FARMAKOLOGIA

LEKI NARKOTYCZNE – OPIOIDY

Drabina energetyczna – zbudowana z trzech poziomów:

1) leki o słabym działaniu p/bólowym – NLPZ, paracetamol – leki pierwszego rzutu;
2) słabe opioidy – np. kodeina, tramal;
3) silne opioidy.

narkotyczne leki p/bólowe = leki opioidowe = egzogenne opioidy

endogenne opioidy = endorfiny

Adjuwanty – leki:

●

p/depresyjne;

●

p/drgawkowe;

●

glikokortykoidy;

●

leki sedatywne;

●

ketamina;

●

neuroleptyki itp.

Morfina – alkaloid fenantrenowy.

Opioidy działają przez receptory opioidowe, które znajdują się głównie na zakończeniach nerwowych OUN, są to
receptory:

●

μ

(ni);

●

δ

(delta);

●

κ

(kappa).

Podział leków opioidowych opiera się na powinowactwie do tych receptorów.

Występują 4 grupy leków opioidowych:

I.

leki agonistyczne, czyli pobudzające receptory (= „czyści agoniści”)

1) morfina i inne alkaloidy opium

a) alkaloidy fenantrenowe (morfina, kodeina, tebaina)
b) alkaloidy benzyloizochinolinowe (np. papaweryna)

2) leki syntetyczne

a) pochodne morfinianu (leworfanol, dekstrometorfan)
b) pochodne piperydyny (petydyna, difenoksylat, loperamid, fentanyl)
c) pochodne 4, 4 – difenyloheptanonu (np. metadon)
d) pochodne difenyloizopentanolu (propoksyfen, lewopropoksyfen)

II. leki agonistyczne ze (słabą) składową antagonistyczną

1) pochodne benzomorfanu (pentazocyna)
2) pochodne fenantrenu (buprenorfina, tramadol, nalbufina)

III. leki antagonistyczne ze (słabą) składową agonistyczną – nalorfina, lewalorfan
IV. leki antagonistyczne (= „czyści antagoniści”)

LEKI AGONISTYCZNE (= „CZYŚCI AGONIŚCI”)
Wykorzystuje się działanie p/bólowe oraz p/kaszlowe i zapierające.

Morfina:

1) działanie:

a) ośrodkowe:

●

p/bólowe – jest swoiste, tj. występuje przy dawkach nie wpływających na inne działania; działanie zależne
jest od dawki;

●

uspokajające – prowadzi do wystąpienia następujących objawów:



senność;



zaburzenia koncentracji;



spowolnienie myślenia;



zmniejszenie aktywności fizycznej;



wpływ na nastrój:

•

u starszych pacjentów może powodować pobudzenie;

•

obniżenie nastroju (dysforia) – głównie po pierwszorazowym podaniu;

•

podwyższenie nastroju (euforia) – po wielokrotnym podawaniu (ale nie po podaniu doustnym);

•

znosi emocje (lęk, paniczny strach), co jest wykorzystywane u pacjentów np. z chorobą
nowotworową, zawałem mięśnia sercowego;

●

depresja ośrodka oddechowego (charakterystyczna dla wszystkich leków tej grupy) – działanie to wynika z
osłabienia wrażliwości ośrodka oddechowego na ciśnienie parcjalne CO

2

, charakterystyczny u pacjentów

jest brak występowania duszności;

●

p/kaszlowe – działanie depresyjne na ośrodek kaszlu, na ogół nie jest to wykorzystywane w klinice;

●

wpływ na wydzielanie dokrewne – morfina powoduje:



↑ ADH;



↓ FSH, LH, TSH;



↓ ACTH pod wpływem stresu, ale ↑ w czasie wymiotów;

●

wpływ na ośrodek wymiotny – przebiega dwufazowo:



faza wczesna – przy pierwszym podaniu pobudza wymioty;



faza późna – hamuje wymioty;

●

obniża próg drgawkowy – przez hamowanie przekaźnictwa GABA-ergicznego;

●

zwęża źrenice – następuje poprzez pobudzenie jądra dodatkowego nerwu okoruchowego; na to działanie nie
rozwija się tolerancja (jak to ma miejsce w przypadku działania p/bólowego);

b) obwodowe:

●

działanie na mięśnie gładkie (z wyjątkiem mięśni naczyń krwionośnych i macicy) – powoduje:



zaparcia (kurcząc mm. okrężne jelit);



kurczy zwieracz Oddiego (nie należy stosować przy kolkach wątrobowych);



kurczy zwieracz pęcherza moczowego;



kurczy mm. moczowodów (nie należy stosować przy kolkach nerkowych);

●

uwalnianie histaminy – u osób z astmą może wywołać skurcz oskrzeli;

●

hamuje czynność skurczową macicy – dlatego nie należy stosować morfiny w czasie porodu, poza tym
przechodzi przez łożysko co może powodować depresję oddechową u noworodków (wyjątki: petydyna,
pentazyna);

2) metabolizm:

a) dostępność biologiczna p.o. - 20% - 75% (średnio 30%);
b) pokarm ↑ biodostępność;
c) metabolizowana w wątrobie do glukuronianu – efekt pierwszego przejścia; powstaje tam:

●

morfino-6-glukuronian – ma wyższą siłę działania niż morfina, co powoduje wysoką skuteczność morfiny
podawanej p.o. w porównaniu z drogą pozajelitową;

●

morfino-3-glukuronian – rola nie ustalona.

3) preparaty:

a) o natychmiastowym działaniu – droga doustna:

●

początek po 20 min.;

●

szczyt po 60 min.;

●

czas – 4 godz.;

b) o przedłużonym działaniu:

●

początek po 1-2 godz.;

●

czas – ok 12 godz.

4) drogi podania:

a) dożylna:

●

szczyt po 10-20 min.;

●

czas – 4 godz.;

b) domięśniowa (niezalecana)/ podskórna:

●

szczyt po 60-90 min.;

●

czas 4-5 godz.;

5) wskazania - bóle przewlekłe, umiarkowane i silne (szczególnie gdy leczenie słabym opioidem jest nieskuteczne);
6) opioidy są przeznaczone dla pacjentów:

a) z chorobą nowotworową;
b) z chorobą nienowotworową, u których występuje:

●

ból stały (powyżej 3 miesięcy), silny (powyżej 5 pkt. w skali wizualnej VAS);

●

gdy dotychczasowe metody leczenia farmakologicznego nie są skuteczne lub powodują objawy uboczne;

●

nie ma możliwości leczenia np. chirurgicznego;

●

ból rujnuje życie chorego;

c) inne zastosowania opioidów (poza p/bólowym):

●

obrzęk wywołany ostrą niewydolnością lewokomorową (działa na receptory α naczyń żylnych prowadząc
do ↓ preload);

●

biegunki (loperamid, difenoksylat);

●

kaszel (kodeina).

7) objawy niepożądane:

a) żołądkowo-jelitowe:

●

nudności;

●

wymioty;

●

zaparcia – hamuje przekaźnictwo cholinergiczne w mięśniach podłużnych i nasila skurcz mięśni okrężnych
jelit;

b) OUN:

●

upośledzenie czynności poznawczych;

●

halucynacje;

●

majaczenie;

●

depresja ośrodka oddechowego (!);

●

napady drgawkowe;

●

senność;

c) skóra:

●

świąd;

●

nadmierna potliwość;

8) przeciwwskazania:

a) nadwrażliwość na lek;
b) astma oskrzelowa;
c) niewydolność oddechowa;
d) urazy czaszki i OUN;
e) nadciśnienie śródczaszkowe;
f) ostry alkoholizm;
g) psychozy alkoholowe;
h) kolka żółciowa;
i) kolka nerkowa;
j) stany spastyczne jelit;
k) porfiria;
l) ostatnie 2 tygodnie ciąży;
m) poród;
n) zaburzenia rytmu serca;

9) preparaty:

a) doustne:

●

Doltarol;

●

MST Continus;

●

Sevredol – tabletki o natychmiastowym uwalnianiu zawierające dużą dawkę (20 mg);

●

M-Eston;

b) w ampułkach (do wstrzyknięć):

●

Morphini sulfas – 0,01g/ml, 0,02g/ml;

●

Morphini sulfas 0,1% spinal – 0,001g/ml.

10) dawkowanie – ogólne zasady:

a) preferowana droga podania – doustna, ew. podskórna;
b) dawka dobierana jest indywidualnie – brak maksymalnej dawki;
c) nie zaleca się podawania domięśniowego ze względu na krótszy czas działania;
d) tabletki o powolnym działaniu muszą być połknięte w całości;
e) drogą podskórną należy podawać morfinę co 4 godz. lub jako stały wlew w 1/2 dawki p.o.;
f) morfina i.v. stosowania w 1/3 dawki p.o.;

11) pacjentom nie leczonym wcześniej opioidami początkowo podaje się najmniejszą dawkę (5 mg, tabletki o

natychmiastowym działaniu lub roztwór – najczęściej 0,1% roztwór wodny chlorowodorku morfiny). Pacjentom
wcześniej leczonym podaje się ok 10 mg co 4 godz. Przy braku zadowalającego efektu podaje się dodatkowe
dawki, ale nie częściej niż co godzinę. W ten sposób ustala się dawkę dobową (na ogół 150-300 mg). Po ustaleni
dawki dobowej można zacząć podawać preparaty o przedłużonym działaniu. W celu usunięcia bólów
przebijających pacjent powinien być zawsze zaopatrzony w preparaty o natychmiastowym uwalnianiu.

12) zjawisko tolerancji – konieczność stosowania coraz większych dawek leku dla uzyskania tego samego efektu:

a) działanie p/bólowe i euforyzujące – szybko dochodzi do zjawiska tolerancji;
b) działanie na ośrodek oddechowy – zjawisko tolerancji zachodzi znacznie wolniej;
c) działanie spastyczne i mioza (zwężenie źrenic) – zjawisko tolerancji nie zachodzi w ogóle;

13) zależność psychiczna i fizyczna:

a) zależność fizyczna – konieczność przyjmowania preparatu by uniknąć zespołu abstynencji;

14) objawy zespołu abstynencji (w kolejności pojawiania się):

a) obniżenie nastroju;
b) łzawienie;
c) katar;

d) bezsenność;
e) uporczywe ziewanie;
f) zlewne poty;
g) ↑ ciśnienie tętnicze;
h) drżenie mięśniowe;
i) bolesne skurcze jelit;
j) stany deliryczne;
k) drgawki;
l) zapaść.

Objawom tym zapobiega stosowanie metadonu.

Kodeina:

●

metylowana pochodna morfiny, lepiej od niej wchłaniana z przewodu pokarmowego;

●

należy do słabych opioidów;

●

sporadycznie powoduje uzależnienie;

●

T ½ = 3-4 godz.;

●

dawka dobowa = max. 500 mg;

●

wchodzi w skład Nurofenu, Efferalganu, Thicodinu;

●

działanie niepożądane:



nudności;



wymioty;



bóle nadbrzusza;



zaparcia;

●

preparaty: Codeinum phosphoricum – tabl. (20 mg);

●

wykorzystywane jest głównie jej działanie p/kaszlowe.

Leki syntetyczne:

1) pochodne morfinianu:

a) Dekstrometorfan – działanie p/kaszlowe;
b) Leworfan;

2) pochodne piperydyny:

a) Peptydyna:

●

różnice z morfiną:



ma słabe działanie na mm. gładkie – może być stosowania w kolce wątrobowej i nerkowej, nie ma tak
silnego działania zapierającego;



nie ma hamującego wpływu na skurcze macicy, słabiej przechodzi przez łożysko;



b. słabe działanie p/kaszlowe;



nie powoduje miozy;

●

p.o. wykazuje słabsze działanie p/bólowe;

●

stosowana pozajelitowo w dawkach równoważnych: 10 mg morfiny = 80-100 mg peptydyny;

●

działanie p/bólowe przy podaniu pozajelitowym jest szybsze (10 min), ale krótsze (do 4 godz.);

●

preparaty – Dolargan = amp. (100 mg);

●

wskazania:



silne i bardzo silne bóle (np. pooperacyjne);



może być stosowana w kolce nerkowej i wątrobowej;



nerwobóle;



zawał mięśnia sercowego;



łagodzenie bólów porodowych – zastąpiona;

●

objawy niepożądane:



jak dla całej grupy;



przy podaniu i.v. - nagły spadek ciśnienia;



uzależnienie – może wywoływać przy długotrwały stosowaniu;

b) Difenoksylat:

●

silne działanie zapierające;

●

stosowany jako lek zapierający (dawka 5-20 mg/24 godz.);

●

przy przekroczeniu dawki dobowej – może dość do reakcji ośrodkowych;

●

preparaty – Reasec – 2,5 mg chlorowodorku difenoksylatu + 0,0025 mg siarczanu atropiny;

●

przepisywany na zwykłej recepcie (bez wtórnika);

●

przeciwwskazania:



jaskra;



przerost gruczołu krokowego;



ciąża, okres karmienia;



magacolon;



rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego;



ciężkie wyrównane choroby układu krążenia;

●

dawkowanie: 2 tabl. 3-4 x dziennie, dawka podtrzymująca 1x 2 tabl;

●

objawy niepożądane:



suchość w jamie ustnej;



nudności;



zawroty głowy;



wysypka, świąd;



zaburzenia rytmu serca;

c) Loperamid:

●

silne działanie zapierające (40-50 x silniejsze od morfiny);

●

słabo przenika do OUN – małe prawdopodobieństwo depresji ośrodka oddechowego;

●

nie wywołuje uzależnień;

●

nie występuje zjawisko tolerancji = nie trzeba zwiększać dawkowania;

●

wskazania – objawowe leczenie biegunki;

●

preparaty – Loperamid (20 mg);

●

dawkowanie: początkowe 2 tabl., potem 1 tabl., po każdym płynnym stolcu, max. 8 tabl./24 godz.;

●

objawy niepożądane – bolesne skurcze jelit;

●

przeciwwskazania – stany, w których przeciwwskazane jest hamowanie perystaltyki jelit, np. niedrożność
porażenna jelit;

d) Fentanyl:

●

silne działanie p/bólowe (80 x mniejsze od morfiny);

●

powinowactwo do receptora opioidowego μ;

●

często stosowany w anestezjologii;

●

w onkologii stosowany w postaci plastrów (TTS);

●

preparat - Durogestic – plaster transdermalny (25, 50, 75, 100 μg/ 1 godz.):



czas działania – 72 godz.;



stężenie terapeutyczne uzyskiwane jest po 12 godz.;



jeżeli pacjent był leczony morfiną p.o. - dawkę dobową morfiny dzielimy przez 3 i otrzymujemy dawkę
dobową Durogesticu; jeśli pacjent był leczony morfiną s.c. - dawkę dobową morfiny mnożymy przez 2,
a następnie dzielimy przez 3;



Rp.

Durogestic 25 [4,2 mg fentanylu]
10 plastrów
(42 mg fentanylu) [!!!]
S. plastry transdermalne

●

analogi fentanylu:



dofentanyl;



sufentanyl;



lofentanyl;



femifentanyl;

3) pochodne 4,4 – difenyloheptanonu – Metadon:

a) znosi euforyzujące działanie morfiny (lub heroiny) podawanej i.v., nie powodując objawów abstynencji;
b) działa silnie p/bólowo przy podaniu p.o. i pozajelitowym;
c) b. dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego;
d) dawka 2,5 – 10 mg;

4) pochodne difenyloizopentanolu – Propoksyfen:

a) słabe działanie p/bólowe;
b) synergizm supraaddycyjny z ASA i paracetamolem.

LEKI AGONISTYCZNE ZE (SŁABĄ) SKŁADOWĄ ANTAGONISTYCZNĄ

●

wykorzystywane jest działanie p/bólowe (agonistyczne);

●

składowa antagonistyczna powoduje, że po osiągnięciu danej dawki dalsze jej zwiększanie nie nasila działania
p/bólowego ani depresyjnego na układ oddechowy;

●

mniejsze prawdopodobieństwo rozwoju uzależnienia fizycznego niż w przypadku czystych agonistów;

●

nie odwracają depresji ośrodka oddechowego po morfinie;

●

u osób uzależnionych mogą wywołać zespół abstynencji.

1) Pochodne benzomorfanu – Pentazocyna:

a) działanie p/bólowe (30-50 mg = 10 mg morfiny);
b) działanie depresyjne na czynność oddechową (od dawki 30 mg działanie przestaje być proporcjonalne do

dawki);

c) słabiej niż morfina kurczy mm. gładkie;
d) nie hamuje porodu;
e) mniejsze prawdopodobieństwo rozwoju uzależnienia fizycznego;
f) wywiera wpływ na układ krążenia;
g) preparat:

●

Fortral – tabl. (0,05g);

●

Pentazocyna – amp. (0,03 g/ml);

h) objawy niepożądane:

●

układ krwionośny (uwalnianie katecholamin):



↑ ciśnienie tętnicze;



przyspieszenia akcji serca;

●

OUN - objawy psychozomimetyczne (niepokój, myśli obsesyjne, omamy) – charakterystyczne dla
wszystkich opioidów grupy II i III;

●

skóra – miejscowe odczyny;

2) Pochodne fenantrenu:

a) Buprenorfina:

●

dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego;

●

nie wywołuje objawów psychozomimetycznych;

●

małe niebezpieczeństwo uzależnienia fizycznego;

●

wysycenie depresji oddechowej przy dawce pozajelitowej 0,2 mg;

●

przy dawce 3-5 mg/24 godz. występuje „efekt pułapowy” w stosunku do działania p/bólowego (powyżej 3-5
mg/24 godz. przeważa działanie antagonistyczne);

●

preparaty:



Bunondol:

•

tabletki podjęzykowe (0,2, 0,4 mg);

•

amp. (i.m., i.v.,) (0,3 mg/ml);



Transtec – system transdermalny (35 μg/1 godz., 52,5 μg/1 godz., 70 μg/1 godz.) (0,02, 0,03, 0,04 g);



dawkowanie:

•

lingwetka – 1 co 8 godz.;

•

plaster – co 72 godz.

b) Tramadol:

●

można wypisywać na zwykłych receptach (bez wtórników);

●

należy do słabych opioidów, ale siłą działania odpowiada Pentazocynie;

●

ma podwójny mechanizm działania:



agonista receptorów opioidowych (w 40%);



aktywuje zstępujący układ hamowania bólu na poziomie rdzenia;

●

wskazania – średni i mały ból;

●

objawy niepożądane:



nudności;



zawroty głowy;



zaparcia;



pocenie się;



suchość jamy ustnej;



uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego;

●

dawkowanie: dobierane indywidualne; 0,075 g pro dosi p.o. i 0,03g pro dosi pozajelitowo (max 0,4 g/24
godz.);

●

preparaty - Tromal:



krople doustne (0,1 g/ml) – butelki 10 ml;



krople doustne (0,1 g/ml) – butelki 96 ml z pompką;



kapsułki (0,05 g).

LEKI ANTAGONISTYCZNE ZE (SŁABĄ) SKŁADOWĄ AGONISTYCZNĄ

1) działanie:

a) agonistyczne:

●

p/bólowe;

●

p/kaszlowe;

●

uspokajające;

b) antagonistyczne (wykorzystywane w klinice):

●

znoszą depresję oddechową wywołaną przez I grupę (np. morfina) ale nie przez II grupę czy inne niż
opioidy środki (które mogą nasilać depresję oddechową, np. barbiturany);

●

znoszą nudności i wymioty spowodowane przez opioidy;

c) preparaty:

●

Nalorfina – dawka 5-10 mg i.v.;

●

Lewalorfan – dawka 1-2 mg;

d) objawy niepożądane:

●

dysforia;

●

objawy psychozomimetyczne;

●

zespół abstynencji u osób uzależnionych od morfiny;

●

obniżenie nastroju.

LEKI ANTAGONISTYCZNE (= „CZYŚCI ANTAGONIŚCI”)

●

znoszą objawy przedawkowania (depresji oddechowej) opioidów obu grup (I i II);

●

nie powodują dysforii;

●

nie wywołują objawów psychozomimetycznych;

●

znoszą depresję oddechową po opioidach nie pogłębiają depresji oddechowej po innych lekach (barbiturany),
znoszą toksyczne działanie etanolu;

●

preparaty:



Nalokson:

•

stosowany jedynie pozajelitowo (i.m. w zwalczaniu wymiotów dysmorficznych, i.v. w znoszeniu
depresji ośrodka oddechowego i przy przedawkowaniu opioidów);

•

dawkowanie: 0,4-1,0 mg;

•

obniża próg dawkowy (hamuje przekaźnictwo GABA-ergiczne);



Natrekson:

•

działa dłużej niż poprzedni;

•

może być stosowany p.o.;

•

stosowany po detoksykacji u osób uprzednio uzależnionych od morfiny, heroiny, alkoholu.

REFUNDACJA:

1) bóle nowotworowe;
2) neuralgia półpaścowa przewlekła;
3) wieloobjawowy zespół bólowy:

a) typu I – odruchowa dystrofia współczulna;
b) typ II – kauzalgia.