Choroby przewodu

pokarmowego - postępy

2010/2011

Medycyna praktyczna 2011/08

Choroby górnego odcinka

przewodu pokarmowego

Choroba refluksowa przełyku

• Częstość około 20%;
• Postać nadżerkowa i nienadżerkowa (częstsza);
• NERD trudniej poddaje się leczeniu. Badanie Gaddama i wsp. udowodniło , że

10% chorych z NERD ma w istocie wygojoną pod wpływem IPP postać
nadżerkową.

WNIOSEK:

przed badaniem endoskopowym planowanym w ramach diagnostyki

ChRP nie stosować IPP.

• 2/3 chorych na ChRP bez uszkodzeń błony śluzowej ma zmiany mikroskopowe.

Opracowano kryteria diagnostyczne zapalenia przełyku w badaniu
histologicznym:

- rozrost komórek warstwy podstawnej nabłonka;
- wydłużenie brodawek;
- poszerzenie przestrzeni międzykomórkowych;
- nacieki z neutrofilów, eozynofilów i komórek jednojądrowych.
• Zmiany te ustępują pod wpływem leczenia.

WNIOSEK:

ocena histopatologiczna błony śluzowej powinna być ważnym

uzupełnieniem endoskopii przełyku w ChRP.

Choroba refluksowa przełyku

• Oceniono sposoby leczenia przewlekłej ChRP (badanie LOTUS4 - operacja

antyrefluksowa vs leczenie esomeprazolem).

• Porównano odsetki remisji w grupach leczonych IPP (esomeprazol 20-40

mg/d) i operacyjnie. Po 5 latach odsetki te wynosiły odpowiednio 92% i 85%
(p = 0,048).

WNIOSEK:

obie metody bezpieczne, chociaż w grupie leczonych laparoskopowo

obserwowano więcej przypadków dysfagii, wzdęć brzucha i nadmiaru gazów.

• W leczeniu farmakologicznym ChRP zastosowano nowe leki z grupy

agonistów receptora GABA.

- lek starej generacji (

baklofen

) zmniejszał częstość epizodów refluksu, lecz

powodował objawy niepożądane ze strony OUN;

- prawoskrętny izomer baklofenu (

arbaklofen

) oraz działający obwodowo

lesogaberan

są równie skuteczne jak baklofen, ale okazały się bezpieczniejsze

i były dobrze tolerowane.

WNIOSEK:

nowe leki GABA mogą znaleźć zastosowanie w przypadkach

opornych na leczenie IPP oraz wywołanych refluksem słabo kwaśnym lub
zasadowym.

Zakażenie H. pylori

• W 1994 roku WHO uznała H. pylori za główny karcinogen w

odniesieniu do raka żołądka. Jednak nie wszystkie szczepy tej
bakterii mają wpływ na proces nowotworowy.

• Badania przeprowadzone w Hiszpanii, w regionie o dużej

zapadalności na raka żołądka, po raz pierwszy bezspornie
dowodzą, że ryzyko progresji zmian nowotworowych w
żołądku zależy od genetycznej charakterystyki H. pylori.

• Największe zagrożenie stwarzają szczepy, które posiadają

jednocześnie gen

cagA

oraz

oba allele s1 i m1 genu vacA

.

Przy takiej kombinacji ryzyko progresji zmian
przednowotworowych jest ponad 4-krotnie większe niż przy
zakażeniu szczepami nieposiadającymi tych genów/alleli.

Zakażenie H. pylori

• Wyniki badań nad wpływem leczenia eradykacyjnego na zachorowalność

na raka żołądka są niejednoznaczne. Autorzy japońscy nie wykazali
znamiennych różnic w występowaniu raka żołądka w grupie chorych na
wrzód żołądka po skutecznej eradykacji H. pylori w porównaniu z grupą
bez eradykacji. Znamienna różnica była jedynie u młodych poddanych
eradykacji z powodu wrzodu dwunastnicy.

• Autorzy polscy (Jarosz) spróbowali wyjaśnić, dlaczego w Polsce

zmniejsza się zachorowalność na raka żołądka pomimo ciągle znacznego
rozpowszechnienia infekcji H. pylori.

Na podstawie wieloletnich

tendencji żywieniowych wykazali oni:

• Negatywną korelację między spożyciem warzyw, owoców i witaminy C a

występowaniem raka żołądka;

• Negatywną korelację między występowaniem raka żołądka a

dostępnością do lodówek;

• Zmniejszające się spożycie soli kuchennej.

WNIOSEK

: Zmniejszenie zachorowalności na raka żołądka może zależeć od

zwiększonego w spożycia pokarmów roślinnych i witaminy C oraz
zastąpienia soli przechowywaniem produktów spożywczych w
lodówkach.

Zakażenie H. pylori

• Interesujące badania dotyczące sposobu odżywiania się

opublikowali autorzy chińscy.

Na podstawie analizy spożycia

warzyw czosnkowych określili ryzyko raka żołądka u około 500
000 osób. Wykazano, że duże spożycie tych warzyw (cebula,
czosnek, szalotka, por i szczypiorek) wiąże się z mniejszym
ryzykiem raka żołądka (OR 0,54). Zwiększenie spożycia warzyw
czosnkowych tylko o 20 g/dzień zmniejszało ryzyko raka o 9%.

• Mechanizm wpływu tych roślin na proces nowotworowy nie jest

wyjaśniony. Zawierają one dużo flawonoidów i organicznych
związków siarki o działaniu przeciwnowotworowym. W grę
wchodzą takie mechanizmy, jak pobudzenie apoptozy i
zahamowanie angiogenezy, a także działanie przeciwbakteryjne
Allium w odniesieniu do H. pylori.

Klopidogrel a IPP

• W ostatnich latach toczy się dyskusja na temat interakcji klopidogrelu z

IPP.

• Z pierwszych retrospektywnych badań wynikało, że dodanie IPP do

klopidogrelu może zwiększać ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych.

• Badania opublikowane w 2010 roku jednak nie wykazały zwiększonej

częstości takich powikłań.

• Ukazało się pierwsze badanie z randomizacją (COGENT), w którym

połowa chorych ze wskazaniami do podwójnej terapii przeciwpłytkowej
(klopidogrel + ASA) otrzymywała dodatkowo omeprazol (20 mg/d), a
połowa placebo. Po 180 dniach częstość zdarzeń niepożądanych ze
strony układu pokarmowego wyniosła 1,1% w grupie leczonej
omeprazolem i 2,9% w grupie placebo (HR 0,34). W grupie leczonej
omeprazolem mniejsza była także częstość krwawień z GOPP (HR 0,13).
Częstość zdarzeń niepożądanych sercowo-naczyniowych była podobna
w obu grupach.

WNIOSEK:

Wyniki badania z randomizacją przeczą niekorzystnej interakcji

klinicznej między klopidogrelem i omeprazolem.

Klopidogrel a IPP

• W 2010 roku ukazało się uaktualnione stanowisko ACC, ACG i

AHA dotyczące tej interakcji. Najważniejsze stwierdzenia
zawarte w tym dokumencie są następujące:

1.

Stosowanie IPP zaleca się w celu zmniejszenia ryzyka
krwawienia z przewodu pokarmowego u chorych z takim
krwawieniem w wywiadach lub obarczonych licznymi
czynnikami ryzyka takiego krwawienia.

2.

Nie zaleca się rutynowego stosowania IPP ani H

2

-blokerów u

chorych obciążonych mniejszym ryzykiem krwawienia z GOPP.

3.

Decyzja o równoczesnym stosowaniu IPP i pochodnej
tienopirydyny musi uwzględniać bilans ryzyka i korzyści
dotyczących zarówno powikłań sercowo-naczyniowych, jak i
żołądkowo-jelitowych.

Choroby dolnego odcinka

przewodu pokarmowego

Choroby jelita cienkiego i grubego

• W ostatnim dziesięcioleciu znacznie wzrosła zachorowalność i

umieralność z powodu zakażeń Clostridium difficile. Przyczyny tego
stanu:

• Pojawienie się epidemicznego szczepu C. difficile o większej

zjadliwości (BI/NAP1/027).

• Powiększyła się grupa szczególnie narażonych osób (włączono dzieci,

kobiety w ciąży i chorzy na nieswoiste zapalenie jelit)

• Wpływ sprzyjający zakażeniu może mieć przyjmowanie leków z grupy

IPP.

1. Lekiem pierwszego wyboru w zakażeniu C. difficile jest metronidazol.
2. Wankomycynę stosuje się w przypadkach o cięższym przebiegu

klinicznym.

3. Poważnym problemem są nawroty choroby, występujące w 20-40%

przypadków. Czynnikami ryzyka nawrotów są: wiek >65 lat, ciężki
przebieg choroby i kontynuacja leczenia antybiotykami.

4. Przebieg nieswoistych zapaleń jelit, którym towarzyszy zakażenie C.

difficile, jest cięższy. Chorzy ci dłużej przebywają w szpitalu, mają
częstsze operacje brzuszne i większe ryzyko zgonu.

Choroby jelita cienkiego i grubego

• W 2010 roku opublikowano kilka badań dotyczących patogenezy i leczenia

C. difficile:

• Grupa badaczy z Nottingham wykazała, że w wywoływaniu zapalenia jelit

biorą udział obie toksyny (A i B). Wskazuje to na potrzebę oznaczania obu
toksyn w stolcu u chorych z biegunką.

• Lowy i wsp. dowiedli, że przeciwciała przeciwko toksynom A i B,

zastosowane oprócz metronidazolu lub wankomycyny, znamiennie
zmniejszają częstość nawrotów zakażenia (7% w ciągu 3 miesięcy) w
porównaniu z placebo (25%).

• Autorzy z Kanady i USA porównali wyniki leczenia zakażenia C. difficile

uzyskane za pomocą wankomycyny i nowego antybiotyku –

fidaksomycyny

stosowanych przez 10 dni. Odsetki chorych, u których uzyskano
ustąpienie objawów klinicznych, były podobne w obu grupach (86% i
88%). Po leczeniu fidaksomycyną obserwowano jednak mniej nawrotów
zakażenia (15%) niż po leczeniu wankomycyną (25%).

WNIOSEK:

Z badań wynika, że leczenie nawrotów zakażenia C. difficile może

polegać w przyszłości na stosowaniu przeciwciał przeciwko toksynom A i
B i/lub fidaksomycyny.

Zespół jelita nadwrażliwego (ZJN)

• Dotyczy około 15% dorosłej populacji.
• Tillisch przeprowadzł metaanalizę 18 badań, w których do oceny mózgu użyto

MRI i PET. Pobudzony obszar mózgu, w odpowiedzi na rozszerzanie odbytnicy
balonem, był większy u chorych z ZJN niż u zdrowych. Wynik ten wskazuje na
udział zaburzeń regulacji ośrodkowej w rozwoju nadwrażliwości trzewnej.

• Inną przyczyną ZJN jest przebycie zakażenia pokarmowego. Świadczą o tym

obserwacje 1166 chorych zakażonych przypadkowo bakteriami

E. coli O157:H7

lub

Campylobacter jejuni.

Po upływie 2-3 lat od zakażenia u 28% rozwinął się

ZJN. Uważa się, że czynnik infekcyjny może być odpowiedzialny za 10%
przypadków ZJN.

• Rozpoznanie ZJN powinno się opierać na kryteriach rzymskich III (ból brzucha

ustępujący po wypróżnieniu, któremu towarzyszą zmiany w częstości i wyglądzie
stolca). Mimo to wielu lekarzy zaleca wykonywanie licznych badań, aby wyłączyć
zmiany organiczne. Chey i wsp. porównali wyniki kolonoskopii u 466 osób
spełniających kryteria rzymskie i 451 zdrowych. U chorych z ZJN wykryto mniej
polipów (15% vs 34%) i uchyłkowatości okrężnicy (9% vs 21%), 2 chorych miało
nieswoiste zapalenie, a 7 - mikroskopowe zapalenie jelita grubego.

WNIOSEK:

Rozpoznanie ZJN na podstawie objawów klinicznych jest wystarczające,

ponieważ zmiany organiczne nie są w tej grupie częstsze niż u osób zdrowych.

Zespół jelita nadwrażliwego (ZJN)

• Największą skuteczność w leczeniu objawowym ZJN mają olejek miętowy

(w Polsce niedostępny), leki psychotropowe i probiotyki.

• Umiarkowaną skuteczność wykazują tradycyjne leki rozkurczowe, a otręby

nie mają działania leczniczego.

• Do nowych preparatów należy

linaklotyd

(aktywator kanałów chlorkowych

w enterocytach). Zwiększa sekrecję płynów i elektrolitów do światła jelita
oraz przyśpiesza pasaż jelitowy. W dawce 75-600 µg 1 x dz / 12 tygodni
zwiększył częstość wypróżnień i miał korzystny wpływ na inne objawy ZJN,
w tym na wzdęcie brzucha. Najczęstszym objawem niepożądanym była
biegunka.

• Drugim lekiem jest

ketotifen.

Lek ten stabilizuje komórki tuczne i jest

antagonistą receptora histaminowego H1. Zastosowany przez 8 tygodni
obniżył próg czucia trzewnego, zmniejszył ból brzucha i poprawił jakość
życia.

• W tym roku ukazały się dwa badania z randomizacją oceniające wpływ

rifaksyminy na objawy ZJN.

• Wykazano, że rifaksyminya w dawce 550 mg 3 x/d przez 2 tygodnie

powodowała zmniejszenie nasilenia objawów - wzdęcia i bólu brzucha z
poprawą konsystencji stolca w pierwszym miesiącu oraz w ciągu 12
tygodni.

WZJG i ChLC

• Leczenie WZJG i choroby ChLC stanowi poważne wyzwanie dla

lekarza.

• W ostatnich latach dobrą ocenę zyskały przeciwciała monoklonalne

antyTNF-α - infliksymab i adalimumab.

• W badaniu

SONIC

porównano działanie infliksymabu z działaniem

azatiopryny i obu tych leków łącznie u pacjentów z umiarkowaną lub
ciężką ChLC. Odsetki remisji w 26 tyg leczenia wynosiły: 57% u
chorych leczonych jednocześnie infliksymabem i azatiopryną, 44% u
chorych leczonych samym infliksymabem i 30% u chorych leczonych
samą azatiopryną. Podobne proporcje dotyczyły zagojenia błony
śluzowej: 44% przy leczeniu kombinowanym, 30% u leczonych
infliksymabem i 16,5% u leczonych azatiopryną.

• Zagojenie błony śluzowej ma znaczenie rokownicze. Według Baerta i

wsp. endoskopowe stwierdzenie nieobecności owrzodzeń błony
śluzowej jelita po 2 latach leczenia infliksymabem i azatiopryną
pozwoliło przewidzieć utrzymanie remisji klinicznej bez steroidów po
3 i 4 latach od początku leczenia u 70% chorych.

WZJG i ChLC

• Badanie

SONIC

sugeruje, aby leczenie aktywnej ChLC rozpoczynać

od łącznego stosowania infliksymabu i azatiopryny. Takie połączenie
zwiększa jednak ryzyko poważnych zakażeń, a nawet zgonu.
Chorymi szczególnie narażonymi na powikłania w czasie leczenia
infliksymabem lub adalimumabem są osoby w wieku ponad 65 lat.

• Najgroźniejszymi powikłaniami leczenia immunosupresyjnego i

biologicznego są nowotwory. W 2010 roku ukazało się doniesienie,
które dowodzi, że u chorych na NChJ leczonych p-c antyTNF-α i/lub
tiopurynami występuje większe ryzyko rozwoju

raka skóry i

chłoniaka wątrobowo-śledzionowego z komórek T

. Wśród pacjentów

dominowali chłopcy i młodzi mężczyźni w wieku <35 lat. Na uwagę
zasługuje fakt, że wśród chorych nie było ani jednej osoby leczonej
samym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko TNF-
α.

WZJG i ChLC

• Powikłaniem NChJ jest ŻChZZ - zakrzepica żył głębokich i

zatorowość płucna.

• Badania brytyjskie wykazały wzrost częstości ŻChZZ o

3,4

razy.

Ryzyko to jest większe w czasie:

- zaostrzenia zapalenia;
- w czasie leczenia ambulatoryjnego niż szpitalnego.

• Autorzy z Austrii stwierdzili, że ŻChZZ ma większą tendencję do

nawracania u chorych na NChJ po zakończeniu leczenia
przeciwkrzepliwego niż u osób z grupy kontrolnej.

WNIOSEK:

u chorych na NChJ istnieje potrzeba przedłużonego

leczenia przeciwkrzepliwego.

WZJG i ChLC

• Nowe próby leczenia

ChLC

polegają na stosowaniu immunoterapii i

antybiotyków:

- kinoid TNFα

: rekombinowane ludzkie TNF-α połączone z białkiem

nośnikowym KLH i adiuwantem ISA-51, podawane i.m. w 0, 7 i 28 dniu. U
70% chorych uzyskano korzystną odpowiedź kliniczną skorelowaną z
występowaniem przeciwciał anty- TNF-α. Ta próba immunoterapii jest
sygnałem, że być może w przyszłości uda się zastąpić egzogenne
przeciwciała przeciwko cytokinom prozapalnym przez własne przeciwciała
chorego.

- rifaksymina

u pacjentów z aktywną ChLC w dawkach 400, 800 lub 1200 mg

2 x dz przez 12 tygodni. Uzyskano remisję kliniczną u 62% chorych
otrzymujących rifaksyminę w dawce 400 mg 2 x dz i u 43% w grupie
placebo (p = 0,005). Tolerancja antybiotyku była bardzo dobra; objawy
uboczne występowały nie częściej niż w grupie placebo. Wynik tego badania
świadczy o udziale bakteryjnej flory jelitowej w patogenezie ChLC.
Modyfikacja tej flory za pomocą antybiotyku o minimalnym stopniu
wchłaniania powoduje stłumienie aktywnego procesu zapalnego w jelitach z
korzystnym efektem leczniczym.

• Na zakończenie trzeba wspomnieć o polskim wkładzie w rozwój

badań przesiewowych w kierunku nowotworów jelita grubego,
realizowanych za pomocą kolonoskopii. Zespół pracujący pod
kierunkiem J. Reguły po raz pierwszy wykazał, że częstość raków
ujawniających się między programowymi kolonoskopiami zależy
od jakości badań wykonywanych w okresie bezobjawowym.

• Zła jakość kolonoskopii może oznaczać przeoczenie wczesnych

zmian nowotworowych w jelicie grubym. Z badania tego wynika,
że endoskopiści biorący udział w badaniach przesiewowych
powinni być bardzo dobrze przeszkoleni w zakresie kolonoskopii.

• Dobry endoskopista to taki, który:
- osiąga kątnicę w > 96,2% przypadków;
- wykrywa gruczolaki w > 20% przypadków kolonoskopii.