Jak pokonaç
chorob´ Parkinsona
Najnowsze odkrycia biologów i genetyków
rozbudzi"y nadziej´ na rych"e opracowanie
skutecznego leczenia tej coraz cz´stszej choroby
Andres M. Lozano i Suneil K. Kalia
Choroba Parkinsona, opisana po raz pierwszy na poczÄ…tku XIX wieku
przez brytyjskiego lekarza Jamesa Parkinsona jako sycajÄ… nadziej´ na opracowanie zupe"nie nowych  i
 drŻączka poraÄ™na , jest jednym z najcz´Ä˜ciej diagnozo- wreszcie skutecznych  terapii.
wanych zaburzeł
neurologicznych. Wed"ug ONZ na Ęwie- Choroba Parkinsona, jak wskazuje jej XIX-wieczna na-
cie cierpiÄ… na niÄ… co najmniej 4 mln ludzi. W samej Ame- zwa  i jak wielu ludzi mog"o si´ dowiedzieç z kampanii
ryce Pó"nocnej jest od 500 tys. do miliona chorych, a edukacyjnych prowadzonych przez cierpiące na nią zna-
kaÅ»dego roku rozpoznaje si´ oko"o 50 tys. nowych przy- ne osoby, m.in. Janet Reno, Muhammada Alego i Mi-
padków. Zgodnie z prognozami wraz ze starzeniem si´ chaela J. Foxa  charakteryzuje si´ zaburzeniami rucho-
ludnoĘci Ęwiata liczby te podwojÄ… si´ do roku 2040. W wymi. Najbardziej znamienne sÄ… drÅ»enie d"oni, ramion
istocie parkinsonizm i inne schorzenia neurodegenera- i innych cz´Ä˜ci cia"a, sztywnoĘç koÅ‚
czyn, spowolnienie
cyjne wyst´pujÄ…ce cz´sto u starszych ludzi (np. choroba ruchów oraz upoĘledzenie równowagi i koordynacji. Nie-
Alzheimera i stwardnienie zanikowe boczne) mogą wkrót- którzy chorzy mają problemy z chodzeniem, mówieniem,
ce, wyprzedzajÄ…c raka, zajÄ…ç pierwsze miejsce na liĘcie spaniem, oddawaniem moczu i Å»yciem p"ciowym.
g"ównych przyczyn zgonów. Ale choroba ta nie jest wy- Zaburzenia te są skutkiem obumierania neuronów.
"ącznie przypad"oĘcią wieku podesz"ego: tylko po"owa Wprawdzie ofiarą choroby pada wiele komórek nerwo-
chorych zapad"a na nią po ukoł
czeniu 60 roku Życia, a wych rozsianych w ca"ym mózgu, ale szczególnie moc-
post´py diagnostyki uĘwiadomi"y ekspertom, Å»e moÅ»e no dotkni´te sÄ… te, które produkujÄ… neuroprzekaÄ™nik
ona atakowaç nawet osoby przed czterdziestkÄ…. dopamin´ i znajdujÄ… si´ w obszarze zwanym istotÄ… czar-
Naukowcy i klinicyĘci nie znaleęli dotąd Żadnego spo- ną. Te tzw. neurony dopaminergiczne są kluczowym
sobu spowalniania, powstrzymywania ani zapobiega- sk"adnikiem jąder podstawnych (inaczej zwojów pod-
nia chorobie Parkinsona. IstniejÄ… wprawdzie metody jej stawy), znajdujÄ…cego si´ g"´boko w mózgu z"oÅ»onego
leczenia, w tym Ęrodki farmakologiczne oraz stymulacja obwodu, który zestraja i koordynuje ruchy [ramka na
g"´bokich struktur mózgu, ale zwalczajÄ… one objawy, a stronie 34]. PoczÄ…tkowo mózg tracÄ…cy neurony dopa-
nie przyczyny. Badania prowadzone w ostatnich latach minergiczne istoty czarnej moÅ»e funkcjonowaç normal-
przynios"y jednak kilka obiecujÄ…cych wyników. Przede nie, mimo Å»e nie jest w stanie zastÄ…piç umierajÄ…cych
wszystkim naukowcy zajmujÄ…cy si´ rolÄ… szkodliwych komórek. Kiedy jednak zginie ich wi´cej niÅ» po"owa,
bia"ek w rozwoju choroby powiÄ…zali ich wyst´powanie moÅ»liwoĘci kompensacyjne si´ wyczerpujÄ…. Powoduje
z pod"oŻem genetycznym. Tego rodzaju odkrycia pod- to takie same skutki jak utrata stanowiska kontroli lotów
32 ÂWIAT NAUKI SIERPIEÄ„ 2005
w duŻym porcie lotniczym. Opóęnienia,
przerywanie startów, odwo"ania lotów
GDZIE UDERZA CHOROBA
i ostatecznie ca"kowity chaos biorÄ… gór´,
w miar´ jak obszary mózgu odpowie-
Do obumierania komórek dochodzi g"ównie w obr´bie istoty czarnej, która bierze
dzialne za kontrol´ motorycznÄ…  wzgó-
udzia" w kontrolowaniu ruchów zamierzonych i regulacji nastroju. Wprawdzie
rze, jądra podstawne i kora mózgu
reszta mózgu poczÄ…tkowo kompensuje ubytki, ale moÅ»liwoĘci te wyczerpujÄ… si´,
 przestajÄ… funkcjonowaç jako zintegro-
kiedy straty si´gajÄ… 50 80%. Od tego momentu inne cz´Ä˜ci mózgu uczestniczÄ…-
wana ca"oĘç.
ce w zarzÄ…dzaniu ruchami, "Ä…cznie z pozosta"Ä… cz´Ä˜ciÄ… jÄ…der podstawnych (któ-
rych cz´Ä˜ciÄ… jest istota czarna), wzgórzem i korÄ… mózgowÄ…, nie funkcjonujÄ… juÅ» w
Bia"kowi wandale
sposób skoordynowany, a ruchy stajÄ… si´ niekontrolowane.
W MÓZGACH WIELU OFIAR choroby Parkin-
Kora mózgu
sona moŻna podczas sekcji zaobserwo-
waç spowodowane przez niÄ… zmiany 
Obszar kory
ruchowej
grudki pozlepianych bia"ek wewnÄ…trz
dopaminergicznych neuronów istoty
czarnej. Podobne z"ogi bia"ek wyst´pu-
ją równieŻ w chorobie Alzheimera i cho-
robie Huntingtona. W przypadku par-
kinsonizmu zwane sÄ… cia"kami Lewy ego
 od nazwiska niemieckiego patologa,
który pierwszy zauwaŻy" je w 1912 roku.
Podobnie jak badacze innych schorzeł

neurodegeneracyjnych naukowcy zaj-
mujÄ…cy si´ chorobÄ… Parkinsona spiera-
jÄ… si´, czy owe z"ogi sÄ… przyczynÄ… znisz-
czeł
, czy teÅ» przeciwnie  przejawem
JÄ…dro
dzia"ał
ochronnych, prób usuni´cia z
ogoniaste
neuronu toksycznych czÄ…steczek. Nie-
Skorupa
zaleŻnie od stanowiska w tej sprawie
wi´kszoĘç zgodnie uwaÅ»a, Å»e wyjaĘnie-
Ga"ka
nie, czym sÄ… te z"ogi, jest kluczem do
blada
zrozumienia procesu chorobowego.
Istota
G"ównÄ… rol´ w ca"ej sprawie odgry-
czarna Wzgórze
wają dwa procesy komórkowe: zwija-
nie i degradacja bia"ek. Wytwarzanie
bia"ka w komórce polega na po"ączeniu
aminokwasów w "ał
cuch wed"ug kolej-
noĘci zakodowanej w genach. Powsta- Pieł
mózgu
jący "ał
cuch jest nast´pnie zwijany (fa"-
dowany) we w"aĘciwą trójwymiarową
struktur´ przy udziale specjalnych bia- rozfa"dowa"y i nie uda"o si´ ich  napra- d"ugoĘci "aÅ‚
cuchami ubikwityny. ¸aÅ‚
cu-
"ek zwanych opiekuł
czymi. Bia"ka opie- wiç , zostajÄ… skierowane do degradacji. chy te stajÄ… si´ poca"unkiem Ęmierci  sy-
kuł
cze wspomagają równieŻ ponowne Najpierw do niew"aĘciwie ukszta"towa- gnalizują proteasomowi, komórkowemu
zwijanie tych bia"ek, których struktura nego bia"ka przy"ączana jest cząsteczka systemowi utylizacji odpadów, Że oto po-
przestrzenna uleg"a zniekszta"ceniu. ubikwityny, co nazywamy ubikwityny- jawi"o si´ bia"ko, które naleÅ»y usunÄ…ç.
JeŻeli system opiekuł
czy z jakiegoĘ po- lacjÄ…. Proces ten powtarza si´ dopóty, Proteasom przyst´puje wi´c do trawie-
wodu zawiedzie, to bia"ka, które od po- dopóki ca"a cząsteczka niefortunnego nia oznakowanego bia"ka na podstawo-
czÄ…tku nie zwin´"y si´ prawid"owo albo bia"ka nie zostanie udrapowana róŻnej we sk"adniki, czyli aminokwasy. Za pra-
ce opisujÄ…ce dzia"anie tego systemu Aaron
Ciechanover i Avram Hershko z Politech-
PrzeglÄ…d / Bia"ka a parkinsonizm
niki Technion w Izraelu oraz Irwin Rose
n z University of California w Irvine otrzy-
Rozwoju choroby Parkinsona, jednego z najcz´stszych zaburzeÅ‚
neurologicznych,
nie moÅ»na spowolniç, zatrzymaç ani mu zapobiec. Dwie standardowe metody leczenia, mali w ubieg"ym roku Nagrod´ Nobla w
farmakoterapia i zabiegi chirurgiczne, mogÄ… jedynie "agodziç objawy.
dziedzinie chemii.
n
Ostatnio dokonane odkrycia nieprawid"owego funkcjonowania niektórych bia"ek
W ostatnich latach wielu naukowców
oraz genetycznych uwarunkował
choroby podsyci"y nadziej´ na opracowanie
zacz´"o uwaÅ»aç, Å»e choroba Parkinsona
skutecznych metod leczenia.
rozwija si´, gdy system bia"ek opiekuÅ‚
-
n
Kluczowymi zjawiskami w chorobie Parkinsona są zaburzenia zwijania "ał
cuchów
czych i uk"ad ubikwityna proteasom
bia"kowych oraz upoĘledzenie systemu eliminacji nieprawid"owych bia"ek.
przestajÄ… dzia"aç prawid"owo. Proces
Genetyczne pod"oÅ»e tych problemów zosta"o juÅ» cz´Ä˜ciowo poznane.
chorobowy móg"by wtedy przebiegaç
34 ÂWIAT NAUKI SIERPIEÄ„ 2005
JÄ…dra podstawne
JEFF JOHNSON
Hybrid Medical Animation
(
poprzednie strony
); SARA CHEN (
na tej stronie
)
mniej wi´cej tak: jakiĘ rodzaj uszkodze- genu (od ojca lub od matki), by spowo- Gen alfa-synukleiny koduje bardzo
nia neuronów istoty czarnej wyzwala dowaç chorob´. Mutacje genu synukle- ma"e bia"ko, które jak si´ uwaÅ»a, odgry-
kaskad´ stresów komórkowych [patrz: iny sÄ… niezwykle rzadkie i dlatego nie wa rol´ w procesie przekazywania sy-
Moussa B. H. Youdim i Peter Riederer majÄ… wi´kszego znaczenia epidemiolo- gna"ów mi´dzy neuronami. Skutkami
 Zrozumieç chorob´ Parkinsona ; Âwiat gicznego (wyst´pujÄ… u znacznie mniej mutacji sÄ… niewielkie zmiany jego se-
Nauki, marzec 1997]. W ich wyniku w niŻ 1% chorych na ca"ym Ęwiecie), ale kwencji aminokwasowej. Znamy kilka
komórce powstaje znaczna iloĘç niepra- odkrycie zwiÄ…zku mi´dzy zmutowanym takich mutacji, z których dwie powodu-
wid"owo zwini´tych bia"ek, które gro- bia"kiem a chorobÄ… wywo"a"o eksplozj´ jÄ… zmian´ tylko jednego ze 144 amino-
madzÄ… si´ w jednym miejscu. Takie na- zainteresowania badaczy  cz´Ä˜ciowo kwasów "aÅ‚
cucha. Badania prowadzo-
gromadzenie poczÄ…tkowo moÅ»e mieç dlatego Å»e alfa-synukleina (i ta normal- ne na muszkach owocowych, nicieniach
dzia"anie ochronne, poniewaŻ wszystkie na, i zmutowana) zosta"a nieco póęniej i myszach wykaza"y, Że produkcja du-
wadliwe bia"ka zebrane razem nie mo- zidentyfikowana jako jedno z bia"ek gro- Żych iloĘci zmutowanej alfa-synukleiny
gÄ… wyrzÄ…dzaç szkód w innych rejonach madzÄ…cych si´ w z"ogach. Naukowcy sÄ…- powoduje degeneracj´ neuronów dopa-
komórki. Do pracy przyst´pujÄ… teraz bia"- dzili wi´c, Å»e lepsze zrozumienie, w jaki minergicznych i upoĘledzenie ruchowe.
ka opiekuł
cze, aby przywróciç im w"aĘci- sposób mutacja wywo"uje chorob´, mo- Z innych badaÅ‚
wynika, Że zmutowana
we pofa"dowanie, a system utylizacji od- Å»e dostarczyç informacji o mechanizmie alfa-synukleina nie zwija si´ w"aĘciwie
padów zaczyna eliminowaç te, których powstawania cia"ek Lewy ego w produ- i gromadzi w cia"kach Lewy ego. Zmie-
nie udaje si´ naprawiç. K"opot zaczyna kujÄ…cych dopamin´ komórkach istoty niona alfa-synukleina hamuje równieÅ»
si´, jeĘli szybkoĘç produkcji wadliwych czarnej pacjentów ze sporadycznÄ… po- uk"ad ubikwityna proteasom i jest od-
bia"ek przekracza zdolnoĘç komórki do staciÄ… parkinsonizmu. porna na degradacj´ przez proteasom.
ich przetwarzania. Zahamowany zostaje
uk"ad ubikwityna proteasom, potencja"
bia"ek opiekuł
czych ulega wyczerpaniu,
Winowajcy Ęrodowiskowi
a iloĘç toksycznych bia"ek roĘnie. Osta-
tecznie koł
czy si´ to ĘmierciÄ… neuronu. MyĘl o tym, Å»e przyczynÄ… choroby Parkinsona mogÄ… byç jakieĘ czynniki Ęrodowisko-
Zwolennicy tej hipotezy uwaŻają, Że we, towarzyszy nam od dziesiątek lat. Dowód jednak znaleziono dopiero na począt-
moÅ»e ona wyjaĘniaç powstawanie obu ku lat osiemdziesiÄ…tych, kiedy J. William Langston z Parkinson s Institute w Sunny-
postaci choroby Parkinsona. Ocenia si´, vale w Kalifornii bada" grup´ narkomanów z okolic zatoki San Francisco. Objawy
Å»e 95% chorych cierpi na jej postaç spo- parkinsonizmu rozwin´"y si´ u m"odych osób uzaleÅ»nionych od Ęrodków psychoaktyw-
radycznÄ…, b´dÄ…cÄ… rezultatem z"oÅ»onych nych w ciÄ…gu kilku dni od zaÅ»ycia syntetycznej heroiny o nazwie biel chiÅ‚
ska. Oka-
interakcji czynników genetycznych i Ęro- za"o si´, Å»e partia narkotyku zanieczyszczona by"a substancjÄ… zwanÄ… w skrócie MPTP,
dowiskowych. Kiedy osoba majÄ…ca pre- która moÅ»e powodowaç Ęmierç neuronów w istocie czarnej w mózgu. Dzi´ki leczeniu
dyspozycje genetyczne styka si´ z pew- niektórzy z tych  zastyg"ych narkomanów , jak ich póęniej nazwano, odzyskali cz´-
nymi czynnikami Ęrodowiskowymi, na Ęciowo kontrol´ ruchów, u wi´kszoĘci jednak skutki okaza"y si´ nieodwracalne. W
przyk"ad pestycydami albo innymi che- nast´pnych latach naukowcy poszukiwali innych substancji o podobnym dzia"aniu, a
mikaliami [ramka z prawej], komórki jej w 2003 roku National Institute for Environmental Health Services przeznaczy" 20 mln
istoty czarnej reagujÄ… wi´kszym stresem dolarów na badania i identyfikacj´ Ęrodowiskowych przyczyn choroby Parkinsona.
i akumulujÄ… wi´cej wadliwie pofa"do- Do chwili obecnej badania epidemiologiczne i eksperymenty na zwierz´tach pozwo-
wanych bia"ek niÅ» u przeci´tnego cz"o- li"y powiÄ…zaç niektóre przypadki choroby z wysokim stopniem naraÅ»enia na dzia"anie
wieka. U pozosta"ych 5% chorych cho- róŻnego rodzaju pestycydów, herbicydów i Ęrodków grzybobójczych, wĘród których zna-
roba najprawdopodobniej ma pod"oÅ»e laz"y si´ parakwat i maneb. Podczas badaÅ‚
na zwierz´tach J. Timothy Greenamyre
niemal wy"Ä…cznie genetyczne. W ostat- z Emory University odkry" równieÅ», Å»e rotenon, pestycyd cz´sto stosowany w rolnic-
niej dekadzie ujawniono zwiÄ…zki pomi´- twie ekologicznym jako Ęrodek po-
dzy mutacjami genowymi i nagroma- chodzenia naturalnego, moŻe pobu-
dzaniem si´ wadliwie uformowanych dzaç agregacj´ bia"ek, zabijajÄ…c
bia"ek lub niewydolnoĘcią komórkowe- neurony dopaminergiczne, hamu-
go systemu ochronnego. By"y to najbar- jÄ…c aktywnoĘç komórkowych orga-
dziej ekscytujÄ…ce odkrycia w tej dziedzi- nelli produkujÄ…cych energi´ i wywo-
nie od wielu lat. "ujÄ…c zaburzenia ruchowe.
Tak jak pewne czynniki mogÄ…
Genetyczne rubieÅ»e wywo"ywaç chorob´ Parkinsona,
OSIEM LAT TEMU Mihael H. Polymero- inne dzia"ajÄ… ochronnie. Eksperci
poulos i jego wspó"pracownicy z Natio- uznają obecnie, Że palenie pa-
nal Institutes of Health zidentyfikowali pierosów i picie kawy w pewnym
wĘród w"oskich i greckich rodzin z dzie- stopniu przeciwdzia"a rozwojowi
dziczną postacią choroby Parkinsona choroby  przy czym zagroŻenia
mutacj´ w genie kodujÄ…cym bia"ko zwa- zwiÄ…zane z paleniem w sposób
NIEKTÓRE PESTYCYDY, w tym jeden z rutynowo
ne alfa-synukleiną. Jest to mutacja typu oczywisty przewaŻają nad tą szcze-
stosowanych w rolnictwie ekologicznym, mogÄ…
autosomalnego dominujÄ…cego, co ozna- wywo"ywaç parkinsonizm u zwierzÄ…t. gólnÄ… korzyĘciÄ….
cza, Że wystarczy jedna kopia wadliwego
SIERPIEÄ„ 2005 ÂWIAT NAUKI 35
ANNIE GRIFFITHS BELT
Corbis
Wspó"czesne metody leczenia parkinsonizmu
W leczeniu choroby Parkinsona klinicyĘci stosujÄ… dwie podstawowe terapie. Obie mogÄ… powodowaç zdecydowanÄ… popraw´, ale ma-
ją teŻ dzia"ania niepoŻądane, co sprawia, Że zarówno chorzy, jak i naukowcy niecierpliwie oczekują nowych metod leczenia.
LEKI
G"ówne metody farmakoterapeutyczne obejmujÄ… stosowanie leków na- stymulowania g"´bokich struktur mózgu stosowane sÄ… w wielu zaburze-
ĘladujÄ…cych dzia"anie dopaminy. SÄ… to substancje, z których dopamina mo- niach neurologicznych [patrz: Mark S. George  StymulujÄ…c mózg ; Âwiat
Å»e w mózgu powstawaç (takie jak lewodopa), oraz leki hamujÄ…ce rozk"a- Nauki, paÄ™dziernik 2003]. W przypadku chorych na parkinsonizm elek-
danie dopaminy. Pozosta"e leki dzia"ajÄ… na niektóre niedopaminergiczne trod´ umieszcza si´ w jednym z dwóch oĘrodków w jÄ…drach podstawnych
systemy neurotransmisji, których dzia"anie jest zaburzone w chorobie  ga"ce bladej lub jądrze niskowzgórzowym  i pod"ącza do wszczepione-
Parkinsona, m.in. na systemy wykorzystujÄ…ce jako neuroprzekaÄ™niki ace- go w klatk´ piersiowÄ… generatora impulsów (poniÅ»ej). Typowy taki rozrusz-
tylocholin´ i glutaminian. W poczÄ…tkowych stadiach choroby wiele tych nik dostarcza 90-mikrosekundowe impulsy elektryczne o napi´ciu 3 V
leków przynosi popraw´, ale ich d"ugotrwa"e stosowanie moÅ»e stwarzaç do 185 razy na sekund´ i trzeba go wymieniaç co pi´ç lat.
problemy. NajpowaÅ»niejsze sÄ… nieprzewidywalne przeskoki z okresów do- Pionierzy tej techniki, Alim Louis Benabid i Pierre Pollak z Université Jo-
brej kontroli ruchów w okresy zastygania, drŻenia i sztywnoĘci. Ponadto seph-Fourier Grenoble we Francji, podają, Że stymulacja taka ogromnie
niektóre substancje powodujÄ… ruchy mimowolne, gwa"towne lub powol- zmniejsza drÅ»enie i sztywnoĘç. W istocie w ciÄ…gu ostatniego dziesi´ciole-
ne, cz´sto wed"ug powtarzajÄ…cego si´ wzoru, zwane dyskinezami. Wy- cia procedura ta wesz"a do kanonu leczenia i zabiegowi poddano
st´pujÄ… szczególnie cz´sto u m"odych pacjentów i nie- 30 tys. chorych. Niektórzy mogli obniÅ»yç dawki przyjmo-
Elektroda
zwykle upoĘledzają ruchowo. wanych leków, a inni odstawili je ca"kowicie. Jednak
stymulacja g"´bokich struktur mózgu nie zapobiega
STYMULACJA G¸Ã³BOKICH STRUKTUR MÓZGU post´powaniu choroby i nie pomaga na mogÄ…ce
Na poczÄ…tku XX wieku naukowcy odkryli, Å»e zniszcze- si´ pojawiç zaburzenia funkcji poznawczych, mo-
nie niewielkiej liczby komórek w szlakach moto- wy i równowagi.
JÄ…dro
rycznych mózgu zmniejsza nasilenie parkinsonow- Mimo sukcesu tej metody wiele kwestii po-
podstawne
skiego drÅ»enia. Wprawdzie procedura ta cz´sto zostaje jeszcze otwartych. Nie jest na przyk"ad
powodowa"a os"abienie mi´Ä˜ni, ale chorzy woleli to jasne, czy lepiej pobudzaç ga"k´ bladÄ…, czy jÄ…-
niÅ» drŻączk´. Nast´pnie w 1938 roku chirurdzy dro niskowzgórzowe. Ponadto dok"adne mecha-
uszkodzili jądra podstawne i stwierdzili jeszcze wyraęniej- nizmy elektryczne i chemiczne "agodzenia ob-
sze z"agodzenie objawów choroby. Okaza"o si´, Å»e elimi- jawów parkinsonizmu przez energi´
nacja komórek nieprawid"owo dzia"ających  tych, któ- elektryczną nie zosta"y jeszcze usta-
re dawa"y zbyt rzadkie lub zbyt cz´ste wy"adowania lone, a wiele uzyskanych danych
 najwyraęniej pozwala"a reszcie mózgu funkcjono- jest wzajemnie sprzecznych.
waç w normalny sposób. Niestety, wybiórcze nisz- Na przyk"ad naukowcy uwa-
czenie nie by"o rozwiązaniem doskona"ym. JeŻeli nie Żali do niedawna, Że stymu-
dokonano go dostatecznie precyzyjnie lub gdy do- lacja g"´bokich struktur
Wszczepiony
tyczy"o obu stron mózgu, zdarza"y si´ powaÅ»ne mózgu dzia"a"a na podob-
przewód
komplikacje, w tym upoĘledzenie mowy i zaburzenia nej zasadzie co ich nisz-
funkcji poznawczych. czenie, czyli przez inakty-
Wszczepiony
W latach siedemdziesiÄ…tych naukowcy odkryli, Å»e sty- wacj´ komórek. Ostatnio
rozrusznik
mulowanie pewnych cz´Ä˜ci mózgu prÄ…dem elektrycznym o okaza"o si´ jednak, Å»e pro-
wysokiej cz´stotliwoĘci naĘladowa"o skutki uszkodzeÅ‚
, nie cedura ta nasila cz´stoĘç
wywo"ując dzia"ał
niepoŻądanych. Obecnie róŻne formy wy"adował
neuronalnych.
Co wi´cej, ostatnio okaza"o si´, Å»e po- zmutowanej kopii genu równieÅ» nieco dowane w cia"kach Lewy ego, moÅ»e wiÄ…-
siadanie dodatkowych kopii genu nor- podwyÅ»sza ryzyko zachorowania. Wy- zaç si´ z parkinÄ…, hamujÄ…c jej aktyw-
malnej alfa-synukleiny moÅ»e równieÅ» daje si´, Å»e mutacje parkiny sÄ… cz´stsze noĘç i powodujÄ…c Ęmierç neuronów do-
powodowaç chorob´ Parkinsona. niÅ» mutacje alfa-synukleiny, ale dok"ad- paminergicznych.
W roku 1998, rok po odkryciu muta- nych danych na ten temat nie ma. Interesujące jest, Że niektórzy chorzy z
cji alfa-synukleiny, Yoshikuni Mizuno W strukturze parkiny moÅ»na wyróŻniç mutacjÄ… genu parkiny nie majÄ… cia"ek
z Uniwersytetu Jutendo i Nobuyoshi segmenty o charakterystycznej budowie, Lewy ego w neuronach istoty czarnej.
Shimizu z Uniwersytetu Keio w Japonii czyli domeny, wyst´pujÄ…ce takÅ»e w wie- MoÅ»na zatem przypuszczaç, Å»e bia"ka nie
zidentyfikowali nast´pny gen, kodujÄ…- lu innych bia"kach. Szczególnie intere- zlepiajÄ… si´, jeÅ»eli nie funkcjonuje proces
cy bia"ko parkin´, którego mutacja ko- sujÄ…ce sÄ… dwie domeny o nazwie RING. ubikwitynylacji, a takÅ»e Å»e jeĘli szkodliwe
jarzy si´ z innÄ… odmianÄ… rodzinnej Bia"ka z tymi domenami biorÄ… udzia" w bia"ka nie sÄ… gromadzone w cia"kach
choroby Parkinsona. Mutacj´ parkiny procesie degradacji innych bia"ek. Ostat- Lewy ego, siejÄ… w komórce ogromne spu-
stwierdza si´ najcz´Ä˜ciej w przypadkach nie odkrycia wskazujÄ…, Å»e Ęmierç neu- stoszenie. Prawdopodobnie chorzy z mu-
choroby rozpoznanej przed 40 rokiem ronów w przypadku mutacji parkiny wy- tacją parkiny wczeĘnie zapadają na cho-
Å»ycia, z tym wi´kszym prawdopodobieÅ‚
- nika po cz´Ä˜ci ze z"ego funkcjonowania rob´ Parkinsona w"aĘnie dlatego, Å»e
stwem, im m"odszy wiek chorego. Cho- ubikwitynylacyjnej sk"adowej systemu brakuje im ochrony, którą w początko-
roba nieuchronnie rozwija si´ u tych, usuwania bia"ek: parkina przy"Ä…cza ubi- wym okresie zapewnia odizolowanie tok-
którzy od kaÅ»dego z rodziców odziedzi- kwityn´ do Ä™le pofa"dowanych bia"ek i sycznych bia"ek w z"ogach.
czyli po jednej wadliwej kopii genu (a jeŻeli ten proces zawodzi, to nie są one Kolejne, niedawne odkrycia rzuci"y
wi´c jest to mutacja autosomalna rece- znakowane ani eliminowane. Wykaza- wi´cej Ęwiat"a na genetycznie uwarun-
sywna), ale odziedziczenie tylko jednej liĘmy teŻ ostatnio, Że bia"ko BAG5, znaj- kowania wewnątrzkomórkowej katastro-
36 ÂWIAT NAUKI SIERPIEÄ„ 2005
SARA CHEN
fy w chorobie Parkinsona. W 2002 roku lu badał
, by stwierdziç, czy takie inter- wielu naukowców zajmujÄ…cych si´ tÄ…
Vincenzo Bonifati i jego wspó"pracow- wencje moÅ»na b´dzie zastosowaç z po- dziedzinÄ… uwaÅ»a, Å»e podejĘcie to za-
nicy z Erasmus Medisch Centrum w Rot- wodzeniem u ludzi. s"uguje na dalsze badania. Negatywne
terdamie zidentyfikowali mutacj´ w ob- Oprócz eksploracji kierunków wska- wyniki pierwszych prób z wykorzysta-
r´bie genu zwanego DJ-1. Mutacja ta, zywanych przez odkrycia dotyczÄ…ce ro- niem nowych metod leczenia nie naleŻą
podobnie jak mutacja w genie parkiny, li nieprawid"owych bia"ek i defektów ge- w medycynie do rzadkoĘci. Na przyk"ad
odpowiedzialna jest za autosomalnÄ… re- netycznych naukowcy podj´li próby leczenie lewodopÄ… nie przynosi"o po-
cesywnÄ… postaç rodzinnej choroby Par- wprowadzania do mózgu czynników czÄ…tkowo Å»adnych korzyĘci, a tylko licz-
kinsona, a wykryto ją w rodzinach z Ho- neurotroficznych  substancji pobudza- ne objawy niepoŻądane. Obecnie jest to
landii i W"och. W przypadku innej jÄ…cych wzrost i róŻnicowanie si´ komó- jeden z g"ównych sposobów leczenia
rodzinnej postaci choroby naukowcy za- rek nerwowych. Te substancje nie tylko choroby Parkinsona.
obserwowali mutacje w genie UCHL1. "agodzÄ… objawy, lecz prawdopodobnie Inni badacze nie podajÄ… GDNF chi-
W artykule opublikowanym rok temu w równieŻ chronią neurony przed uszko- rurgicznie, lecz stosują w tym celu te-
Science opisano mutacj´ genu PINK1, dzeniem, a nawet regenerujÄ… komórki rapi´ genowÄ…, w nadziei, Å»e wprowa-
mogÄ…cÄ… prowadziç do zaburzeÅ‚
metabo- juÅ» uszkodzone. dzony gen zapewni d"ugoterminowÄ…
licznych i Ęmierci komórek istoty czar- Na przyk"ad w serii badał
na zwie- podaÅ» tego czynnika neurotroficznego.
nej. W kolejnej zaĘ pracy wykryto w ro- rz´tach uzyskano wyniki sugerujÄ…ce, Jeffrey H. Kordower z Rush Presbyte-
dzinach z kraju Basków dziedziczenie Że rodzina bia"ek zwanych glejopo- rian-St. Luke s Medical Center w Chi-
mutacji genu LRRK2, kodujÄ…cego bia"ko chodnym czynnikiem neurotroficznym cago oraz Patrick Aebischer z Zentrüm
dardaryn´ (nazwa pochodzi od baskij- (GDNF  glial cell line-derived neuro- für Neurowissenschaften Eidgenössi-
skiego s"owa oznaczajÄ…cego drÅ»enie). Ta trophic factor) moÅ»e zwi´kszaç przeÅ»y- sche Technische Hohschule Zürich wraz
mutacja równieÅ» ma skutki metaboliczne. walnoĘç uszkodzonych komórek dopa- ze swymi wspó"pracownikami meto-
Naukowcy dopiero zacz´li ustalaç, jakie minergicznych i w spektakularny sposób dami inÅ»ynierii genetycznej skonstru-
dok"adnie zaburzenia metaboliczne po- "agodziç objawy choroby. Steve Gill i je- owali lentiwirusa, który przeniós" gen
woduje kaŻda z tych mutacji. go wspó"pracownicy z Frenchay Hospi- GDNF i ulokowa" go w produkujących
tal w brytyjskim Bristolu podj´li pilota- dopamin´ komórkach prÄ…Å»kowia czte-
Nowe terapie Żowe badania nad podawaniem GDNF rech ma"p chorych na parkinsonizm.
WSZYSTKIE POWYÚSZE ODKRYCIA dotyczÄ… chorym na parkinsonizm. Chirurdzy Wyniki by"y imponujÄ…ce: zaburzenia
czÄ…steczek, których aktywnoĘç moÅ»na wprowadzajÄ… cewnik do lewego i pra- motoryczne znacznie os"ab"y, a gdy zwie-
modyfikowaç lub naĘladowaç za po- wego prÄ…Å»kowia, które spoĘród jÄ…der rz´tom podano nast´pnie MPTP  sub-
mocÄ… leków tak, by ograniczaç Ęmierç podstawnych sÄ… g"ównymi odbiorcami stancj´ toksycznÄ… dla dopaminergicz-
komórek. DajÄ… one zatem szans´ na dopaminy wydzielanej przez neurony nych neuronów istoty czarnej  nie
opracowanie nowych metod leczenia istoty czarnej. Nast´pnie pod skór´ wywo"a"a Å»adnych skutków. Wprowa-
nieograniczajÄ…cych si´ tylko do "ago- brzucha wszywa si´ pomp´. B´dzie ona dzony gen pobudza" komórki do produ-
dzenia objawów, ale rzeczywiĘcie ha- przez te cewniki stale dostarczaç ma- kowania bia"ka nawet przez pó" roku 
mujÄ…cych degeneracj´ neuronów, odpo- leÅ‚
kie iloĘci GDNF do mózgu. Pompa po tym czasie eksperyment zakoł
czono.
wiedzialnÄ… za post´powanie procesu zawiera zapas GDNF wystarczajÄ…cy na OpierajÄ…c si´ na tych pracach, naukow-
chorobowego. miesiąc, który odnawiany jest podczas cy z Ceregene w San Diego stosują obec-
Taka w"aĘnie strategia przynios"a ostat- kolejnych wizyt w gabinecie lekarskim nie podobnÄ… technik´, by dostarczyç gen
nio dwa interesujÄ…ce rezultaty. W do-  strzykawkÄ… przebija si´ skór´ i nape"- neurturyny naleŻącej do rodziny GDNF.
Ęwiadczeniach na zwierz´tach stwier- nia zbiornik. Wprawdzie badania te sÄ… jeszcze w fa-
dzono, Å»e podwyÅ»szenie poziomu bia"ek Wst´pne wyniki badaÅ‚
ma"ej grupy zie przedklinicznej, ale planuje si´ juÅ»
opiekuł
czych w komórkach istoty czar- chorych sugerowa"y, Że nastąpi"o z"a- przetestowanie podobnego genu u ludzi.
nej chroni przed neurodegeneracjÄ… po- godzenie objawów, a obrazy otrzymane Próbuje si´ teÅ» innych terapii. Krys
wodowanÄ… przez zmutowanÄ… alfa-synu- za pomocÄ… PET wskazywa"y na cz´Ä˜cio- Bankiewicz, pracujÄ…cy w firmie Avigen
klein´. Najnowsze badania na muszym we przywrócenie pobierania dopaminy z okolic San Francisco, wykaza" w bada-
modelu choroby Parkinsona wykaza"y w prÄ…Å»kowiu i istocie czarnej. Jed- niach na zwierz´tach, Å»e umieszczenie
teÅ», Å»e leki stymulujÄ…ce aktywnoĘç bia- nak wyniki wi´kszego, póęniej przepro- w prÄ…Å»kowiu genu kodujÄ…cego dekar-
"ek opiekuł
czych zapobiegajÄ… uszkodze- wadzonego badania nie by"y przekonu- boksylaz´ aminokwasów aromatycznych
niom przez bia"ka neurotoksyczne. Byç jÄ…ce: chorzy otrzymujÄ…cy roztwór soli moÅ»e nasiliç produkcj´ dopaminy w tym
moÅ»e uda si´ kiedyĘ opracowaç  leki fizjologicznej reagowali podobnie jak obszarze mózgu. U szczurów i ma"p da-
opiekuł
cze , ograniczające neurodege- ci, którym podawano GDNF. Niemniej wa"o to z"agodzenie objawów parkinso-
neracj´ u ludzi, lub terapi´ genowÄ…, po-
budzajÄ…cÄ… wytwarzanie potrzebnych bia-
ANDRES M. LOZANO i SUNEIL K. KALIA pracowali przez kilka lat razem, badając róŻne
"ek opiekuł
czych. Naukowcy stwierdzili
aspekty choroby Parkinsona. Urodzony w Hiszpanii Lozano tytu" doktora medycyny otrzyma"
ponadto, Å»e zwi´kszenie zawartoĘci nor-
w University of Ottawa, a obecnie jest profesorem i kierownikiem Katedry Neurochirurgii Ste-
malnej parkiny w komórkach chroni je
reotaktycznej i CzynnoĘciowej imienia R. R. Taskera w Toronto Western Hospital i University
przed neurodegeneracjÄ…, powodowanÄ…
of Toronto. Karier´ zawodowÄ… poĘwi´ci" badaniu przyczyn choroby Parkinsona i opracowaniu
przez toksyczne, niew"aĘciwie pofa"do- nowych metod leczenia chirurgicznego. Kalia uzyska" niedawno stopieł
doktora, pracujÄ…c z Lo-
wane bia"ka. Potrzeba jednak jeszcze wie- zano. W badaniach koncentruje si´ na roli bia"ek opiekuÅ‚
czych w tej chorobie.
SIERPIEÄ„ 2005 ÂWIAT NAUKI 37
O AUTORACH
nizmu. JuÅ» wydano zgod´ na przepro-
wadzenie prób klinicznych, które mają
BIA¸KA W CHOROBIE PARKINSONA
rozpoczÄ…ç si´ wkrótce.
Michael Kaplitt i jego zespó" z Cornell
Skupiska niew"aĘciwie zwini´tych bia"ek, zwane cia"kami Lewy ego, od dziesiÄ…tek lat uzna-
University podąŻają innym kursem, wy-
wane sÄ… za znak rozpoznawczy choroby Parkinsona. Naukowcy nie wiedzÄ… jeszcze, czy
korzystujÄ…c terapi´ genowÄ… do wyt"umie-
te zlepki bia"kowe mają dzia"anie ochronne (uniemoŻliwiając toksycznym bia"kom wyrzą-
nia niektórych obszarów mózgu (m.in.
jądra niskowzgórzowego, jednego z ją-
ZWIJANIE BIA¸EK W ZDROWYCH KOMÓRKACH
der podstawnych), które stajÄ… si´ nad-
reaktywne, kiedy poziom dopaminy wy- W"aĘciwe zwini´cie bia"ek
w komórkach zapewniają kompleksy
dzielanej z istoty czarnej spada zbyt
bia"ek opiekuł
czych (na górze).
nisko. (Dopamina dzia"a hamujÄ…co na
mRNA
Rybosom
JeÅ»eli bia"ko nie zostanie zwini´te
neurony produkujÄ…ce kwas glutamino-
prawid"owo (a) lub teŻ jakiĘ rodzaj
wy, neuroprzekaęnik o dzia"aniu pobu-
stresu komórkowego spowoduje
dzającym. Brak dopaminy powoduje, Że
przybranie niew"aĘciwego kszta"tu
neurony te nadmiernie stymulują oĘrod-
przez bia"ko (b), to kompleksy
Wytwarzane
ki docelowe, powodujÄ…c zaburzenia ru-
opiekuł
cze przywracajÄ… mu Nowo
bia"ko
chowe). Kaplitt rozpocznie próby klinicz-
powsta"e
w"aĘciwÄ… postaç.
bia"ko
ne, uŻywając wirusa do wprowadzenia
w te miejsca genu dekarboksylazy kwasu
Bia"ko opiekuł
cze
glutaminowego, enzymu kluczowego dla
a JeŻeli bia"ko nie zostanie
produkcji kwasu gamma-aminomas"o-
prawid"owo zwini´te
wego (GABA), który jest neuroprzekaę-
nikiem o dzia"aniu hamujÄ…cym. On i je-
Prawid"owo zwini´te bia"ko
go wspó"pracownicy majÄ… nadziej´, Å»e
GABA wyt"umi aktywnoĘç nadmiernie
b JeÅ»eli bia"ko si´ rozfa"duje
pobudzonych komórek i tym samym wy-
gasi zaburzenia ruchowe u chorych na
Bia"ko
parkinsonizm.
rozfa"dowane
DoĘwiadczenie polega na wprowadze-
wskutek
niu do mózgu rurki o Ęrednicy w"osa
stresu
przez dziur´ wielkoĘci dwuz"otówki
Bia"ko opiekuł
cze
wywierconÄ… w szczycie czaszki. Przez
rurk´ dostarcza si´ dawk´ wirusa prze-
noszącego kopie genu do neuronów
jądra niskowzgórzowego. Uwalniana
przez zmodyfikowane komórki sub-
stancja powinna uspokoiç nie tylko c JeÅ»eli bia"ko nadal
nie jest prawid"owo zwini´te
nadmiernie pobudzone neurony tego
obszaru, lecz moÅ»e byç takÅ»e prze-
transportowana do innych, nadaktyw-
nych rejonów mózgu.
W"aĘciwie zwini´te bia"ko
Najgor´cej dyskutowanÄ… metodÄ… le-
czenia jest przeszczepianie komórek w
Parkina
miejsce tych, które obumar"y. Pomys"
Ubikwityna
polega na wszczepianiu do mózgu em-
brionalnych lub somatycznych komórek
JeŻeli system bia"ek opiekuł
czych
macierzystych i nak"onieniu ich do prze-
nie zadzia"a i bia"ko utrzyma niew"aĘciwy
kszta"cenia si´ w neurony produkujÄ…ce
kszta"t (c), to moÅ»e zostaç wyeliminowane
dopamin´. PoniewaÅ» embrionalne ko-
przez proteasom, komórkowy system
mórki macierzyste uzyskuje si´ z kilku-
Proteasom utylizacji odpadów, zanim zdąŻy
dniowych embrionów wytwarzanych w
wyrzÄ…dziç jakieĘ szkody. Najpierw bia"ko
procedurze sztucznego zap"odnienia, ich
parkina przy"Ä…cza do Ä™le zwini´tego
Aminokwasy
wykorzystywanie jest wysoce kontrower-
bia"ka cząsteczki ubikwityny; "ał
cuchy
syjne. Mniej wątpliwoĘci etycznych budzi ubikwityn są sygna"em dla proteasomu
do rozbicia bia"ka na sk"adowe
zastosowanie somatycznych komórek
aminokwasy, które mogÄ… byç
macierzystych wyodr´bnianych z tkanek
wykorzystane gdzie indziej w komórce.
osób doros"ych, ale niektórzy naukowcy
uwaŻają, Że na tych komórkach pracuje
si´ o wiele trudniej.
38 ÂWIAT NAUKI SIERPIEÄ„ 2005
TAMI TOLPA
Mimo istotnych post´pów w identyfi-
kowaniu sygna"ów molekularnych i two-
rzeniu przepisów, jak nak"oniç niezróŻ-
nicowane komórki do produkowania
dzanie szkód), czy teŻ to w"aĘnie one ostatecznie wyzwalają proces obumierania komórek
dopaminy, nikt jeszcze nie wie, czy jaki-
nerwowych. Oczywiste jest jednak, Å»e to w"aĘnie Ä™le zwini´te bia"ka sÄ… pod"oÅ»em tej
kolwiek rodzaj transplantacji spe"ni pok"a-
wyniszczajÄ…cej choroby.
dane w tej metodzie nadzieje. Najlepiej
udokumentowane próby kliniczne prze-
CO ZAWODZI W CHOROBIE PARKINSONA
prowadzono do tej pory na materiale p"o-
Z nie do koł
ca zrozumia"ych powodów u osób zapadajÄ…cych na chorob´ Parkinsona Ä™le dzia"a dowym. Wykaza"y one, Å»e procedur´ prze-
system bia"ek opiekuł
czych i proteasomu. Niew"aĘciwie zwini´te bia"ka gromadzÄ… si´
Å»ywajÄ… setki tysi´cy przeszczepionych
w komórkach, poniewaŻ kompleksy opiekuł
cze nie nadąŻają z ich przekszta"caniem lub
komórek produkujÄ…cych dopamin´, na-
proteasom  z ich degradowaniem. Nagromadzone bia"ka mogÄ… uszkadzaç i zabijaç neurony.
tomiast poprawa czynnoĘciowa jest nie-
Z ostatnich badał
genetycznych wynika, Że zmutowane formy dwóch bia"ek
pewna i co najwyŻej skromna, a leczeniu
 alfa-synukleiny (z lewej) i parkiny (z prawej) przyczyniajÄ… si´ do upoĘledzenia czynnoĘci
towarzyszą powaŻne skutki niepoŻądane,
kompleksów opiekuł
czych i systemu utylizacji bia"ek.
"Ä…cznie z dyskinezami (ruchami mimo-
Zmutowana parkina wolnymi, gwa"townymi lub powolnymi,
Zmutowane
cz´sto wed"ug powtarzajÄ…cego si´ wzo-
bia"ko
ru). Naukowcy próbujÄ… ustaliç, dlaczego
alfa-synukleiny
przeszczepy okaza"y si´ tak ma"o skutecz-
Proteasom
ne i jaka jest przyczyna dzia"ał
niepoŻą-
danych, ale obecnie w Stanach Zjedno-
czonych nie prowadzi si´ dalszych prób
Ubikwityna
klinicznych na ludziach.
Koniecznie trzeba wspomnieç, Å»e na-
Niew"aĘciwie
a
a
zwini´te ukowcy kontynuujÄ… badania i ulepszajÄ…
bia"ko
procedury stymulacji g"´bokich struktur
mózgu za pomocą impulsów elektrycz-
nych. Kilka miesi´cy temu Stéphane Pal-
fi i jego wspó"pracownicy z CEA Service
Proteasom Hospitalier Frédéric Joliot w Orsay we
Niezdegradowana
Francji donieĘli, Że "agodna stymulacja
b
Akumulacja
alfa-synukleina c
powierzchni mózgu moÅ»e "agodziç ob-
niew"aĘciwie
jawy u pawianów cierpiących na odmia-
zwini´tych
bia"ek n´ choroby Parkinsona. Obecnie we
Cia"ko
Francji i w innych krajach prowadzone
Lewy ego
sÄ… próby kliniczne, by zweryfikowaç, czy
taka interwencja chirurgiczna jest rów-
nie skuteczna u ludzi.
Choç nie wiemy jeszcze wielu rzeczy
b
Martwa
o chorobie Parkinsona, to jednak osiÄ…-
komórka
gni´cia genetyki i biologii komórkowej
Martwa
z ostatnich tylko kilku lat mogÄ… napa-
komórka
Martwa komórka
waç optymizmem. UmacniajÄ… nadziej´
na opracowanie metod leczenia, które
w po"Ä…czeniu z juÅ» istniejÄ…cymi umoÅ»-
Cia"ko Lewy ego
liwiÄ… spowolnienie post´pów i lepszÄ…
n
kontrol´ tej przygn´biajÄ…cej choroby.
Bardzo rzadka mutacja w genie Zmutowane wersje parkiny
alfa-synukleiny powoduje produkcj´ nie sÄ… w stanie przy"Ä…czaç
takiej formy bia"ka, która nie poddaje si´ ubikwityny do niew"aĘciwie
JEÂLI CHCESZ WIEDZIEå WIóCEJ
degradacji przez proteasomy (a, powyÅ»ej). zwini´tych bia"ek. W rezultacie
Genetic Clues to the Pathogenesis of Parkinson s
Wydaje si´, Å»e czÄ…steczki zmutowanej proteasomy nie mogÄ… ich rozk"adaç
Disease. Miguel Vila i Serge Przedborski; Na-
alfa-synukleiny trafiające do cia"ek Lewy ego (a, powyŻej), co ostatecznie prowadzi
ture Medicine, tom 10, s. S58-S62; VI/2004.
(b) są początkowo mniej szkodliwe do Ęmierci komórki (b). W przypadku
Neurodegenerative Diseases: A Decade of Di-
scoveries Paves the Way for Therapeutic Break-
niŻ pozosta"e, krąŻące swobodnie mutacji parkiny nie dochodzi
throughs. Mark S. Forman, John Q. Trojanow-
po komórce i powodujące jej szybką do powstawania cia"ek Lewy ego.
ski i Virginia M-Y Lee; Nature Medicine, tom
Ęmierç (c). Najwidoczniej cia"ka Lewy ego
10, s. 1055-1063; 2004.
mogÄ… czasami dzia"aç ochronnie.
Parkinson s Disease. Cz´Ä˜ci 1 i 2. A. E Lang i
A. M. Lozano; New England Journal of Medi-
cine, tom 339, s. 1044-1053 i 1130-1143;
8 i 15 X 1998.
SIERPIEÄ„ 2005 ÂWIAT NAUKI 39