie ma
cech  niewydolności  nadnerczy.  Przykładami  są
niedobór 11- lub 17-hydroksylazy, gdzie może wys-
tępować nadciśnienie tętnicze
GKS  działają  na  poziomie  dwóch  receptorów.  Ist-
nieją dwie różne nomenklatury tych receptorów:

receptor mineralokortykoidowy (MR), czyli
GR-1. Jest pobudzany przez MKS i kortyzol

receptor glukokortykoidowy (GR), inaczej
GR-2. Jest pobudzany wyłącznie przez GKS

Powyższe informacje pochodzą z badań nad hodo-
wlami komórkowymi, gdzie wprowadzenie kortyzo-
lu  powodowało  pobudzenie  receptora  MR  (GR-1).
Synteza  GKS  jest  wielokrotnie  większa  od  syntezy
MKS. Produkcja kortyzolu jest 100-400 razy więk-
sza  większa  od  syntezy  aldosteronu.  W  związku  z
tym,  że  kortyzolu  jest  znacznie  więcej  niż  aldoste-
ronu, zastanawiano się w jaki sposób organizm po-
trafi  reagować  na  pobudzenie  aldosteronem  oraz
dlaczego  przy  braku  aldosteronu  dochodzi  do  ob-
jawów niewydolności mineralokortykoidowej.
W  latach  80-tych  okazało  się,  że  w  narządach,  w
których występuje receptor MR (nerki, ale też jelito
grube,  ślinianki  i  gruczoły  potowe)  występuje  11β-
dehydrogenaza  hydroksysteroidowa  typu  2,
która  przekształca  kortyzol  do  kortyzonu.  W  prze-
ciwieństwie  do  kortyzolu,  kortyzon  działa  prawie
wyłącznie na receptor GR-2 (glukokortykoidowy).
Wykrycie tego enzymu po części zawdzięcza się ba-
daniom nad karbenoksolonem sodu, stosowanego w
przeszłości w chorobie wrzodowej żołądka. Rzeczy-
wiście hamował powstawanie owrzodzeń, ale powo-
dował  przy  tym  wzrost  ciśnienia  tętniczego  krwi  i
zasadowicę hipokalemiczną. Preparat zawierał kwas
glicerytynowy,  który  hamuje  działanie  11β-HSD.
Podobna  sytuacja  ma  miejsce  w  chorobie  zwanej
pozornym nadmiarem minieralokortykoidów, gdzie
stwierdza się niedobór tego enzymu.
DZIAŁANIE  GLUKOKORTYKOIDÓW.  Kora
nadnerczy jest niezbędna do życia. Kiedyś, gdy nie
było możliwości suplementacji hormonalnej, choro-
ba Addisona doprowadzała do śmierci.
Działania GKS:

gospodarka cukrowa, lipidowa i białkowa

zmniejszenie stężenia wapnia

działanie akwaretyczne

wzrost erytropoezy

działanie przeciwzapalne

Wpływ na gospodarkę węglowodanową: nasila-
ją  glikolizę  (zwiększenie  wykorzystania  glukozy)  i
glukoneogenezę;  zwiększają  insulinooporność,  do-
prowadzając  do  podwyższenia  glikemii  (objaw  ze-
społu  Cushinga  i  efekt  podawania  egzogennego).
Wpływają  na  gospodarkę  lipidową  nasilając
lipolizę,  i  zwiększając  wskutek  insulinooporności
stężenia WKT. Powodują remodeling tkanki tłuszc-
zowej  (odkładanie  tłuszczu  na  twarzy,  brzuchu,
rozwój  otyłości  centralnej).  Hamują  wchłanianie
aminokwasów  z  przewodu  pokarmowego  i  wni-
kanie  ich  do  komórek.  Obniżają  stężenie  aminok-

wasów  wskutek  zwiększenia  glukoneogenezy  (pow-
stawanie glukozy ze źródeł niewęglowodanowych) i
obniżają stężenie białka. Dochodzi do zmniejszenia
aktywności większości enzymów, za wyjątkiem tych,
które są przez nie pobudzane.
Wapń. Hamowanie wchłaniania wapnia ze światła
przewodu  pokarmowego  i  działanie  kalciuretyczne
doprowadzają  do  zmniejszenia  stężenia  wapnia  w
organizmie. Nie jest to korzystne, sprzyja mobiliza-
cji  rezerw  wapniowych,  ale  z  drugiej  strony  może
znaleźć zastosowanie w leczeniu hiperkalcemii.
Indukują wydalanie wody przez nerki (działanie
akwaretyczne). To działanie było kiedyś wykorzysty-
wane w diagnostyce niewydolności kory nadnerczy,
której  objawem  jest  zatrzymanie  wody.  Podawano
litr wody i oceniano diurezę w ciągu kolejnych 3-4
godzin. Zdrowe osoby reagowały wzrostem diurezy,
czego  nie  obserwowano  u  chorych.  U  tych  osób
zamiast około 600 ml diureza wynosiła poniżej 200-
300 ml. Tendencja do zatrzymania wody powoduje,
że  może  dojść  do  hipernatremii  i  rozwoju  obrazu
podobnego do zespołu Schwartza-Barttera.
Obecnie przy diagnostyce niewydolności nadnerczy
opiera  się  na  ocenie  klinicznej,  stężeniu  kortyzolu
czy testu z tetrakozaktydem.
Erytropoeza.  Indukcja  wytwarzania  erytropoety-
ny  i  uwrażliwienie  erytrocytów  na  jej  działanie.
Zwiększa się liczba krwinek czerwonych. Może do-
chodzić do powstawania rumienia na twarzy, czer-
wienicy  wtórnej  (objawy  choroby  Cushinga).  W
farmakologii  wykorzystywano  dawniej  GKS  celem
zwiększenia  erytropoezy  np.  u  osób  z  hipoplazją
szpiku. Teraz, gdy są dostępne czynniki wzrostowe
(np. EPO) ich znaczenie w tym wskazaniu zmalało.
Działanie przeciwzapalne objawia się zanikiem
grasicy  w  wyniku  ich  stosowania,  zmniejszeniem
liczby limfocytów, a wzrostem leukocytozy. Typowy
obraz  morfologiczny  podczas  stosowania  GKS  to
wzrost  erytrocytów  i  Hb  oraz  leukocytoza  z  limfo-
penią. Hamują tworzenie cytokin: IL-1b, TNFa, IL-
6, 4, 5, molekuł adhezyjnych, CRP. Działanie prze-
ciwzapalne  koreluje  z  poprawą  stanu  klinicznego
pacjenta.
ZASTOSOWANIE. Obecnie glikokortykoidy obok
hormonów  tarczycy,  leków  antykoncepcyjnych  i
przeciwcukrzycowych są najistotniejszą grupą leków
w  endokrynologii.  Są  jednymi  z  najsilniej  działają-
cych leków przeciwzapalnych. Trzeba pamiętać, że
typowy  pacjent  z  przewlekłym  stanem  zapalnym,
który  nie  daje  się  leczyć  (bo  nie  istnieje  leczenie
przyczynowe np. w chorobach układowych i innych
procesach  autoimmunologicznych)  ma  niezmienio-
ną  funkcję  nadnerczy.  Nie  ma  u  niego  niedoboru

hormonów nadnerczy. Tylko u nielicznej grupy
chorych chodzi o przywrócenie prawidłowej funkcji
gospodarki węglowodanowej, białkowej, wapniowej
i innych, a najczęściej w praktyce chodzi o działanie
przeciwzapalne i immunosupresyjne.
Glukokortykoidy znajdujące zastosowanie w terapii
można podzielić na dwie grupy:

naturalne: kortyzol (hydrokortyzon*) i kortyzon

syntetyczne mają zmienione właściwości, na-
jczęściej osłabione działanie metaboliczne i wz-
mocnione działanie przeciwzapalne

*  -  w  patofizjologii  kory  nadnerczy  posługuje  się
nazwą kortyzol, a farmakologicznie lek odpowiada-
jący  kortyzolowi  nazywa  się  hydrokortyzon  (oz-
naczają  ten  sam  związek).  Nie  stosuje  się  niezmie-
nionego hydrokortyzonu tylko jego sole.
Syntetyczne glukokortykoidy zostały stworzone
tak, aby zmniejszyć ich działanie metaboliczne, nie
zmieniając  działania  przeciwzapalnego.  Stosowane
najczęściej  w  terapii  są  prednizon,  prednizolon,
metyloprednizolon,  betametazon,  deksametazon,
parametazon i triamcynolon. Niestety żaden z nich
nie jest pozbawiony działania metabolicznego i ha-
mującego  oś  HPA.  Mają  zastosowanie  jako  leki    o
działaniu przeciwzapalnym
Sterydy  naturalne  preferuje  się  w  przywracaniu
funkcji kory nadnerczy.
Sterydy  stosowane  miejscowo:  budezonid,  flu-
tikazon,  cyklezonid,  beklometazon  i  in.  Mają  zas-
tosowanie  wziewnie  w  leczeniu  POChP,  astmy.
Krople  do  oczu  do  użytku  w  chorobach  autoim-
munologicznych gałki ocznej, a maści w chorobach
skóry. W chorobie Crohna podaje się sterydy doust-
nie (prednizon, metyloprednizolon, budezonid).
DZIAŁANIA  NIEPOŻĄDANE  przypominają
obraz zespołu Cushinga o mniejszym nasileniu:
1) przyrost masy ciała
2) rozstępy skórne
3) skóra cienka, połyskliwa, podatna na urazy
4) zwiększenie glikemii
5) zwiększenie LDL-C, TG i zmniejszenie HDL-C
6) wzrost ciśnienia tętniczego
7) objawy hiperandrogenizacji
8) choroba wrzodowa
9) osteoporoza
10) zaburzenia psychiczne
Tkanka tłuszczowa odkłada się przede wszystkim na
twarzy, karku i brzuchu. Rozwija się otyłość trzew-
na,  czyli  najgroźniejsza  metabolicznie.  Kończyny
pozostają względnie cienkie.
Rozstępy  skórne  lokalizują  się  typowo  na  pod-
brzuszu  i  pośladkach,  mają  czerwono-fioletowe

zabarwienie  i  są  większe  niż  normalnie.  Istotne
znaczenie  w  ich  powstawaniu  odgrywa  przyrost
masy  ciała  i  działanie  kataboliczne  na  białka  w
skórze i tkance podskórnej. W zespole Cushinga na
tle  nowotworowym  (ektopowe  wydzielanie  hor-
monów)  często  nie  ma  otyłości,  a  są  rozstępy,  co
dowodzi że nie zależą one tylko od przyrostu m.c.
Skóra staje się cienka, połyskliwa z prześwitującymi
naczyniami i podatna na urazy. Ważną wskazówką
kliniczną jest siniaczenie, które u osoby z otyłością i
nadciśnieniem sugeruje zespół Cushinga.
Działanie  na  gospodarkę  węglowodanową  (zwięk-
szenie  glikemii)  powoduje  zwiększone  ryzyko  roz-
woju  stanu  przedcukrzycowego  i  cukrzycy.  Ustrój
broni się obniżeniem progu nerkowego dla glukozy
na  poziomie  cewki  proksymalnej.  Glikozuria  jest
typowym objawem dla kobiet w ciąży (występuje u
~  25-33%  ciężarnych)  na  podłożu  zwiększonego
wydzielania  endogennych  GKS.  Glikozuria  jest
większa niż wynikałoby to z glikemii.
GKS  prowadzą  do  wzrostu  ciśnienia  tętniczego
krwi w dwóch mechanizmach. Hydrokortyzon w
dużych  dawkach  wysyca  11β-HSD  i  pobudza  re-
ceptor MR. Glukokortykoidy (nie tylko hydroko-
rtyzon)  działają  na  poziomie  naczyń  krwionośnych
obkurczająco,  upośledzają  funkcję  śródbłonka,
zwiększają  przerost  miocytów,  nasilają  kurczliwość
serca,  upośledzają  syntezę  substancji  wazorelak-
sacyjnych
Objawy  hiperandrogenizacji  wynikają  ze  słabego
działania niespecyficznego na receptory androgeno-
we. Może rozwinąć się hirsutyzm, trądzik, łojotok, a
rzadko pełna wirylizacja.
Jeśli chodzi o powstawanie wrzodów, trzeba pamię-
tać,  że  znacznie  silniejsze  działanie  ulcerogenne
mają  niesteroidowe  leki  przeciwzapalne.  Bardzo
rzadko  jest  to  efekt  dominujący  GKS,  a  znacznie
częściej  występuje  przy  stosowaniu  NLPZ.  Owrzo-
dzenia  nie  należą  do  typowego  obrazu  zespołu
Cushinga
Do  rozwoju  osteoporozy  dochodzi  na  kilku  dro-
gach. Hamowanie wchłaniania i zwiększenie wyda-
lania  wapnia  z  moczem  powodują  obniżenie  jego
stężenia  we  krwi,  co  indukuje  wytwarzanie  PTH  i
zwiększenie  mobilizacji  wapnia  z  tkanki  kostnej.
GKS  zwiększają  aktywność  osteoklastów  przez  ha-
mowanie  ich  apoptozy.  Najważniejszy  mechanizm
działania  to  hamowanie  aktywności  osteoblastów
bezpośrednio na poziomie tkanki kostnej (występuje
przy  niższych  stężeniach  leku).  Zmniejsza  się  ak-
tywacja  i  dojrzewanie  osteoblastów  oraz  synteza
przez nie osteokalcyny i kolagenu. Hamowanie ak-
tywności  osi  podwzgórzowo-przysadkowo-gonadal-

nej  jest  szczególnie  istotne  u  kobiet.  Kobiety  po
menopauzie są najbardziej narażone na osteoporo-
zę, ponieważ dla nich hamowanie osi HPO obniża
wyjściowo  niski  poziom  estrogenów.  Hamowanie
aktywności  osi  HPA  powoduje  zmniejszenie  wyt-
warzania  dehydroepiandrosteronu  (DHEA)  i  an-
drostendionu,  czyli  prekursorów  estrogenów.  Ich
rola  jako  prekursorów  estrogenów  jest  zwłaszcza
istotna gdy funkcja jajników wygasa. Zmniejsza się
wytwarzanie kalcytoniny itd.
Osteoporoza  posteroidowa  to  najważniejszy
i najczęstszy typ jatrogennej osteoporozy.
WSKAZANIA.  Naturalne  glukokortykoidy  stosuje
się przy obniżonej ich produkcji: ostra lub przewle-
kła niewydolność kory nadnerczy.

choroba Addisona gdy pochodzenia nadnerc-
zowego (proces autoimmunologiczny, gruźlica
nadnerczy, HIV)

niedoczynność wtórna gdy zmiany dotyczą pod-
wzgórza lub przysadki (nowotwory OUN, urazy
głowy, poporodowe zapalenie tarczycy, zespół
Sheehana, po radioterapii).

Wrodzony przerost nadnerczy. Najczęściej  jest
to  niedobór  21-hydroksylazy,  rzadziej  11β-hydro-
ksylazy, dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej, 17-
hydroksylazy czy białka STAR. Choroba występuje
z częstością 1:50 tys. w postaci klasycznej, 0,1-0,5%
w postaci nieklasycznej.
W  jednostkach  charakteryzujących  się  niedoborem
kortyzolu  dąży  się  do  odtworzenia  naturalnego
rytmu  wydzielania  hormonów  (największe  stężenie
rano, najmniejsze po południu i wieczorem). Korty-
zol  podaje  się  w  dwóch  lub  trzech  dawkach.  Pier-
wsza rano, a druga około 14-15 albo trzy dawki w
godzinach np. 7:00, 12:00 i 16:00. Nie podaje się
go na noc. Hydrokortyzon ma działanie pobudza-
jące i może doprowadzić do bezsenności, pobudzeń
i psychoz.
Terapia.  Nie  ma  dobrego  markera  oceniającego
efektywność  terapii  hydrokortyzonem.  O  ile  łatwo
rozpoznać niewydolność kory nadnerczy lub WPN,
to nie ma markera pozwalającego ocenić czy dawka
jest dobrze dobrana. To, co ma zastosowanie w dia-
gnostyce  niewydolności  nadnerczy  wykazuje  duże
słabości  w  ocenie  skuteczności  terapii.  ACTH  jest
bardzo  łatwo  hamowany  przez  niewielkie  dawki
hydrokortyzonu, które mogą klinicznie być niewys-
tarczające  do  wyrównania  niedoboru.  Kortyzol
szybko wzrasta po przerwaniu terapii (u większości
osób  stosujących  2-3  dawki  kortyzolu  rano  jest
nieprawidłowo wysoki poziom kortyzolu). Ocena w
dobowej zbiórce moczu też nie jest dobra, bo oce-
nia  stężenie  wolnego  kortyzolu.  Farmakologiczna
dawka  hydrokortyzonu  często  przekracza  zdolność

wiązania  przez  CBG,  dlatego  DZM  jest  dobra  do
oceny nie tego, czy dawka jest skuteczna, tylko czy
pacjent stosuje się do leczenia. Efektywność terapii
kortyzolem ocenia się na ocenie klinicznej.
Fizjologicznie  aktywność  kory  nadnerczy  zwięk-
sza  się  pod  wpływem  stanu  zapalnego  i  in-
nych  czynników  stresowych.  W  sytuacjach  naraże-
nia  na  stres  (zabiegi  chirurgiczne,  stomatologiczne,
zapalenie płuc) należy dawkę GKS zwiększyć, cza-
sem  nawet  2-3-krotnie.  Zmniejszenie  dawki  grozi
rozwojem niewydolności nadnerczy.
PRZECIWWSKAZANIA.  Gdy  podaje  się  GKS
ze  wskazań  substytucyjnych,  nie  ma  przeciw-
wskazań do ich podawania. Nie jest przeciwwska-
zaniem  miażdżyca,  niewyrównane  NT,  obecność
infekcji  (np.  gruźlicy,  która  może  być  przyczyną
niewydolności  kory  nadnerczy)  itp.  Hipotetycznie
przeciwwskazaniem  mogłoby  być  uczulenie,  ale
wtedy należałoby podawać związki syntetyczne.
Nie  ma  również  przeciwwskazań  do  podawania
glukokortykoidów  w  stanach  pilnych,  pozasubsty-
tucyjnych, np. wstrząs anafilaktyczny, stan astmaty-
czny.
Przeciwwskazania dotyczą tylko sytuacji podawania
przewlekłego  glukokortykoidów  ze  wskazań  poza-
substytucyjnych. Należy tu wymienić:
1) ciężkie infekcje grzybicze, wirusowe
2) niewyrównane nadciśnienie tętnicze
3) niewyrównana cukrzyca
4) rozległe zmiany miażdżycowe
5) pobudzenie psychomotoryczne (psychozy)
6) hipokalcemia
BIOEKWIWALENTNOŚĆ  DAWEK  GKS  to
bardzo istotne zagadnienie z punktu widzenia prak-
tyki i egzaminu (!).

Pytanie może brzmieć: pacjent bierze x mg sterydu
I, ile mg powinien dostawać sterydu II? Przykłady:
A. 20 mg hydrokortyzonu → prednizon
B. 10 mg prednizonu → prednizolon
C. 10 mg prednizonu → metyloprednizolon
D. 20 mg hydrokortyzonu → kortyzon

Odpowiedzi:
A) 4-5 mg, B) 10 mg, C) 8 mg, D) 25 mg = 20/0,8
Często również są pytania na testach co zrobić gdy
pacjent  leczony  np.  20  mg  prednizolonu  dostaje
zapalenia  płuc.  Odpowiedź:  trzeba  dawkę  zwięk-
szyć  2-3  krotnie  (i  dodać  antybiotyk).  Inne  pytanie
to  np.  pacjent  ma  wstrząs  anafilaktyczny  albo  na-
pad  astmy  oskrzelowej  i  co  byłoby  przeciwwskaza-
niem  do  zastosowania  sterydu?  To  samo  np.  przy
pacjencie z chorobą Addisona.

Mineralokortykoidy

Aldosteron  jest  fizjologicznie  najważniejszy,  ale
ma  znikome  zastosowanie  w  farmakoterapii  ze
względu  bardzo  krótki  czas  biologicznego  półtrwa-
nia oraz wysoki koszt syntezy. Dezoksykortykos-
teron  to  jeden  z  prekursorów  aldosteronu.  Ma
pewne właściwości zbliżone do niego pod względem
siły  działania  na  receptor  MR,  jest  dostępny  w
postaci  octanu  w  roztworach  do  wstrzykiwań.  Ma
długi czas działania, co jest jego cechą niekorzystną.
Fluorohydrokortyzon  (fludrokortyzon)  to  naj-
ważniejszy lek o działaniu mineralokortykoidowym,
wykorzystywany w terapii. Jest pochodną kortyzolu.
Preparat handlowy Cortineff  jest dostępny w posta-
ci  tabletek  0,1  mg;  podaje  się  go  1x  dz.  w  dawce
0,05-0,2 mg (dawniej podawano go 3x w tygodniu).
Zastosowanie.  Leki  te  są  stosowane  w  niewydol-
ności  mineralokortykoidowej:  uszkodzenie  całych
nadnerczy  (proces  autoimmunologiczny,  gruźlica,
grzybica, HIV) albo gdy pacjent ma niskie ciśnienie
tętnicze  krwi  bez  uszkodzonej  funkcji  nadnerczy
(stany hipotonii).
Monitorowanie  terapii.  Efektywność  działania
ocenia  się  na  podstawie  aktywności  reninowej
osocza  (ARO),  która  powinna  być  w  normie  (w
hipoaldosteronizmie  pochodzenia  nadnerczowego
jest  wysoka).  W  praktyce  pomiar  reniny  wykonuje
się  rzadko.  Uważa  się,  że  cechami  przemawiający-
mi  za  nadmiarem  fluorohydrokortyzonu  mogą  być
przyrost  masy  ciała,  wzrost  obwodu  brzucha  i  za-
sadowica  hipokalemiczna.  Jeśli  masa  się  obniża,
obwód  brzucha  zmniejsza  lub  występuje  kwasica
hiperkalemiczna to świadczy o zbyt małej dawce.
Hydrokortyzon ma słabe działanie mineralo-
kortykoidowe. Dawka 40 mg odpowiada 0,05 mg
fludrokortyzonu, więc przy dawkach 15-30 mg (ty-
powe  dla  terapii  niewydolności  kory  nadnerczy)  to
działanie  jest  bardzo  niewielkie.  Jednak  stosowanie
dawek  200-400  mg  (np.  w  przełomach  nadnerc-
zowych)  daje  wyraźny  efekt  mineralokortykoidowy.
Z  tego  powodu  w  przełomach  nadnerczowych
wystarczy  podawanie  tylko  hydrokortyzonu  i  nie

Bioekwiwalentność dawek glukokortykoidów

hydrokortyzon

kortyzon

0,8

prednizon i prednizolon

4-5

metyloprednizolon,
triamcynolon

5-6

betametazon

20-30

deksametazon

10-100 (30)

trzeba podawać fludrokortyzonu (nawet w praktyce
byłoby to trudne, bo jest dostępny głównie w postaci
doustnej).

Hormony warstwy siatkowatej

Wytwarzane są tu dwa związki: dehydroepiandros-
teron (DHEA) i androstendion. Ich synteza w miarę
rozwoju człowieka podlega istotnym zmianom. Jest
bardzo wysoka w okresie płodowym (występuje wte-
dy  przejściowa  warstwa  płodowa  kory  nadnerczy),
później poziom tych hormonów zwiększa się ok. 6-7
r.ż. (dochodzi wtedy do adrenarche), a obniża się od
20-30 r.ż.
Warstwa siatkowata jest obok osi hormon wzrostu-
IGF-1  i  osi  podwzgórzowo-przysadkowo-gonadal-
nej, jedną z trzech osi, której aktywność zmniejsza
się z wiekiem. Stąd wzięła się myśl, że HTZ u kobi-
et,  a  terapia  androgenowa  u  mężczyzn  mogą  spo-
walniać starzenie. Wykazano, że podawanie DHEA
powoduje  zwiększenie  siły  i  masy  mięśniowej,  ob-
niżenie  zawartości  tłuszczu,  działa  korzystnie  na
mineralizację i gęstość kości, ale dotyczy to nielicz-
nych badań. Tak więc stosowanie DHEA jako „hor-
monu młodości” nie sprawdziło się.
Dehydroepiandrosteron  znajduje  zastosowanie
w sytuacji niedoboru tego związku, czyli niewydol-
ności kory nadnerczy, choroby Addisona (dawkowa-
nie  25-50  mg  1x/dz.  rano).  W  przeciwieństwie  do
hydrokortyzonu  i  fludrokortyzonu,  podawanie  tego
leku w niewydolności kory nadnerczy nie jest oblig-
atoryjne.  Niektórzy  stosują  go  wtedy,  gdy  pacjenci
odczuwają ogólne zmęczenie i osłabienie. Czynnoś-
cią  która  najbardziej  poprawia  się  po  podaniu
DHEA (u kobiet i u mężczyzn) jest poprawa funkcji
seksualnych i libido. Ocena opiera się na podsta-
wie efektywności klinicznej.
DHEA  może  wykazywać  działanie  immunomodu-
lujące, dlatego próbuje się go wykorzystać w lecze-
niu  twardziny  układowej  i  tocznia  (na  poziomie
eksperymentalnym).

Sytuacje nadmiaru hormonów

Nadmiar aldosteronu to hiperaldosteronizm, a glu-
kokortykoidów to zespół Cushinga (uwarunkowany
patologią przysadki, najczęściej gruczolakiem lub
ektopowym wydzielaniem ACTH albo rakiem, gru-
czolakiem kory nadnerczy).

Warstwa kłębkowata (MKS)

Działanie mineralokortykoidów mogą blokować
SPIRONOLAKTON i EPLERENON. Wykazują
powinowactwo do receptora MR, blokując go.

Zastosowanie.  Hiperaldosteronizm  pierwotny:
gruczolak lub przerost kory nadnerczy, związane ze
zwiększonym  wydzielaniem  aldosteronu  (wzrost
RR, hipokalemia).
Hiperaldosteronizm wtórny:

niewydolność krążenia (najczęściej),

marskość wątroby (zmniejszenie metabolizmu
hormonu oraz zmniejszenie efektywnej wolemii
stymulujące reninę i wytwarzanie aldosteronu),

choroby nerek: zespół nerczycowy.

Spironolakton  ma  działanie  antyandrogenowe,  a
eplerenon  tylko  śladowo  wpływa  na  receptory  dla
androgenów i progesteronu. Z tego powodu eplere-
non jest stosowany w leczeniu niewydolności krąże-
nia  i  nadciśnienia  tętniczego  opornego.  Nie  trzeba
przy  nim  się  obawiać  krwawień  z  dróg  rodnych,
rozrostu guzków sutka czy impotencji u mężczyzn.
Spironolakton ma zastosowanie w nadmiarze an-
drogenów. Jest to rzadkie u mężczyzn, a u kobiet
ma  miejsce  w  zespole  policystycznych  jajników  i
WPN. W tych stanach nie ma zastosowania eplere-
non.

Warstwa pasmowata (GKS)

MITOTAN  to  lek  o  działaniu  adrenolitycznym.
Uszkadza mitochondria poprzez zaburzenie proce-
su utleniania komórkowego w obrębie kory nadner-
czy  (dość  wysoka  specyficzność  tkankowa)  i
powoduje ich destrukcję. Blokuje wiele różnych en-
zymów  szlaku  steroidogenezy,  np.  desmolazy,  21-
hydroksylazy,  dehydrogenazy  11β-hydroksysteroid-
owej i innych. Jest pochodną DDD, stosowanego w
latach 40-tych jako środek owadobójczy.
Posiada  wiele  działań  niepożądanych,  dlatego
powinno  się  prowadzić  terapię  monitorowaną
(stężenie  15-20  ng/ml).  Uszkadza  korę  nadnerczy,
więc może po-wodować niedoczynność u pacjenta z
wyjściowo  prawidłową  ich  funkcją.  Uszkadza  też
szpik  kostny,  wątrobę,  nerki.  Może  powodować
reakcje  skórne  alergiczne.  Jeśli  u  pacjenta  trzeba
podawać  hydrokortyzon  (a  najczęściej  trzeba),  to
wskutek  nasilenia  jego  metabolizmu  (indukcja
CYP450) wymagane są większe dawki hydrokorty-
zonu niż w niewydolności nadnerczy.
Mitotan  znajduje  zastosowanie  w  leczeniu  raka
kory nadnerczy oraz znacznie rzadziej w łagodnych
gruczolakach.
KETOKONAZOL to lek przeciwgrzybiczy, hamu-
jący aktywność 11β-hydroksylazy i 17β-liazy (enzy-
mu o podwójnej aktywności). Wpływ na aktywność
liazową  jest  większy  niż  na  aktywność  hydroksyla-
zową,  więc  w  większym  stopniu  zaburza  pow-
stawanie androgenów i estrogenów niż hydrokorty-

zonu i aldosteronu. Dawkowanie 400-1200 mg/dz.
Stosowany  w  leczeniu  nieoperacyjnych  postaci  ze-
społu  Cushinga  (gdy  zabieg  jest  nieradykalny),  w
leczeniu  przygotowawczym  do  zabiegu  opera-
cyjnego. Obecnie niedostępny.
METYRAPON  (metopiron)  to  inhibitor  11β-hy-
droksylazy.  Miał  zastosowanie  w  diagnostyce  kory
nadnerczy (tzw. „test z metopironem”). Jako bloker
11β-hydroksylazy może spowodować wzrost ciśnie-
nia tętniczego. Wydaje się być bezpieczny w czasie
ciąży,  dlatego  jest  to  lek  z  wyboru  w  leczeniu
zespołu Cushinga u kobiet ciężarnych.
TRILOSTAN  to  inhibitor  dehydrogenazy  3β-hy-
droksysteroidowej, a zatem hamuje konwersję stero-
idów Δ5 do Δ4. Jest rzadko stosowany w terapii.
ETOMIDAT  to  inhibitor  11β-hydroksylazy.  Jest
przeznaczony  do  leczenia  dożylnego  jako  środek
anestetyczny.  Ma  zastosowanie  praktyczne  w  cięż-
kich  postaciach  zespołu  Cushinga,  gdy  pacjent  nie
współpracuje  lub  u  pacjentów  nieprzytomnych.  Są
stosowane nie tylko u osób z nadczynnością gluko-
kortykoidową, ale też u osób z prawidłową funkcją
nadnerczy np. do znieczulenia ogólnego. Może do-
prowadzić  u  nich  do  niedoczynności  kory  nadner-
czy.
MIFEPRISTON  to  antagonista  receptorów  dla
progesteronu  i  glukokortykoidów.  Ma  działanie
poronne  (działanie  na  receptor  progesteronowy),
dlatego  na  Polskim  rynku  pozostaje  niezareje-
strowany, natomiast w wielu krajach jest stosowany
w zespole Cushinga. Działa w innym mechanizmie:
blokuje  receptor  glukokortykoidowy,  hamując
wiązanie się z nim kortyzolu, dzięki czemu funkcja
kory nadnerczy ulega normalizacji. Problem terapii
polega  na  działaniu  poronnym  i  niechęci  do  rejes-
tracji w Polsce oraz trudności monitorowania. Sko-
ro działa na poziomie receptorowym, to nie można
monitorować działania w oparciu o stężenie korty-
zolu  (lek  nie  powoduje  obniżenia  jego  stężenia  jak
powyższe  leki).  Dla  mifepristonu  ocena  opiera  się
na podstawie oceny klinicznej.
AMINOGLUTETYMID  hamuje  20,22-desmo-
lazę, 21-hydroksylazę, 11β-hydroksylazę. Stosowany
bardzo rzadko z uwagi na liczne działania niepożą-
dane, szczególnie ze strony OUN: zwiększona sen-
ność, apatia, trudności w koncentracji.

Stany zwiększonego wydzielania PRL

Nadmiar prolaktyny może występować w takich
chorobach jak:
1) gruczolak prolaktynowy (częstość 5:10 tys.)
2) pseudoprolactinoma*,
3) akromegalia (30% przypadków),

4) niewydolność wątroby lub nerek,
5) zespół PCO;
6) hiperprolaktynemia idiopatyczna.
*  -  pseudoprolactinoma  to  inne  zmiany  przysadki,
które  uciskając  na  szlaki  nerwowe  zaburzają  trans-
port dopaminy z podwzgórza do przysadki.
Objawy  hiperprolaktynemii:  zaburzenie  mie-
siączkowania,  mlekotok;  trudności  z  zajściem  w
ciążę.
Podstawową  grupą  leków  stosowanych  tutaj  są  ag-
oniści  dopaminy:  bromokryptyna,  kwinagolid  i
kabergolina. W USA dostępny jest jeszcze Lizurid,
ale ma  znikome wykorzystanie  w  praktyce.  Leki  te
wiążą  się  z  receptorem  D2,  który  odpowiada  na
działanie  dopaminy  w  przysadce.  Pobudzenie  go
hamuje wydzielanie PRL.
BROMOKRYPTYNA  jest  spośród  powyższych
najtańsza, ale ma najwięcej działań niepożądanych.
Wynika  to  z  niespecyficznego  pobudzania  przez
bromokryptynę receptorów D2 w innych ośrodkach
OUN:  spadek  ciśnienia  tętniczego,  hipotonia,  su-
chość  w  ustach,  pobudzenie  psychomotoryczne
(szczególnie  u  młodych  kobiet).  Lek  jest  podawany
2-3x/dz.  Pierwsza  dawka  powinna  być  mała  i  za-
żywana  zaraz  przed  położeniem  się  do  snu  (zm-
niejszenie  ryzyka  hipotonii  ortostatycznej).  Z  cza-
sem stopniowo zwiększa się dawki.
KABERGOLINA  to  również  pochodna  sporyszu.
Ma  długi  okres  półrwania  (65  godzin)  i  charak-
teryzuje się większego stopnia selektywnością wobec
receptora  D2  niż  bromokryptyna.  Podawana  jest
raz  lub  dwa  razy  w  tygodniu  w  dawce  0,25-2,0
mg.  Stopień  obniżenia  poziomu  PRL  jest  większy,
dlatego jest stosowana nie tylko jako alternatywa do
bromokryptyny,  ale  też  ta  okazuje  się  nieskuteczna
(zwłaszcza w przypadku guza prolaktynowego).
Działania niepożądane są podobne. Dodatkowo
może powodować niewydolność zastawek i ich nie-
domykalność,  często  ze  zwłóknieniem.  Dotyczy  to
głównie  zastawek  prawej  połowy  serca  i  jest  zwią-
zane  z  działaniem  na  receptory  5-HT.  Występuje
częściej po kabergolinie niż po bromokryptynie, ale
znacznie częściej niż w leczeniu samej hiperprolak-
tynemii  pojawia  się  w  terapii  choroby  Parkinsona.
Stosowane tam dawki leku są znacznie wyższe, rzę-
du 20-30 mg kabergoliny.
Oba  powyższe  leki  mogą  dawać  objawy  zespołu
Reynauda, a praktycznie nie wywołuje tego kwina-
golid, ponieważ nie jest pochodną sporyszową.
KWINAGOLID  może  zwiększać  ryzyko  wad  roz-
wojowych u płodu, więc nie powinien być stosowa-
ny u kobiet planujących zajście w ciążę.

Analogi somatostatyny.

Somatostatyna  jest  wytwarzana  w  ośrodkowym
układzie  nerwowym  w  obrębie  podwzgórza  i  w
układzie limbicznym oraz w trzustce i dwunastnicy.
Ma  uniwersalne  działanie  hamujące.  Nazwa
wynika z hamowania wytwarzania hormonu wzros-
tu. Hamuje również: w trzustce wydzielanie insuli-
ny,  glukagonu,  polipeptydu  trzustkowego,  a  w
przysadce  oprócz  hormonu  wzrostu  wydaje  się
hamować oś podwzgórzowo-przysadkowo-gonadal-
ną  i  nadnerczową.  Somatostatyna  działa  na  5
typów receptorów (SSTR 1-5).
Hamuje  wydzielanie  zarówno  insuliny  jak  i  gluk-
agonu, ale wpływ na komórki β wydaje się silniejszy
niż  na  komórki  α  i  trwa  dłużej.  Ponadto  w  orga-
nizmie  nie  ma  równowagi  między  licznymi  hor-
monami, które zwiększają poziom glukozy i jednym
hormonem który go zmniejsza (insulina). Hamowa-
nie  wytwarzania  insuliny  jest  zatem  klinicznie
bardziej  istotne.  Somatostatyna  ma  krótki  okres
półtrwania,  więc  powinna  być  podawana  w
postaci  pompy  (dożylnej  lub  podskórnej),  więc  jest
rzadko  stosowana.  W  klinice  schorzeń  endokryno-
logicznych zastosowanie znajdują jej analogi.
Obecnie stosowane są przede wszystkim

oktreotyd działa na SSTR-2 i 5

lanreotyd działa na SSTR-2 i 5,

pasyreotyd (nowy) działa na SSTR-1, 2, 3 i 5

Zastosowanie. Analogi SST są stosowani w lecze-
niu guzów przysadki wytwarzających GH. U około
70-80% pacjentów powodują normalizację, a u 40-
50%  zmniejszają  rozmiar  gruczolaka  (przygotowa-
nie do leczenia chirurgicznego). Oktreotyd i lanreo-
tyd są stosowani w leczeniu guzów neuroendokryn-
nych  (NET),  za  wyjątkiem  guzów  wytwarzających
insulinę  lub  somatostatynę.  Pasyreotyd,  który  do-
datkowo  działa  na  receptory  1  i  3,  ma  podobne
wskazania oraz może mieć zastosowanie w leczeniu
ACTH-zależnej  postaci  zespołu  Cushinga  przez
blokowanie wydzielania ACTH.
Analogi  somatostatyny  próbuje  się  wykorzystać  w
leczeniu  krwawień  ze  światła  przewodu  pokar-
mowego i leczenia nadciśnienia wrotnego.

Osteoporoza.

Osteoporoza  to  schorzenie  szkieletu,  które  charak-
teryzują  obniżenie  gęstości  kostnej  i  zwiększenie
kruchości/łamliwości  kości.  Przekłada  się  to  na
zwiększone  ryzyko  złamań  niskoenergetycznych
(złamanie po upadku z wysokości jednego metra lub
wysokości własnego ciała).

T-Score to odchylenie w gęstości kości od wartości
referencyjnej, którą jest gęstość tkanki kostnej w
wieku 23 lat. Na jego podstawie wyróżnia się:

powyżej -1 to norma,

od -1 do -2,5 to osteopenia,

poniżej -2,5 to osteoporoza.

Wszystkie  komórki  tkanki  kostnej  są  stale  akty-
wowane. Kość wskutek ciągłego narażenia na drob-
ne urazy ulega drobnym uszkodzeniom i gdyby nie
ulegała odnowieniu, byłaby krucha i łamliwa. Ma to
miejsce  w  przypadku  rzadkiej  choroby  określanej
osteosklerozą  lub  osteogenesis  imperfecta,  gdzie
kość ma obniżoną jakość. Odnowa polega na tym,
że osteoklasty resorbują kości, a napływające osteo-
blasty wytwarzają nową tkankę.
Aby zwiększyć gęstość można:

hamować aktywność osteoklastów: estrogeny,
SERM, bisfosfoniany, kalcytonina, denozumab

zwiększać aktywność osteoblastów

Leki hamujące resorpcję kości

ESTROGENY.  To  działanie  estrogenów  stwierd-
zono na podstawie obserwacji kobiet w okresie po-
menopauzalnym.  Stężenie  estrogenów  zmniejsza
się,  w  ciągu  kilku  lat  przyspiesza  obrót  kostny  i
rozwija  się  osteoporoza.  Terapia  hormonalna  za-
stępcza  (HTZ)  jest  metodą  uznaną  i  efektywną  w
leczeniu  osteoporozy,  ale  ze  względu  na  wzrost
ryzyka raka sutka i działanie niekorzystne na układ
sercowo-naczyniowy jej użycie uległo zmniejszeniu.
Podobne  obserwacje  są  widoczne  w  stanach  hipo-
gonadyzmu  (niedobór  androgenów  lub  estroge-
nów). Obecnie HTZ jest stosowana rzadko, u kobi-
et,  które  mają  przedwczesną  menopauzę  (przedw-
czesne  wygasanie  czynności  jajników).  Gdy  meno-
pauza  występuje  o  czasie,  HTZ  stosuje  się  tylko  w
ciężkich postaciach osteoporozy.
BISFOSFONIANY. To związki mające w budowie
atom węgla między dwoma atomami fosforu (P-C-
P), a więc inaczej niż w ATP i hydroksyapatycie (P-
O-P).  Bisfosfoniany  ulegają  wbudowaniu  w  struk-
turę  hydroksyapatytu  i  hamują  aktywność  osteo-
klastów.  Obecnie  na  rynku  dostępne  są:  alendron-
ian, rizendronian, ibandronian i zolendronian.
Dodatkowy mechanizm działania polega na hamo-
waniu  syntazy  farnezylowej  (zmniejszenie  syntezy
farnezylopirofosforanu, który jest inhibitorem apop-
tozy osteoklastów; indukują apoptozę osteoklastów).
Działanie.  Zwiększenie  gęstości  mineralnej  kości,
zmniejszenie  ryzyka  złamań  kręgosłupa  i  pozakrę-
gosłupowych  (z  wyjątkiem  ibandronianu).  Nie  ma
znaku równości między wpływem na gęstość kości i
redukcją ryzyka złamań (zdarzają się złamania przy

dużej  gęstości  i  odwrotnie).  Łatwiej  hamować  zła-
mania  kręgosłupa  niż  poza  nim  (np.  szyjka  kości
udowej).
Bisfosfoniany źle wchłaniają się ze światła przewodu
pokarmowego, na poziomie 1%. W przypadku po-
dawania doustnego dawka jest 100-krotnie większa
niż podawana dożylnie. Powinno się je brać na czc-
zo, w pionowej pozycji i popijać szklanką wody.
Działania niepożądane:
1) podrażnienie  przewodu  pokarmowego  (owrzo-

dzenia przełyku)

2) niewydolność nerek
3) odczyny gorączkowe i objawy rzekomogrypowe
4) martwica szczęki
5) zwiększenie ryzyka złamań przezkrętarzowych

kości udowej

Niewydolność  nerek  występuje  zwłaszcza  przy
szybkim  podawaniu  bisfosfonianów  drogą  dożylną.
PChN  jest  przeciwwskazaniem  do  ich  stosowania.
Martwica szczęki to rzadkie powikłanie. Dotyczy
częściej pacjentów przyjmujących duże dawki leku i
cierpiących z powodu próchnicy zębów.
Bisfosfoniany znajdują zastosowanie w leczeniu os-
teoporozy, hiperkalcemii (w USA pamidronian) i w
chorobie Pageta.
KALCYTONINA.  Hormon  komórek  C  tarczycy,
obniżający poziom wapnia. Zwiększa gęstość tkanki
kostnej w kręgosłupie i poza nim, ale ten wpływ jest
słabszy niż bisfosfonianów. Redukuje ryzyko złamań
tylko kręgosłupowych. Ma działanie przeciwbólowe.
Działa  szybciej  niż  bisfosfoniany,  dlatego  jest
przydatna stanach hiperkalcemii. W leczeniu osteo-
porozy ma działanie słabe i stosowana jest rzadko.
SERM  (selektywne  modulatory  receptora
estrogenowego)  w  jednych  tkankach  działają  jak
estrogeny,  a  w  innych  jako  antyestrogeny.  Istnieją
między nimi różnice, dotyczące zwłaszcza endomet-
rium. Tamoksyfen i toremifen działają tam jak ago-
niści,  a  raloksyfen  jak  antagonista.  Działanie  proe-
strogenowe  w  endometrium  jest  związane  z  ryzy-
kiem raka.
Zastosowanie  znajdują:  raloksyfen  (Europa,  USA),
bazedoksyfen, lazofoksyfen (Europa).
Działanie.  Zmniejszają  ryzyko  złamań,  głównie
kręgosłupa. Raloksyfen jest stosowany od 20-30 lat,
a  pozostałe  dwa  są  nowe,  dlatego  ilość  danych  jest
niewielka.  W  przeciwieństwie  do  estrogenów  ralo-
ksyfen nie wykazał niekorzystnego działania kardio-
logicznego.
DENOZUMAB. Jest to przeciwciało anty-RANK,
indukujące  apoptozę  osteoklastów.  Blokuje  działa-
nie układu RANKL-RANK-osteoprotegeryna.

Leki zwiększające osteogenezę

Związki  indukujące  aktywność  osteoblastów  są
trudniej dostępne na rynku, ale są bardziej obiecu-
jącą formą terapii. Parathormon i teryparatyd (34-
aminokwasowy  fragment  PTH),  przeciwciała  anty-
sklerostynowe, przeciwciała przeciw katepsynie K.
PTH  i  TERIPARATYD.  W  nadczynności  przy-
tarczyc znaczne i stałe podwyższenie stężenia PTH
powoduje  nadmierną  resorpcję  kości.  Podawanie
PTH pulsacyjnie w fizjologicznych dawkach zwięk-
sza  aktywność  osteoblastów  i  ich  liczbę.  Zwiększa
się  synteza  osteokalcyny,  kolagenu  i  innych  skład-
ników macierzy kostnej.
Teryparatyd  jest  zarejestrowany  do  leczenia  os-
teoporozy.  Powoduje  znacznie  większe  od  leków
antyresorpcyjnych zwiększenie gęstości tkanki kost-
nej.  Leczenie  teryparatydem  jest  bardzo  drogie  i
ograniczone do 18-24 miesięcy (brakuje danych
na temat bezpieczeństwa dłuższej terapii). W bada-
niach  na  zwierzętach  wykazano,  że  mogą  induko-
wać rozwój osteosarcoma. Stosowana w osteoporo-
zie opornej lub nie idącej na inne leki.
STRONT  ma  podwójne  działanie.  Ranelinian
strontu  hamuje  aktywność  osteoklastów,  a  z
drugiej  strony  aktywuje  osteoblasty.  Jest  dopuszc-
zony do leczenia osteoporozy również u osób po 80
roku życia oraz w leczeniu osteopenii (T-score od -1
do -2,5). Są wątpliwości co do redukcji ryzyka zła-
mań pozakręgosłupowych i bezpieczeństwa kardio-
logicznego. Trzeba pamiętać o podawaniu wapnia i
witaminy  D  (800-2000  j.m)  lub  jej  czynnych  ana-
logów (hydroksylowane w pozycji 1).