Postępowanie w dyslipidemiach. Podsumowanie wytycznych European Society of Cardiology i European Atherosclerosis Society 2011

Na podstawie: ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Developed with the special contribution of: European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation
Reiner Z., Catapano A.L., de Backer G. i wsp.
European Heart Journal, 2011; 32: 1769-1818
Data utworzenia: 13.10.2011
Ostatnia modyfikacja: 13.10.2011
Opublikowano w Medycyna Praktyczna 2011/09

Opracowali: dr med. Piotr Gajewski, dr med. Wiktoria Leśniak
Konsultowała prof. dr hab. med. Barbara Cybulska, Instytut Żywności i Żywienia w Warszawie

Od Redakcji: W artykule przedstawiono wybrane informacje istotne dla codziennej praktyki klinicznej (pełny tekst ukaże się w "Kardiologii Polskiej"). Po każdym zaleceniu podano w nawiasach kwadratowych jego siłę i jakość danych, na których je oparto, według klasyfikacji przedstawionej w tabeli 1.

Skróty: ALT - aminotransferaza alaninowa, apo - apolipoproteina, CETP - białko transportujące estry cholesterolu, ChSN - choroba sercowo-naczyniowa, ChW - choroba wieńcowa, CK - kinaza kreatynowa, DHA - kwas dokozaheksaenowy, EPA - kwas eikozapentaenowy, FCH - rodzinna hiperlipidemia mieszana, FH - hipercholesterolemia rodzinna, GFR - przesączanie kłębuszkowe, HAART - wysoce aktywna terapia przeciwretrowirusowa, HDL-C - cholesterol frakcji lipoprotein o dużej gęstości, HeFH - heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna, HIV - ludzki wirus niedoboru odporności, HMG-CoA - 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzym A, hs-CRP - białko C-reaktywne oznaczone metodą o dużej czułości, ggn - górna granica normy, IDL - lipoproteiny o pośredniej gęstości, LCAT - acylotransferaza lecytynowo-cholesterolowa, LDL-C - cholesterol frakcji lipoprotein o małej gęstości, LDLR - receptor dla LDL, LPL - lipaza lipoproteinowa, NYHA - New York Heart Association, PChN - przewlekła choroba nerek, PPAR - receptor aktywowany proliferatorem peroksysomów, RSN - ryzyko sercowo-naczyniowe, TC - cholesterol całkowity, TG - triglicerydy, VLDL - lipoproteiny o bardzo małej gęstości


Tabela 1. Klasyfikacja zaleceń i danych naukowych

klasa (siła) zalecenia
I
II
IIa
IIb
III
stopień wiarygodności danych
A
B
C

Wprowadzenie

Choroba sercowo-naczyniowa (ChSN) spowodowana miażdżycą tętnic i zakrzepicą jest najczęstszą przyczyną przedwczesnego zgonu i obniżenia jakości życia w Europie i coraz częstszą w krajach rozwijających się. Główne jednostki kliniczne ChSN to: choroba wieńcowa (ChW), udar niedokrwienny mózgu i choroba tętnic obwodowych. Patogeneza tych chorób jest wieloczynnikowa, a jednym z ważnych czynników jest dyslipidemia.
Niniejsze wytyczne dotyczą postępowania w dyslipidemiach jako niezbędnej składowej programów zapobiegania ChSN. Dyslipidemie to szerokie spektrum zaburzeń lipidowych, które mogą być związane z innymi chorobami (dyslipidemie wtórne) lub rozwijać się w wyniku interakcji między predyspozycją genetyczną i czynnikami środowiskowymi. Najwięcej uwagi przywiązuje się do zwiększonego stężenia w osoczu cholesterolu całkowitego (total cholesterol - TC) i cholesterolu frakcji lipoprotein o małej gęstości (LDL-C), szczególnie dlatego że można je modyfikować poprzez zmiany stylu życia i farmakoterapię. Liczne badania z randomizacją przekonująco udowodniły, że zmniejszenie stężenia TC i LDL-C może zapobiec ChSN, dlatego LDL-C, ewentualnie TC stanowi główny cel leczenia hipolipemizującego.

Do przedwczesnego wystąpienia ChSN predysponują również inne zaburzenia lipidowe. Najczęściej jest to tzw. aterogenna triada lipidowa, na którą się składa: 1) zwiększone stężenie remnantów lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), przejawiające się umiarkowanie zwiększonym stężeniem triglicerydów (TG) w osoczu; 2) zwiększenie ilości małych gęstych cząsteczek LDL; 3) zmniejszone stężenie cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C). Dane z badań klinicznych dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa interwencji korygujących te zaburzenia w celu zmniejszenia ryzyka ChSN są jednak skąpe i dlatego te nieprawidłowości trzeba traktować jako drugoplanowe cele w prewencji ChSN.

Całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe

W niniejszych wytycznych ryzyko sercowo-naczyniowe (RSN) oznacza prawdopodobieństwo wystąpienia u danej osoby zdarzenia sercowo-naczyniowego związanego z miażdżycą w określonym czasie. We wszystkich aktualnych wytycznych dotyczących zapobiegania ChSN w praktyce klinicznej zaleca się ocenę całkowitego ryzyka ChW lub ChSN, ponieważ w większości przypadków ChSN związana z miażdżycą jest wypadkową wielu czynników ryzyka. Dostępne są różne systemy oceny ryzyka; w aktualnych wytycznych europejskich zaleca się stosowanie systemu SCORE, ponieważ jest on oparty na danych z dużej reprezentatywnej kohorty z populacji europejskich.

Ogólne zasady oceny ryzyka są następujące:
1) u osób z rozpoznaną ChSN, z cukrzycą typu 2 lub cukrzycą typu 1 z mikroalbuminurią, z bardzo nasilonym pojedynczym czynnikiem ryzyka lub z przewlekłą chorobą nerek (PChN) całkowite RSN jest bardzo duże lub duże, i osoby te wymagają interwencji ukierunkowanej na wszystkie czynniki ryzyka
2) u wszystkich pozostałych osób zaleca się ocenę ryzyka, na przykład za pomocą systemu SCORE w celu oszacowania całkowitego RSN, ponieważ często występuje kilka czynników ryzyka, które łącznie mogą stanowić niespodziewanie duże całkowite RSN.
W systemie SCORE szacuje się 10-letnie ryzyko wystąpienia pierwszego śmiertelnego zdarzenia miażdżycowego - zawału serca, udaru mózgu lub innego zdarzenia związanego z zamknięciem tętnicy, w tym nagłej śmierci sercowej. Opracowano osobne karty ryzyka dla obszarów Europy, w których ryzyko to jest duże lub małe. W niektórych krajach (także w Polsce [p. ryc.] - przyp. red.) opracowano karty ryzyka dla własnej populacji.

Tabela 2. Kategorie ryzyka sercowo-naczyniowego wg wytycznych ESC/EAS 2011

ryzyko bardzo duże	ChSN rozpoznana na podstawie badań inwazyjnych lub nieinwazyjnych (takich jak koronarografia, scyntygrafia, echokardiografia obciążeniowa, ocena blaszek miażdżycowych w tętnicach szyjnych za pomocą ultrasonografii), przebyty zawał serca, ostry zespół wieńcowy, rewaskularyzacja wieńcowa (przezskórna interwencja wieńcowa, pomostowanie aortalnowieńcowe) i inne zabiegi rewaskularyzacji tętniczej, udar niedokrwienny mózgu, choroba tętnic obwodowych chorzy na cukrzycę typu 2, chorzy na cukrzycę typu 1 z uszkodzeniem narządowym (takim jak mikroalbuminuria) chorzy z umiarkowaną lub ciężką PChN (GFR <60 ml/min/1,73 m2) SCORE >=10%
ryzyko duże	osoby ze znacznie nasilonym pojedynczym czynnikiem ryzyka (np. z dyslipidemią rodzinną, ciężkim nadciśnieniem tętniczym) SCORE >=5% i <10%
ryzyko umiarkowane	SCORE >=1% i <5%
ryzyko małe	SCORE <1%

Ryc. Karta ryzyka SCORE dla populacji polskiej. Na podstawie: Cybulska B., Szostak W.B., Kłosiewicz-Latoszek L.: Zapobieganie chorobom układu krążenia. W: Szczeklik A., red.: Choroby wewnętrzne: stan wiedzy na rok 2011. Kraków, Medycyna Praktyczna, 2011: 149

Za zwiększone uznaje się ryzyko wynoszące co najmniej 5% (tab. 2). Należy zaznaczyć, że łączne ryzyko zdarzeń śmiertelnych i zdarzeń niezakończonych zgonem jest większe niż ryzyko samych zdarzeń śmiertelnych - u mężczyzn około 3-krotnie, co oznacza, że ryzyko wynoszące 5% według karty SCORE przekłada się na ryzyko zdarzeń śmiertelnych i niezakończonych zgonem wynoszące 15% (u kobiet przelicznik ten jest nieco większy, a u osób w podeszłym wieku - mniejszy). RSN zmienia się w sposób ciągły, dlatego nie ma wartości progowej, przy której automatycznie wskazane byłoby zastosowanie farmakoterapii; dotyczy to także wszystkich czynników ryzyka o charakterze ciągłym, takich jak stężenie cholesterolu w osoczu czy ciśnienie tętnicze skurczowe.
U młodych osób z bardzo nasilonymi czynnikami ryzyka małe ryzyko bezwzględne może się wiązać z bardzo dużym ryzykiem względnym wymagającym intensywnych interwencji w zakresie stylu życia. Na przykład: palacz tytoniu ze skurczowym ciśnieniem tętniczym 160 mm Hg i stężeniem TC 6 mmol/l jest obciążony 6 razy większym 10-letnim ryzykiem zgonu niż jego niepalący rówieśnik z ciśnieniem skurczowym 120 mm Hg i stężeniem TC 4 mmol/l. Uświadomienie pacjentowi tego faktu może zwiększyć szansę na przestrzeganie zaleceń lekarskich.

Inny problem dotyczy osób w podeszłym wieku. W niektórych kategoriach wiekowych u zdecydowanej większości, zwłaszcza mężczyzn, ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oszacowane już na podstawie samego wieku (i płci) będzie przekraczało 5-10%, nawet gdy inne czynniki ryzyka nie są nasilone. Może to prowadzić do nadmiernego stosowania farmakoterapii u osób w podeszłym wieku.
W kartach ryzyka uwzględniono stężenie TC, natomiast istotny wpływ na RSN ma również stężenie HDL-C (u obu płci i we wszystkich grupach wiekowych). Jest to szczególnie ważne, gdy oszacowane RSN jest tuż poniżej 5-procentowego progu dla podjęcia intensywnej interwencji w celu zmniejszenia ryzyka - wielu takich pacjentów z małym stężeniem HDL-C będzie się kwalifikowało do intensywnej interwencji. Na przykład: u niepalącej 65-letniej kobiety z populacji o dużym ryzyku sercowo-naczyniowym, z ciśnieniem skurczowym 140 mm Hg i stężeniem TC 4 mmol/l 10-letnie ryzyko zgonu przy stężeniu HDL-C 1,4 mmol/l wynosi 4%, 1,0 mmol/l - 5%, 0,8 mmol/l - 7%. Karty ryzyka uwzględniające HDL-C można znaleźć w materiałach dodatkowych do wytycznych na stronie internetowej http://www.escardio. org/guidelines-surveys/esc-guidelines/Pages/ Dyslipidemias.aspx. Także kalkulator ryzyka (HeartSCORE) będzie uwzględniał HDL-C (www.heartscore.org).

Ryzyko będzie również większe, niż wskazuje na to karta ryzyka SCORE u osób:
1) z niższych warstw społecznych (ubóstwo wiąże się z wieloma innymi czynnikami ryzyka sercowo- naczyniowego)
2) prowadzących siedzący tryb życia, z otyłością brzuszną
3) z cukrzycą (ryzyko 5-krotnie większe u kobiet i 3-krotnie u mężczyzn)
4) z małym stężeniem HDL-C lub apolipoproteiny A1 (apo A1), zwiększonym stężeniem TG, fibrynogenu, homocysteiny, apolipoproteiny B (apo B) lub lipoproteiny (a), z hipercholesterolemią rodzinną lub ze zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego oznaczonego metodą o dużej czułości (hs-CRP)
5) bezobjawowych, ale z przedklinicznymi cechami miażdżycy, na przykład z blaszkami miażdżycowymi lub z pogrubieniem kompleksu intima- media tętnicy szyjnej (carotic intima media thickness - CIMT) w ultrasonografii tętnic szyjnych
6) z upośledzoną czynnością nerek
7) z przedwczesną ChSN w wywiadzie rodzinnym (ryzyko większe 1,7 razy u kobiet i 2 razy u mężczyzn).

Ryzyko może być też mniejsze, niż wskazuje na to karta ryzyka, u osób z bardzo dużym stężeniem HDL-C lub z długowiecznością w rodzinie. W każdej grupie wiekowej ryzyko oszacowane na podstawie karty SCORE jest mniejsze u kobiet niż u mężczyzn. Ostatecznie jednak przynajmniej tyle samo kobiet co mężczyzn umiera z powodu ChSN, a ryzyko jest tylko przesunięte w czasie (u 60-letniej kobiety jest takie jak u mężczyzny w wieku 50 lat).
Strategie postępowania w zależności od ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i stężenia LDL-C przedstawiono w tabeli 3.



Ocena laboratoryjna lipidów i apolipoprotein osocza

Jeśli to możliwe, próbkę krwi do badania lipidów należy pobrać po 12-godzinnym niespożywaniu pokarmów, ale jest to wymagane tylko do pomiaru stężenia TG i do obliczenia stężenia LDL-C ze wzoru Friedewalda. Wzoru tego nie można użyć, gdy stężenie TG wynosi >4,5 mmol/l (400 mg/dl). Próbek krwi do oznaczenia stężeń TC, apo B, apo A1 i HDL-C nie trzeba pobierać na czczo. Stężenia lipidów w osoczu wykazują znaczne wahania osobnicze wynoszące 5-10% w przypadku TC i ponad 20% w przypadku TG, szczególnie u osób z hipertriglicerydemią. Wahania te są wynikiem zmienności analitycznej, ale także czynników środowiskowych, takich jak dieta i aktywność fizyczna, oraz zmienności sezonowej (stężenia TC i HDL-C są większe zimą). W badaniach przesiewowych zaleca się oznaczanie stężenia TC do oceny całkowitego RSN z użyciem systemu SCORE. Ocena całkowitego ryzyka nie dotyczy jednak osób z hiperlipidemią rodzinną i tych ze stężeniem TC >8,0 mmol/l (ok. 310 mg/dl), u których ryzyko to zawsze jest duże.

Tabela 4. Zalecenia dotyczące badania profilu lipidowego osocza w celu: przesiewowym (wykrycie zagrożenia ChSN), scharakteryzowania dyslipidemii przed leczeniem i oceny jego skuteczności

Parametr lipidowy	Badanie przesiewowe/ocena całkowitego ryzyka sercowonaczyniowego^a	Scharakteryzowanie dyslipidemii przed leczeniem	Ocena skuteczności leczenia (cel leczenia)
TC	I/C	IIb/C	IIa/A^b
LDL-C	I/C	I/C	I/A
TG	I/C	I/C	IIa/B^c
HDL-C	I/C	I/C	III/C
nie-HDL-C	IIa/C^d	IIa/C^d	IIa/B^d
Lp(a)	IIa/C^e	IIa/C^e	-
apo B	IIa/C^d	IIa/C^d	IIa/B
apo B/apo A1	IIb/C	-	III/C
nie-HDL-C/HDL-C	IIb/C	-	III/C
^a wg systemu SCORE ^b Gdy nie jest dostępne oznaczenie LDL-C. ^c podczas leczenia dyslipidemii z dużym stężeniem TG ^d rozważyć zwłaszcza w hiperlipidemiach mieszanych, w cukrzycy, w zespole metabolicznym i w PChN ^e u wybranych osób obciążonych dużym ryzykiem oraz u osób z przedwczesną ChSN w wywiadzie rodzinnym Interpretacja klas zaleceń - p. tab. 1

Stężenie cholesterolu nie-HDL (nie-HDL-C) wykorzystuje się do oszacowania całkowitej liczby aterogennych cząsteczek w osoczu (VLDL + lipoproteiny o pośredniej gęstości [IDL] + LDL); dobrze koreluje ono ze stężeniem apo B. Stężenie nie-HDL-C łatwo obliczyć, odejmując od stężenia TC stężenie HDL-C. Stężenie nie-HDL-C lepiej odzwierciedla ryzyko niż stężenie LDL-C, szczególnie w hipertriglicerydemii związanej z cukrzycą, zespołem metabolicznym lub PChN. Obecnie nie zaleca się uwzględniania w ocenie ryzyka liczby małych gęstych cząsteczek LDL ani badań genetycznych.

 Zalecenia dotyczące badania profilu lipidowego osocza w celu oceny całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego
1. Zaleca się badanie profilu lipidowego osocza u osób z:
1) cukrzycą typu 2 [I/C]
2) rozpoznaną ChSN [I/C]
3) nadciśnieniem tętniczym [I/C]
4) palących tytoń [I/C]
5) z BMI >=30 kg/m² lub z obwodem talii >94 cm u mężczyzn i >80 cm u kobiet [I/C]
6) z przedwczesną ChSN w wywiadzie rodzinnym [I/C]
7) z przewlekłą chorobą zapalną [I/C]
8) z PChN [I/C]
9) dyslipidemią rodzinną w wywiadzie [I/C]
2. Badanie profilu lipidowego osocza można też rozważyć u wszystkich mężczyzn po 40. roku życia i u wszystkich kobiet po 50. roku życia [IIb/C].

 Zalecenia dotyczące badania profilu lipidowego osocza w celu: przesiewowym (wykrycie zagrożenia ChSN), scharakteryzowania dyslipidemii przed leczeniem i oceny jego skuteczności (tab. 4)

Cele leczenia

Niemal we wszystkich badaniach dotyczących terapii hipolipemizującej wskaźnikiem odpowiedzi na leczenie było stężenie LDL-C, dlatego jest ono głównym celem leczenia w większości strategii leczenia dyslipidemii. LDL-C można zastąpić apo B, która jest co najmniej równoważnym czynnikiem ryzyka jak LDL-C i lepszym wskaźnikiem skuteczności terapii zmniejszającej stężenie LDL-C. Ponadto oznaczenie apo B jest obciążone mniejszym ryzykiem błędu laboratoryjnego niż oznaczenie LDL-C, szczególnie u osób z hipertriglicerydemią.
Docelowe wartości stężenia apo B u osób obciążonych bardzo dużym lub dużym całkowitym RSN wynoszą odpowiednio <80 i <100 mg/dl.
Docelowe wartości nie-HDL-C powinny być o 0,8 mmol/l (ok. 30 mg/dl) większe od docelowej wartości LDL-C.

 Zalecenia dotyczące docelowych wartości LDL-C
1. U osób obciążonych bardzo dużym RSN należy dążyć do uzyskania stężenia LDL-C <1,8 mmol/l (ok. 70 mg/dl), a jeśli nie jest to możliwe - do zmniejszenia stężenia LDL-C o >=50% [I/A].
2. U osób obciążonych dużym RSN należy rozważyć osiągnięcie stężenia LDL-C <2,5 mmol/l (ok. 100 mg/dl) [IIa/A].
3. U osób obciążonych umiarkowanym RSN należy rozważyć osiągnięcie stężenia LDL-C <3,0 mmol/l (ok. 115 mg/dl) [IIa/C].

Modyfikacje stylu życia w celu poprawy profilu lipidowego osocza

 Zalecenia
1. Posiłki powinny być urozmaicone, a podaż energii dostosowana tak, by zapobiec nadwadze i otyłości.
2. Należy zachęcać do spożywania owoców, warzyw, orzechów, pełnoziarnistego pieczywa, ryb (zwłaszcza tłustych).
3. Tłuszcze nasycone należy zastąpić pokarmami wymienionymi wyżej oraz tłuszczami jednoi wielonienasyconymi pochodzenia roślinnego, w celu zmniejszenia podaży kalorii z tłuszczu całkowitego do <35% energii, z tłuszczów nasyconych <7% i z kwasów tłuszczowych trans <1% oraz dobowego spożycia cholesterolu <300 mg.
4. Należy zmniejszyć spożycie soli kuchennej <5 g/d poprzez unikanie dosalania potraw i używania soli do gotowania oraz preferowanie pokarmów świeżych lub zamrożonych niesolonych (wiele pokarmów przetworzonych, w tym także chleb, zawiera dużo soli).
5. Osoby pijące alkohol powinny go ograniczyć do <10-20 g/d (kobiety) i <20-30 g/d (mężczyźni), a osoby z hipertriglicerydemią w ogóle nie powinny pić alkoholu.
6. Należy ograniczyć spożycie pokarmów i napojów słodzonych, zwłaszcza w przypadku hipertriglicerydemii.
7. Należy zachęcać do aktywności fizycznej przez co najmniej 30 minut każdego dnia.
8. Należy unikać palenia tytoniu oraz biernego narażenia na dym tytoniowy.

Leki stosowane w terapii dyslipidemii

Leki dostępne w Polsce przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5. Leki hipolipemizujące dostępne w Polsce^a

Lek i preparaty	Dawkowanie
statyny
atorwastatyna Apo-Atorva, Atoris, Atorvastatinum Farmacom, Atorvasterol, Atorvox, Atractin, Atrox, Corator, Larus, Sortis, Storvas, Torvacard, Torvalipin, Torvazin, Tulip, Voredanin, Xavitor	10-80 mg 1 × dz.
fluwastatyna Lescol, Lescol XL 20-80 mg 1 × dz. lowastatyna Liprox, Lovasterol, Lovastin 20-80 mg 1 × dz. rozuwastatyna Crestor, Rosucard, Rosuvastatin Teva, Suvardio, Zahron, Zaranta	5-40 mg 1 × dz
simwastatyna Angiolip, Apo-Simva, Egilipid, Simcovas, Simgal, Simratio, Simvacard, Simvachol, Simvacor, Simvagamma, Simvagen, SimvaHEXAL, Simvastatin, Simvasterol, SimvaTeva, Sorfox, Symwastatyna Jelfa, Vasilip, Vastan, Ximve, Zifam, Zocor	5-80 mg 1 × dz.
żywice jonowymienne
cholestyramina Vasosan P*	początkowo 4 g 1-2 × dz., następnie zwiększaj dawkę stopniowo o 4 g/d (maks. 24 g/d w dawkach podzielonych)
kolesewelam Cholestagel	w monoterapii 1,875 g (3 tabl.) 2 × dz. lub 3,75 g 1 × dz. (maks. 4,375 g/d); w leczeniu skojarzonym 2,5-3,75 g/d (maks. 3,75 g/d)
fibraty
ciprofibrat Lipanor	100 mg 1 × dz.
fenofibrat
postać niemikronizowana Apo-Feno 100, Fenoratio 100, Grofibrat, Lipanthyl 100	początkowo 100 mg 3 × dz., dawka podtrzymująca 200 mg/d
postać mikronizowana Apo-Feno 200M, Biofibrat, Fenardin 160, Fenardin 267, Fenoratio retard, Grofibrat 200, Lipanthyl 200M, Lipanthyl 267M, Lipanthyl 145 NT, Lipanthyl Supra 160, Lipanthyl Supra 215, Xafenor 145	145, 160, 200, 215 lub 267 mg 1 × dz.
inhibitory wchłaniania cholesterolu
ezetymib Ezetrol	10 mg 1 × dz.
^a stan na 31.08.2011 * import docelowy

Statyny zmniejszają wytwarzanie cholesterolu w wątrobie, hamując kompetycyjnie reduktazę HMG-CoA. Zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia cholesterolu nasila ekspresję receptora dla LDL (LDLR) na powierzchni hepatocytów, co prowadzi do zwiększonego wychwytywania LDL-C z krwi. W efekcie zmniejsza się stężenie krążącego LDL-C i innych lipoprotein zawierających apo B, w tym cząsteczek bogatych w TG.

Leki wiążące kwasy żółciowe (cholestyramina, kolestypol, kolesewelam) nie są wchłaniane z przewodu pokarmowego i wiążąc kwasy żółciowe, zapobiegają ich wchłanianiu ze światła jelita do krążenia jelitowo-wątrobowego (kwasy żółciowe są wytwarzane w wątrobie z cholesterolu i wydzielane do światła jelita, po czym w większości powracają do wątroby dzięki czynnemu wchłanianiu w jelicie końcowym). Zmniejszenie powrotu kwasów żółciowych do wątroby prowadzi do zwiększenia aktywności enzymów odpowiedzialnych za syntezę kwasów żółciowych z cholesterolu. Zwiększone zużycie cholesterolu w komórkach wątrobowych pociąga za sobą kompensacyjne zwiększenie aktywności LDLR i usuwanie LDL-C z krążenia, a przez to zmniejszenie stężenia LDL-C w osoczu.

Inhibitory wchłaniania cholesterolu. Pierwszym lekiem hipolipemizującym, który hamuje wchłanianie cholesterolu z pokarmów i z żółci w jelitach, nie zaburzając jednocześnie wchłaniania składników rozpuszczalnych w tłuszczach, jest ezetymib. Hamując wchłanianie cholesterolu na poziomie rąbka szczoteczkowego w jelitach (najprawdopodobniej poprzez interakcję z białkiem NPC1L1), ezetymib zmniejsza ilość cholesterolu docierającego do wątroby. W odpowiedzi na to w wątrobie dochodzi do zwiększenia aktywności LDLR z następczym wzmożonym usuwaniem LDL z krwi.

Fibraty są agonistami receptora aktywowanego proliferatorem peroksysomów typu . (PPAR-α), które działają poprzez czynniki transkrypcyjne regulujące różne etapy metabolizmu lipidów i lipoprotein. Poprzez interakcję z PPAR-. fibraty rekrutują różne kofaktory i regulują ekspresję genów. W konsekwencji zmniejszają stężenie TG na czczo i po posiłkach oraz liczbę cząsteczek remnantów lipoprotein bogatych w triglicerydy; umiarkowanie zwiększają stężenie HDL-C.

Kwas nikotynowy zmniejsza napływ kwasów tłuszczowych do wątroby i wydzielanie VLDL przez ten narząd. Efekt ten jest częściowo wynikiem wpływu kwasu nikotynowego na hormonozależną lipazę w tkance tłuszczowej. W wątrobie kwas nikotynowy hamuje acylotransferazę diacyloglicerolu typu 2 (DGAT-2), czego wynikiem jest zmniejszone wydzielanie cząsteczek VLDL przez wątrobę oraz zmniejszenie liczby cząsteczek IDL i LDL w osoczu. Kwas nikotynowy zwiększa stężenie HDL-C i apo A1, głównie poprzez pobudzenie wytwarzania apo A1 w wątrobie. Wpływ kwasu nikotynowego na lipolizę i mobilizację kwasów tłuszczowych w adipocytach jest dobrze udokumentowany.

Kwasy tłuszczowe n-3 (kwas eikozapentaenowy [EPA] i dokozaheksaenowy [DHA]) są składnikami oleju rybiego i diety śródziemnomorskiej. Stosuje się je w celu zmniejszenia stężenia TG. W dawkach farmakologicznych (>2 g/d) wpływają na stężenia lipidów i lipoprotein w osoczu, szczególnie VLDL. Mechanizm działania nie jest jasny, ale może być przynajmniej częściowo związany ze zdolnością kwasów tłuszczowych n-3 do interakcji z PPAR i do zmniejszania wydzielania apo B.

Inhibitory białka przenoszącego estry cholesterolu. Najskuteczniejszym sposobem farmakologicznym zwiększenia małego stężenia HDL-C jest bezpośrednie hamowanie białka transportującego estry cholesterolu (CETP) przez drobnocząsteczkowe inhibitory, które mogą spowodować wzrost HDL-C o co najmniej 100% w sposób zależny od dawki. Spośród 3 pierwszych inhibitorów CETP torcetrapid został wycofany z rynku ze względu na zwiększoną umieralność w grupie przyjmującej ten lek w badaniu ILLUMINATE; badania nad dalcetrapidem i anacetrapidem są w toku.

Farmakoterapia hipercholesterolemii

Stężenie cholesterolu w osoczu zależy od licznych czynników genetycznych oraz czynników środowiskowych, głównie od nawyków żywieniowych. Hipercholesterolemia może mieć również charakter wtórny i występować na przykład w przebiegu niedoczynności tarczycy, zespołu nerczycowego, ciąży, zespołu Cushinga, jadłowstrętu psychicznego, leczenia lekami immunosupresyjnymi lub glikokortykosteroidami. Należy o tym pamiętać (i wykluczyć przyczyny hipercholesterolemii wtórnej), zanim się rozpocznie leczenie hipolipemizujące.

 Zalecenia
1. Zaleca się stosowanie statyny w dawce zapewniającej osiągnięcie wartości docelowej LDL-C; dawkę należy zwiększać do maksymalnej dawki zalecanej lub tolerowanej przez pacjenta [I/A].
2. W razie nietolerancji statyn należy rozważyć zastosowanie leku wiążącego kwasy żółciowe lub kwasu nikotynowego [IIa/B].
3. W razie nietolerancji statyn można też rozważyć zastosowanie inhibitora wchłaniania cholesterolu w monoterapii lub w skojarzeniu z lekiem wiążącym kwasy żółciowe bądź kwasem nikotynowym [IIb/C].
4. Jeśli leczenie statyną nie doprowadziło do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C, można rozważyć dodanie inhibitora wchłaniania cholesterolu, leku wiążącego kwasy żółciowe lub kwasu nikotynowego [IIb/C].

Farmakoterapia hipertriglicerydemii

Do przyczyn hipertriglicerydemii należą: predyspozycja genetyczna, otyłość, cukrzyca typu 2, picie alkoholu, dieta bogata w węglowodany proste, choroba nerek, niedoczynność tarczycy, ciąża (fizjologiczne stężenie TG zwiększone 2-krotnie w III trymestrze ciąży), choroby autoimmunologiczne (takie jak paraproteinemia i toczeń rumieniowaty układowy), leki (takie jak kortykosteroidy, estrogeny [zwłaszcza przyjmowane doustnie], tamoksyfen, leki przeciwnadciśnieniowe [np. β-blokery, z wyjątkiem karwedilolu, diuretyki tiazydowe], izotretinoina, żywice wiążące kwasy żółciowe, cyklosporyna, leki przeciwretrowirusowe [inhibitory proteaz], leki psychotropowe [fenotiazyny, leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji]). Mimo że RSN jest zwiększone, gdy stężenie TG na czczo wynosi >1,7 mmol/l (ok. 150 mg/dl), to zastosowanie leków zmniejszających stężenie TG należy rozważać tylko u osób, u których:
1) stężenie TG wynosi >2,3 mmol/l (ok. 200 mg/dl) i nie udało się osiągnąć stężenia docelowego poprzez zmiany stylu życia, lub
2) całkowite RSN jest duże.

 Zalecenia
1. U osób obciążonych szczególnie dużym RSN zaleca się w celu zmniejszenia stężenia TG w osoczu stosowanie fibratów [I/B].
2. Alternatywę stanowi leczenie kwasem nikotynowym [IIa/B], kwasem nikotynowym i laropiprantem [IIa/C], kwasami tłuszczowymi n-3 [IIa/B], statyną i kwasem nikotynowym [IIa/A] albo statyną i fibratem [IIa/C].
3. Można rozważyć dodanie kwasów tłuszczowych n-3 [IIb/B].

Leczenie zwiększające stężenie HDL-C

 Zalecenia
1. Należy rozważyć zastosowanie kwasu nikotynowego - obecnie najskuteczniejszego leku zwiększającego stężenie HDL-C [IIa/A].
2. Można rozważyć zastosowanie statyn i fibratów, które w podobnym stopniu zwiększają stężenie HDL-C [IIb/B].
3. U osób z cukrzycą typu 2 skuteczność fibratów w zwiększaniu stężenia HDL-C może być ograniczona [IIb/B].

Farmakoterapia dyslipidemii mieszanej

1. W dyslipidemii mieszanej można rozważyć - jako uzupełnienie redukcji LDL-C za pomocą statyny - zwiększenie stężenia HDL-C i zmniejszenie stężenia TG poprzez dodanie do statyny kwasu nikotynowego lub fibratu (konieczne monitorowanie w kierunku miopatii; nie stosować gemfibrozylu w skojarzeniu ze statyną).
2. Jeśli nie udaje się uzyskać docelowego stężenia TG za pomocą statyn lub fibratów, można rozważyć zastosowanie kwasów tłuszczowych n-3; takie leczenie skojarzone jest bezpieczne i dobrze tolerowane.

Postępowanie w sytuacjach szczególnych

Dyslipidemie rodzinne

Rodzinna hiperlipidemia mieszana
Rodzinna hiperlipidemia mieszana (familial combined hyperlipidaemia - FCH) jest częstą (1/100) dyslipidemią uwarunkowaną genetycznie i ważną przyczyną przedwczesnej ChW. Charakteryzuje się zwiększonym stężeniem LDL-C i/lub TG. Fenotyp bywa różny nawet u członków tej samej rodziny i zależy od interakcji między licznymi genami i środowiskiem. Stąd też FCH często pozostaje nierozpoznana.

Stwierdzenie stężenia apo B >120 mg/dl i TG >1,5 mmol/l (133 mg/dl) oraz przedwczesnej ChSN w wywiadzie rodzinnym wskazuje z dużym prawdopodobieństwem na FCH.

Hipercholesterolemia rodzinna
Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (heterozygous familial hypercholesterolaemia - HeFH) występuje u około 1 na 500 osób pochodzenia europejskiego. Najczęstszą przyczyną jest mutacja LDLR. Dziedziczy się jako cecha dominująca, na ogół z pełną penetracją. U osób z HeFH stężenie LDL-C zwykle jest 2-krotnie większe niż u ich zdrowego rodzeństwa.

Zwiększone stężenie TC w osoczu występuje od urodzenia. Niewiele jest przyczyn hipercholesterolemii u dzieci, więc stwierdzenie zwiększonego stężenia LDL-C jest niemal diagnostyczne dla HeFH. Najlepiej unikać pomiaru TC w pierwszych 6 tygodniach po urodzeniu, ponieważ duże stężenie HDL-C może maskować duże stężenie LDL-C w HeFH. Po tym czasie pomiar TC u dzieci ma praktycznie wartość diagnostyczną, w przeciwieństwie do dorosłych.
U osób dorosłych HeFH można rozpoznać klinicznie na podstawie szczególnie dużego stężenia LDL-C (5-10 mmol/l [ok. 200-400 mg/dl]). Stężenie TG jest na ogół prawidłowe, ale niekiedy bywa zwiększone, zwłaszcza u osób otyłych. Jeśli nie zastosuje się odpowiedniego leczenia, większość mężczyzn i kobiet z HeFH będzie miała objawową ChW do 60. roku życia, a połowa mężczyzn i 15% kobiet umrze. Jeśli natomiast rozpocznie się leczenie hipolipemizujące, zanim się rozwinie klinicznie jawna ChW, chory uniknie przedwczesnego zgonu.

Stwierdzenie żółtaków ścięgien (najczęściej ścięgien prostowników palców na grzbiecie ręki i ścięgna Achillesa) jest praktycznie diagnostyczne dla HeFH (inne przyczyny - homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna, ksantomatoza mózgowo-ścięgnista [cerebrotendinous xanthomatosis] i sitosterolemia - występują bardzo rzadko). W tabeli 6 przedstawiono najczęściej stosowane kryteria diagnostyczne HeFH według MedPed i WHO.

Tabela 6. Kryteria diagnostyczne HeFH według MedPed i WHO

	Kryteria	Liczba punktów
wywiad rodzinny	krewny pierwszego stopnia z przedwczesną ChW i/lub z LDL-C >95. centyla	1
	krewny pierwszego stopnia z żółtakami ścięgien i/lub <18. rż. z LDL-C >95. centyla	2
osobniczy wywiad chorobowy	przedwczesna ChW (przed 55. rż. u mężczyzn i 60. rż. u kobiet)	2
	przedwczesna choroba tętnic mózgowych lub obwodowych	1
badanie przedmiotowe	żółtaki ścięgien	6
	rąbek starczy rogówki przed 45. rż.	4
LDL-C	>8,5 mmol/l (ok. 330 mg/dl)	8
	6,5-8,4 mmol/l (ok. 250-329 mg/dl)	5
	5,0-6,4 mmol/l (ok. 190-249 mg/dl)	3
	4,0-4,9 mmol/l (ok. 155-189 mg/dl)	1
Interpretacja: >8 pkt - HeFH pewna, 6-8 pkt - HeFH prawdopodobna, 3-5 pkt - HeFH możliwa, <3 pkt - bez rozpoznania ChW - choroba wieńcowa, HeFH - heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna, LDL-C - cholesterol frakcji LDL

 Zalecenia dotyczące wykrywania i leczenia HeFH
1. FH należy podejrzewać u pacjentów z ChSN w wieku <50 lat (mężczyźni) lub <60 lat (kobiety), u osób mających krewnych z przedwczesną ChSN i u osób z rozpoznaną FH w rodzinie [I/C].
2. Zaleca się potwierdzenie rozpoznania za pomocą kryteriów klinicznych lub analizy DNA, jeśli jest dostępna [I/C].
3. Wskazane jest badanie przesiewowe członków rodziny pacjenta z rozpoznaną HeFH; jeśli to możliwe, badania przesiewowe należy przeprowadzić w sposób kaskadowy ([krewni wstępujący i zstępujący) [I/C].
4. U chorych z HeFH zaleca się leczenie statyną w dużej dawce, w razie potrzeby w skojarzeniu z inhibitorem wchłaniania cholesterolu i/lub z lekiem wiążącym kwasy żółciowe [I/C].
5. U dzieci rodziców z FH zaleca się jak najwcześniejsze postępowanie diagnostyczne, edukację w celu przyjęcia odpowiedniej diety i wdrożenie leczenia farmakologicznego w późnym dzieciństwie lub w okresie dojrzewania [I/C].
6. Dzieci z homozygotyczną FH wymagają szczególnej uwagi od 1. roku życia [I/C].
7. Celem leczenia jest osiągnięcie docelowych wartości LDL-C u osób obciążonych dużym ryzykiem (<2,5 mmol/l [ok. 100 mg/dl]), a w razie wystąpienia ChSN - wartości docelowych u osób obciążonych bardzo dużym ryzykiem (<1,8 mmol/l [ok. 70 mg/dl]). Jeśli nie można osiągnąć wartości docelowych, należy rozważyć maksymalną redukcję LDL-C za pomocą właściwego skojarzenia leków w tolerowanych dawkach [IIa/C].

Dysbetalipoproteinemia rodzinna

Dysbetalipoproteinemia rodzinna (syn. hiperlipoproteinemia typu III) jest rzadka i na ogół dziedziczona jako cecha autosomalna recesywna z różną penetracją. Większość przypadków to homozygoty pod względem apo E2. Apo E odgrywa ważną rolę w usuwaniu przez wątrobę remnantów chylomikronów i IDL. Apo E2 słabiej się wiąże z receptorami w wątrobie niż apo E3 lub E4. Jednak bez dodatkowego czynnika wywołującego dyslipidemię homozygotyczność pod względem apo E2 na ogół nie prowadzi do dysbetalipoproteinemii rodzinnej. Zespół ten często się rozwija, gdy występuje cukrzyca, otyłość lub niedoczynność tarczycy.

Dysbetalipoproteinemia rodzinna wiąże się ze zwiększonym stężeniem TC i TG. U chorych rozwijają się rozsiane żółtaki guzowate, szczególnie nad łokciami i kolanami, oraz żółtaki w bruzdach skórnych na dłoniach i nadgarstkach. Ryzyko ChW jest bardzo duże, często występuje też przyśpieszona miażdżyca tętnic udowych i piszczelowych. Prostym badaniem przesiewowym w kierunku dysbetalipoproteinemii rodzinnej jest pomiar stosunku apo B (g/l) do TC (mmol/l) - jeśli wynosi <0,15, to prawdopodobieństwo tej postaci dyslipidemii jest bardzo duże.
Na ogół stwierdzenie homozygotyczności pod względem apo E2 u pacjenta z dyslipidemią stanowi wystarczające potwierdzenie rozpoznania. U starszych pacjentów z żółtakami przypominającymi te występujące w dysbetalipoproteinemii rodzinnej, u których nie stwierdzono homozygotyczności pod względem apo E2, należy poszukiwać paraprotein.
Leczenie powinno się prowadzić w ośrodku specjalistycznym. W większości przypadków dobre efekty uzyskuje się, stosując fibraty i statyny, często w skojarzeniu.

Rodzinny niedobór lipazy lipoproteinowej
Jest to głęboki defekt katabolizmu chylomikronów i VLDL, który prowadzi do chylomikronemii i stężenia TG >15 mmol/l (ok. 1330 mg/dl). Występuje u osób homozygotycznych lub heterozygotycznych pod względem mutacji genu kodującego lipazę lipoproteinową (LPL). Podobny defekt katabolizmu TG może być spowodowany wrodzonym niedoborem apo C2. Rodzinny niedobór LPL jest rzadką przyczyną ciężkiej hipertriglicerydemii, która może spowodować poważne powikłania ze strony trzustki.

Inne uwarunkowane genetycznie zaburzenia metabolizmu lipoprotein
Niekiedy spotyka się pacjentów z bardzo małym stężeniem LDL-C lub HDL-C. Najczęstszą genetycznie uwarunkowaną hipolipidemią jest hipobetalipoproteinemia dziedziczona jako cecha dominująca; często jest spowodowana skróceniem cząsteczki apo B. Stężenie LDL-C w surowicy typowo mieści się w przedziale 0,5-1,5 mmol/l (ok. 20-60 mg/dl). Na ogół nie ma to znaczenia klinicznego. Większy niedobór apo B występuje w abetalipoproteinemii przebiegającej z biegunką tłuszczową oraz z powikłaniami neurologicznymi i innymi, wymagającymi leczenia specjalistycznego. Niemal całkowity brak HDL-C występuje w chorobie tangerskiej (analfalipoproteinemia), a bardzo małe stężenie LDL-C w niedoborze acylotransferazy lecytynowo-cholesterolowej (LCAT).
Bardzo duże stężenie HDL-C stwierdza się u osób z niedoborem CETP. W postaci heterozygotycznej wynosi ono zwykle 2,0-2,4 mmol/l (ok. 80-90 mg/dl), a w postaci homozygotycznej >=5 mmol/l (ok. 200 mg/dl). Nie powoduje to żadnych objawów chorobowych.

Dzieci

Podstawę leczenia dyslipidemii u dzieci stanowi dieta. Leczenie farmakologiczne należy rozważyć tylko w przypadku FH. W HeFH leczenie statyną na ogół się odwleka, aż dziecko osiągnie wiek 10-18 lat.

Kobiety

W celu prewencji pierwotnej ChW u kobiet obciążonych dużym RSN zaleca się stosowanie statyn. Stosowanie statyn w celu prewencji wtórnej zaleca się z takich samych wskazań i przyjmuje się takie same wartości docelowe jak u mężczyzn. Nie należy stosować leków hipolipemizujących w okresie ciąży, a także przed planowaną ciążą i w okresie karmienia piersią. Leczenie statyną należy przerwać na 3 miesiące przed planowanym poczęciem dziecka.

Osoby w podeszłym wieku

 Zalecenia
1. U osób w podeszłym wieku z rozpoznaną ChSN zaleca się stosowanie statyn w taki sam sposób jak u młodszych pacjentów [I/B].
2. Ponieważ u osób w podeszłym wieku często występują choroby towarzyszące i zmieniona jest farmakokinetyka, zaleca się rozpoczynanie leczenia lekami hipolipemizującymi od małych dawek, a następnie ostrożne ich zwiększanie do osiągnięcia docelowych wartości stężeń lipidów, które są takie same jak u osób młodszych [I/C].
3. Leczenie statyną można też rozważyć u osób w podeszłym wieku bez ChSN, szczególnie jeśli występuje co najmniej jeden inny czynnik RSN oprócz wieku [IIb/B].

Zespół metaboliczny i cukrzyca

Dyslipidemia w zespole metabolicznym obejmuje zwiększone stężenia (zarówno na czczo, jak i po posiłku) TG, apo B i małych gęstych LDL oraz małe stężenia HDL-C i apo A1. Stężenie nie-HDL-C lub apo B dobrze odzwierciedla stężenie lipoprotein bogatych w TG i ich remnantów, i stanowi drugoplanowy cel leczenia. Pożądane jest osiągnięcie stężenia nie-HDL-C <3,3 mmol/l (ok. 130 mg/dl) lub apo B <100 mg/dl.
Obciążone dużym RSN osoby z zespołem metabolicznym można - jak się wydaje - w prosty sposób zidentyfikować na podstawie zwiększonego obwodu talii i zwiększonego stężenia TG w osoczu. Dyslipidemia aterogenna jest jednym z głównych czynników ryzyka ChSN u osób z cukrzycą typu 2.

 Zalecenia
1. U wszystkich chorych na cukrzycę typu 1 z mikroalbuminurią i chorobą nerek zaleca się w celu zmniejszenia stężenia LDL-C (przynajmniej o 30%) stosowanie statyny jako leku pierwszego wyboru (ewentualnie w skojarzeniu) niezależnie od wyjściowego stężenia LDL-C [I/C].
2. U chorych na cukrzycę typu 2 z ChSN lub PChN, a także u tych bez ChSN w wieku >40 lat z co najmniej jednym innym czynnikiem ryzyka ChSN lub ze wskaźnikami uszkodzeń narządowych, zaleca się osiągnięcie stężenia LDL-C <1,8 mmol/l (ok. 70 mg/dl), a drugoplanowym celem leczenia jest stężenie nie-HDL-C <2,6 mmol/l (100 mg/dl) i apo B <80 mg/dl [I/B].
3. U wszystkich chorych na cukrzycę typu 2 głównym celem leczenia jest osiągnięcie stężenia LDL-C <2,5 mmol/l (ok. 100 mg/dl). Cele drugoplanowe to stężenie nie-HDL-C <3,3 mmol/l (130 mg/dl) i apo B <100 mg/dl [I/B].

Chorzy z ostrym zespołem wieńcowym i chorzy poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej

Zaleca się rozpoczęcie leczenia statyną w dużej dawce w ciągu pierwszych 4 dni hospitalizacji z powodu ostrego zespołu wieńcowego. Gdy wyjściowe stężenie LDL-C jest znane, dawkę statyny należy dobrać tak, by osiągnąć stężenie LDL-C <1,8 mmol/l (ok. 70 mg/dl). Mniej intensywne leczenie statyną należy rozważyć u pacjentów bardziej zagrożonych wystąpieniem skutków ubocznych podczas leczenia dużą dawką statyny (np. w podeszłym wieku, z upośledzoną czynnością wątroby lub nerek, otrzymujących inne konieczne leki stwarzające ryzyko interakcji).
Stężenia lipidów w osoczu powinno się oznaczyć ponownie 4-6 tygodni po ostrym zespole wieńcowym w celu ustalenia, czy zostały osiągnięte wartości docelowe oraz czy leczenie jest bezpieczne; dawkę statyny można wówczas w razie potrzeby odpowiednio zmodyfikować.

Niewydolność serca i choroby zastawkowe

 Zalecenia
1. U chorych z niewydolnością serca w II-IV klasie NYHA można rozważyć dodanie do optymalnej terapii PUFA n-3 w dawce 1 g/d [IIb/B].
2. Niewydolność serca w III lub IV klasie NYHA nie jest wskazaniem do stosowania statyn w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu [III/A].
3. Choroba zastawkowa serca bez ChW nie jest wskazaniem do leczenia hipolipemizującego [III/B].

Choroby autoimmunologiczne

 Zalecenie
Choroba autoimmunologiczna nie stanowi wskazania do zapobiegawczego stosowania leków hipolipemizujących [III/C].

Choroba nerek

 Zalecenia dotyczące stosowania leków hipolipemizujących u chorych z PChN (stadia 2-4, GFR 15-89 ml/min/1,73 m²)
1. PChN uznaje się za czynnik ryzyka równoważny ChW. U takich chorych zaleca się zmniejszenie stężenia LDL-C jako główny cel terapii [I/A].
2. U chorych na PChN należy rozważyć zmniejszenie stężenia LDL-C, ponieważ wiąże się to ze zmniejszeniem ryzyka ChSN [IIa/B].
3. Należy rozważyć stosowanie statyn w celu umiarkowanego spowolnienia utraty czynności nerek i przez to zapobieżenia rozwojowi schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializoterapii [IIa/C].
4. Należy rozważyć stosowanie statyn u chorych w stadium 2-4 PChN ze względu na korzystny wpływ tych leków na patologiczny białkomocz (>300 mg/d) [IIa/B].
5. Należy rozważyć stosowanie statyn w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami u chorych z umiarkowaną lub ciężką PChN, w celu osiągnięcia stężenia LDL-C <1,8 mmol/l (ok. 70 mg/dl) [IIa/C].

Osoby po przeszczepieniu narządu

U osób po przeszczepieniu narządu litego często występują zaburzenia lipidowe, które predysponują do rozwoju miażdżycy oraz waskulopatii tętnic przeszczepu, co prowadzi do poważnych zdarzeń naczyniowych. Częste przyczyny dyslipidemii u tych chorych to cukrzyca, otyłość, zespół metaboliczny i PChN; także leki immunosupresyjne wywierają niekorzystny wpływ na metabolizm lipidów.

 Zalecenia
1. U osób po przeszczepieniu narządu ważne jest postępowanie mające na celu zmniejszenie całkowitego RSN [I/C].
2. U osób po przeszczepieniu narządu należy rozważyć stosowanie statyn jako leków pierwszego wyboru. Leczenie należy rozpoczynać od małej dawki i powoli ją zwiększać, zachowując ostrożność ze względu na potencjalne interakcje lekowe, szczególnie z cyklosporyną [IIa/B].
3. U pacjentów nietolerujących statyn, a także u tych ze znaczną dyslipidemią i z dużym resztkowym ryzykiem pomimo stosowania statyny w maksymalnej tolerowanej dawce, jako leki alternatywne lub uzupełniające można rozważyć: u chorych z dominującym dużym stężeniem LDL-C - ezetymib; u chorych z dominującą hipertriglicerydemią i/lub z małym stężeniem HDL-C - fibrat lub kwas nikotynowy [IIb/C].

Choroba tętnic obwodowych

 Zalecenia
1. Choroba tętnic obwodowych wiąże się z dużym RSN i u takich chorych zaleca się stosowanie leczenia hipolipemizującego (przede wszystkim za pomocą statyn) [I/A].
2. Leczenie statyną zaleca się w celu zahamowania postępu miażdżycy tętnic szyjnych [I/A] oraz powiększania się tętniaka aorty [I/C].

Udar mózgu

 Zalecenia
1. U wszystkich chorych obciążonych dużym całkowitym RSN zaleca się leczenie statyną, aby osiągnąć ustalone cele leczenia [I/A].
2. Zaleca się leczenie statyną u chorych:
1) z innymi postaciami ChSN [I/A]
2) z niekardiogennym udarem niedokrwiennym lub z przemijającym niedokrwieniem mózgu w wywiadzie [I/A].

Osoby zakażone HIV

Osoby zakażone ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) często mają małe stężenie TC, LDL-C i HDL-C oraz zwiększone stężenie TG w osoczu. Wysoce aktywna terapia przeciwretrowirusowa (HAART) powoduje wzrost stężeń LDL-C i TG oraz dominację małych gęstych cząsteczek LDL, co powoduje podwojenie ryzyka ChW w porównaniu z osobami niezakażonymi HIV. Ponadto HAART zwiększa ciśnienie krwi i oporność na insulinę, co dodatkowo zwiększa ryzyko ChW. Zwłaszcza stosowanie inhibitorów proteaz może przyśpieszyć wystąpienie zdarzeń wieńcowych.

 Zalecenie
U pacjentów zakażonych HIV, u których wystąpiła dyslipidemia, należy rozważyć stosowanie leków hipolipemizujących, głównie statyn, w celu osiągnięcia stężenia LDL-C, takiego jak u innych osób obciążonych dużym RSN [IIa/C].

Monitorowanie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia hipolipemizującego

Kontrola stężeń lipidów w osoczu

1. Stężenia lipidów należy oznaczyć przed rozpoczęciem stosowania leków hipolipemizujących przynajmniej 2-krotnie w odstępie 1-12 tygodni, z wyjątkiem sytuacji kiedy proponuje się niezwłoczne rozpoczęcie farmakoterapii, tak jak w przypadku ostrych zespołów wieńcowych.
2. Po rozpoczęciu leczenia stężenia lipidów należy kontrolować co 8 (±4) tygodni, podobnie po każdej zmianie leczenia aż do osiągnięcia docelowych wartości lipidów.
3. Po osiągnięciu docelowych lub optymalnych wartości należy kontrolować stężenia lipidów raz na 6-12 miesięcy, a częściej gdy występują problemy z przestrzeganiem leczenia przez pacjenta lub inne powody.

Kontrola aktywności enzymów wątrobowych i mięśniowych w osoczu

Kontrola enzymów wątrobowych
1. U osób przyjmujących statyny, fibraty i kwas nikotynowy należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej - ALT) w osoczu:
1) przed rozpoczęciem leczenia
2) 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia i po każdej zmianie dawki leku
3) potem co roku, jeśli aktywność ALT <3 × górna granica normy (ggn).
2. Postępowanie w przypadku zwiększenia aktywności ALT w czasie leczenia:
1) ALT <3 × ggn - można kontynuować leczenie i wykonać kontrolne oznaczenie aktywności ALT po upływie 4-6 tygodni.
2) ALT >=3 × ggn - należy odstawić statynę lub zmniejszyć jej dawkę i wykonać kontrolne oznaczenie aktywności ALT w ciągu 4-6 tygodni.

Gdy aktywność ALT powróci do normy, można ostrożnie ponownie rozpocząć leczenie statyną.

Kontrola enzymów mięśniowych
1. Aktywność kinazy kreatynowej (CK) należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia lekiem hipolipemizującym (statyną, fibratem lub kwasem nikotynowym). Jeśli przekracza >5 × ggn, nie należy rozpoczynać leczenia; trzeba wykonać badanie kontrolne.
2. Nie jest konieczne rutynowe monitorowanie aktywności CK. Badanie należy wykonać, gdy u pacjenta wystąpi ból mięśni.
3. Należy wykazać większą czujność w zakresie miopatii i wzrostu CK u pacjentów o zwiększonym ryzyku wystąpienia tych powikłań, takich jak osoby w podeszłym wieku, przyjmujące inne leki, z upośledzoną czynnością wątroby lub nerek.
4. Jeśli aktywność CK u pacjenta przyjmującego lek hipolipemizujący (statynę, fibrat lub kwas nikotynowy) wynosi >5 × ggn, należy lek odstawić, sprawdzić czynność nerek i kontrolować aktywność CK co 2 tygodnie. Trzeba pamiętać o możliwości przemijającego wzrostu aktywności CK z innej przyczyny (np. dużego wysiłku mięśni). Gdy aktywność CK pozostaje zwiększona, należy rozważyć inne przyczyny miopatii.
5. Jeśli aktywność CK wynosi =<5 × ggn i nie ma objawów podmiotowych ze strony mięśni, należy kontynuować leczenie statyną (należy uprzedzić pacjenta, by niezwłocznie zgłosił jakiekolwiek objawy i rozważyć ponowną kontrolę CK). Jeśli występują objawy mięśniowe, należy je obserwować i regularnie kontrolować CK.

KOMENTARZ

prof. dr hab. med. Barbara Cybulska^1,2,, prof. dr hab. med. Longina Kłosiewicz-Latoszek^1,3
1 Instytut Żywności i Żywienia w Warszawie
² Szkoła Zdrowia Publicznego CMKP w Warszawie
³ Zakład Medycyny Zapobiegawczej i Higieny, Instytut Medycyny Społecznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Skróty: ChNS - choroba niedokrwienna serca, ChSN - choroba sercowo-naczyniowa, EAS - European Atherosclerosis Society, ESC - European Society of Cardiology, FH - hipercholesterolemia rodzinna, HeFH - heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna, HDL-C - cholesterol HDL, HoFH - homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna, LDL-C - cholesterol LDL, NLA - National Lipid Association, PChN - przewlekła choroba nerek, RSN - ryzyko sercowo-naczyniowe, TG - triglicerydy

Czego uczą aktualne wytyczne ESC i EAS dotyczące postępowania w dyslipidemii?

Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (ESC) wspólnie z Europejskim Towarzystwem Miażdżycowym (EAS), w krótkim czasie opublikowały dwa ważne dokumenty poświęcone postępowaniu w zaburzeniach lipidowych. Pierwszy z nich, dotyczący postępowania u osób ze zwiększonym stężeniem lipoprotein bogatych w triglicerydy (TG) oraz z małym stężeniem cholesterolu HDL (HDL-C), został niedawno zwięźle przedstawiony wraz z komentarzem Czytelnikom "Medycyny Praktycznej".¹ Drugi to wytyczne postępowania w dyslipidemii, po raz pierwszy zaprezentowane w czerwcu tego roku na dorocznym Sympozjum EAS w Göteborgu.²

Poświęcenie przez ESC dwóch dokumentów postępowaniu u chorych z zaburzeniami lipidowymi świadczy o ważnej roli tych zaburzeń w ryzyku sercowo-naczyniowym (RSN). Dotychczas ESC omawiało dyslipidemie jako jeden z czynników ryzyka w wytycznych postępowania w profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych (ChSN). Ostatnia (czwarta) aktualizacja tych wytycznych ukazała się w 2007 roku.³ Piąta aktualizacja zostanie opublikowana w 2012 roku.

Redukcja stężenia cholesterolu LDL (LDL-C) jest najlepiej udokumentowanym w wiarygodnych badaniach klinicznych postępowaniem w celu zmniejszenia RSN. Zmniejszenie tego ryzyka okazało się wprost proporcjonalne do zmniejszenia stężenia LDL-C.

W komentowanych wytycznych określono 4 kategorie RSN: bardzo duże, duże, umiarkowane i małe oraz odpowiednio docelowe stężenia LDL-C <1,8 mmol/l (<70 mg/dl), <2,5 mmol/l (<100 mg/dl) i <3,0 mmol/l (<115 mg/dl). Ostatni cel jest wspólny dla ryzyka umiarkowanego i małego. W wytycznych ESC z 2007 roku wyróżniano 2 kategorie ryzyka: duże i małe. Nowością jest zwiększenie kategorii ryzyka z dużego do bardzo dużego (nowa kategoria ryzyka) dla choroby niedokrwiennej serca (ChNS), cukrzycy, przewlekłej choroby nerek (PChN) oraz dla osób z 10-letnim ryzykiem zgonu sercowo-naczyniowego >=10% (SCORE).
Nowością, której można się było spodziewać, jest propozycja docelowego stężenia LDL-C <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) dla osób obciążonych bardzo dużym ryzykiem. Jest to obecnie pierwszoplanowy cel terapeutyczny; poprzednio stężenie LDL-C <80 mg/dl było opcją. W aktualnych wytycznych określono, w porównaniu z wytycznymi z 2007 roku, pożądane stężenia TG <1,7 mmol/l (<150 mg/dl) i HDL-C >=1,0 mmol/l (>=40 mg/dl) u mężczyzn i >=1,2 mmol/l (>=45 mg/dl) u kobiet. Jest to zgodne z wytycznymi dotyczącymi zwiększonego stężenia lipoprotein bogatych w TG oraz małego stężenia HDL-C.¹

W komentowanych wytycznych zwraca uwagę nacisk na zmianę stylu życia i pogłębione opracowanie zaleceń żywieniowych. Przydatność poszczególnych modyfikacji dietetycznych oceniano, biorąc pod uwagę ich wpływ na stężenie lipidów (wielkość efektu) i stopień wiarygodności danych, które świadczą o skuteczności danego postępowania. Do zmniejszenia stężenia LDL-C najbardziej przydatne jest zmniejszenie spożycia nasyconych kwasów tłuszczowych i izomerów trans nienasyconych kwasów tłuszczowych oraz włączenie do diety produktów funkcjonalnych wzbogaconych w sterole roślinne. Korzystne, choć prawdopodobnie mniej przydatne, jest zwiększenie spożycia błonnika i ograniczanie spożycia cholesterolu pokarmowego. Największego obniżenia stężenia TG można oczekiwać po zmniejszeniu masy ciała oraz spożycia alkoholu i cukrów prostych (mono- i disacharydów). Trochę mniejszy, chociaż również znaczący wpływ, ma zwiększenie aktywności fizycznej, zmniejszenie łącznej kaloryczności wszystkich przyjmowanych pokarmów oraz stosowanie suplementów wielonienasyconych kwasów n-3. Dla zwiększenia stężenia HDL-C najważniejsza jest redukcja spożycia kwasów tłuszczowych trans, zwiększenie podejmowanej zwykle aktywności fizycznej i ograniczenie spożycia cukrów prostych. Do korzystnych działań o mniejszym wpływie należy redukcja nadmiernej masy ciała i spożycia węglowodanów, które należy zastępować nienasyconymi kwasami tłuszczowymi, oraz umiarkowane spożywanie alkoholu.

W wytycznych sprecyzowano wskazania do stosowania statyn w profilaktyce pierwotnej na podstawie kategorii ryzyka. Wskazania do stosowania statyn zostały rozszerzone. Poparcie ekspertów zyskała także farmakoterapia skojarzona w wybranych przypadkach.
Spośród leków hipolipemizujących lekami pierwszego wyboru są oczywiście statyny. Dodanie żywicy lub ezetymibu do statyny można rozważyć, gdy mimo stosowania statyny nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C. Monoterapię jednym z tych dwóch leków zaleca się w przypadku nietolerancji statyn. W aterogennej złożonej hiperlipidemii można rozważyć dodanie do statyny fibratu, kwasu nikotynowego lub kwasów tłuszczowych n-3, aby uzyskać docelowe wartości stężeń lipidów, szczególnie u chorych z zespołem metabolicznym i/lub z cukrzycą.

Znaczenie praktyczne ma przedstawienie strategii postępowania w poszczególnych grupach chorych, takich jak chorzy z hipercholesterolemią rodzinną (FH), dzieci, kobiety, ludzie starsi, chorzy na cukrzycę, z PChN, po przeszczepieniu narządu, z chorobą tętnic obwodowych, z udarem mózgu.
Dla pacjentów z heterozygotyczną FH (HeFH), a więc z ciężką hipercholesterolemią określono docelowe stężenie LDL-C na <2,5 mmol/l (100 mg/dl) lub <1,8 mmol/l (70 mg/dl) przy współistniejącej ChSN. Dzisiaj osiągnięcie takich celów, zwłaszcza pierwszego z nich, jest możliwe dzięki silnym statynom (atorwastatyna i rosuwastatyna) stosowanym w dużych dawkach, wspartych w razie potrzeby inhibitorem wchłaniania cholesterolu lub żywicą. Eksperci przypominają, że HeFH charakteryzują duże stężenia LDL-C (200-400 mg/dl [5,17-10,34 mmol/l]) w wieku dorosłym. Przyczyną choroby jest najczęściej mutacja receptora dla LDL, ale także mutacja apolipoproteiny B i obecność białka PCSK 9. W rodzinie chorego występuje przedwczesna ChSN (u mężczyzn przed 50. rż., a u kobiet przed 60. rż.) oraz duże stężenie cholesterolu u krewnych pierwszego stopnia.

Według ekspertów ESC i EAS u dzieci osób z HeFH należy tę chorobę diagnozować tak wcześnie, jak to możliwe. Ostatnio opublikowano stanowisko amerykańskiego National Lipid Association (NLA) na temat HF, w którym się zaleca pomiar stężenia cholesterolu po 2. roku życia u dzieci z rodzin z przedwczesną ChSN.⁴ Stężenie LDL-C >=4,13 mmol/l (160 mg/dl) wskazuje na FH. U chorych dzieci eksperci NLA zalecają zmniejszenie LDL-C o 50% lub <3,36 mmol/l (130 mg/dl). Bardzo duży nacisk położono na modyfikację stylu życia. Jeśli w jej następstwie nie uda się osiągnąć celu terapeutycznego, to należy rozważyć zastosowanie statyny. Jest to możliwe u dzieci 8-letnich lub starszych. Natomiast według wytycznych ESC leczenie statyną można rozpocząć po 10. rż. Autorzy wytycznych ESC zwracają uwagę, że wczesne rozpoczęcie leczenia chorych na HeFH daje im szansę na normalną długość życia.⁵ Homozygotyczna FH (HoFH) wymaga aferezy LDL i przyjmowania statyny.
Zasady postępowania w zaburzeniach lipidowych u kobiet są takie same jak u mężczyzn, z wyjątkiem okresu przed poczęciem dziecka, podczas ciąży i w okresie karmienia. Eksperci europejscy zalecają odstąpienie od terapii statyną już na 3 miesiące przed ciążą oraz nie proponują żadnej farmakoterapii w czasie ciąży i karmienia, natomiast eksperci NLA zalecają rozważenie stosowania kolesewelamu. Jest to lek przerywający krążenie kwasów żółciowych w postaci tabletek, co ułatwia jego przyjmowanie.⁴ Docelowe stężenie LDL-C u kobiet zależy od kategorii ryzyka.

Eksperci ESC i EAS zalecają, aby u ludzi starszych stosować statynę w prewencji wtórnej, rozpoczynając od małej dawki i stopniowo ją zwiększając, jeśli cel leczenia (taki sam jak u ludzi młodszych) nie został osiągnięty. W prewencji pierwotnej leczenie statyną można rozważyć, szczególnie jeśli występuje przynajmniej jeden czynnik ryzyka inny niż wiek.
Dla chorych na cukrzycę typu 2 zaproponowano dwa docelowe stężenia LDL-C, tj. <2,5 mmol/l (100 mg/dl) albo <1,8 mmol/l (70 mg/dl), jeśli współistnieje u nich ChSN, PChN oraz gdy mają >40 lat i .1czynnik ryzyka. Każdy chory na cukrzycę powinien przyjmować statynę. W przypadku dyslipidemii aterogennej można zastosować terapię skojarzoną.
U chorego z ostrym zespołem wieńcowym zaleca się statynę w dużej dawce, sprawdzenie stężeń lipidów po upływie 4-6 tygodni i w zależności od stężenia rozważenie zmiany dawki. Celem leczenia jest osiągnięcie stężenia LDL-C <1,8 mmol/l (70 mg/dl).

W przypadku PChN stosuje się fluwastatynę, atorwastatynę lub pitawastatynę (wydalane głównie przez wątrobę) i ezetymib. Jeśli GFR wynosi <50 ml/min/1,73 m², to chory nie może przyjmować fenofibratu, a jeśli <15 ml/min/1,73 m² (schyłkowa niewydolność nerek) - gemfibrozylu. Celem terapeutycznym w przypadku umiarkowanej lub ciężkiej PChN jest stężenie LDL-C <1,8 mmol/l (70 mg/dl).

Po przeszczepieniu narządu terapię statyną rozpoczyna się od małej dawki, którą następnie ostrożnie się zwiększa. U osób przyjmujących cyklosporynę wskazana jest prawastatyna lub fluwastatyna, ze względu na mniejsze prawdopodobieństwo miopatii.
Choroba tętnic obwodowych (w tym np. stwierdzenie blaszki miażdżycowej w tętnicy szyjnej) wymaga zastosowania statyny w celu osiągnięcia stężenia LDL-C <1,8 mmol/l (70 mg/dl), gdyż choroba ta kwalifikuje chorego do kategorii bardzo dużego ryzyka.
Udar niedokrwienny mózgu pochodzenia zakrzepowego jest wskazaniem do zastosowania statyny. Stężenie LDL-C u chorego powinno wynosić <1,8 mmol/l (70 mg/dl).
Po rozpoczęciu terapii statyną należy u każdego pacjenta oznaczyć lipidy po upływie 8 ±4 tygodni. Taki sam odstęp czasu zaleca się po zmianie dawki, zanim zostanie osiągnięty cel leczenia. Jeśli chory uzyskał stężenie docelowe i nie ma szczególnych powodów, to wystarczy wykonywać lipidogram co 6-12 miesięcy.

Opinia lipidologa na temat nowych wytycznych ESC i EAS
1. Zmniejszenie docelowego stężenia LDL-C do <1,8 mmol/l (70 mg/dl) u chorych z ChNS, cukrzycą, PChN i u osób z 10-letnim ryzykiem zgonu sercowo-naczyniowego jest zgodnie z obecną wiedzą słuszne, ale trudne do uzyskania, chociaż nie ze względu na brak możliwości terapeutycznych. W Polsce mniej rygorystyczny cel, tj. LDL-C <2,5 mmol/l (100 mg/dl) osiągało tylko 12% chorych z ChNS.
2. W profilaktyce pierwotnej, zanim się ustali docelowe stężenie LDL-C i ewentualnie podejmie decyzję co do farmakoterapii, należy ocenić 10-letnie ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych według SCORE. Jest to podejście słuszne, ale jego wdrożenie do codziennej praktyki wydaje się mało realne. Karta SCORE funkcjonuje od dawna. Zalecenie korzystania z niej znalazło się w wytycznych ESC na temat profilaktyki chorób sercowo-naczyniowych z roku 2003 i 2007, ale dotychczas w Polsce karta ta jest wykorzystywana w małym zakresie. Lekarze POZ nie angażują się czynnie w profilaktykę pierwotną, chociaż system SCORE jest narzędziem do oceny ryzyka właśnie u ludzi zdrowych bez ChSN, którzy powinni się znajdować pod kontrolą tych lekarzy.
3. Za cenne należy uznać przywiązanie dużej wagi do zaleceń dotyczących stylu życia, a szczególnie do diety w leczeniu dyslipidemii. Jednak w polskich warunkach bardzo trudne jest wprowadzenie tych zaleceń do praktyki, ponieważ lekarz z jednej strony za mało czasu może poświęcić pacjentowi, a z drugiej strony nie jest merytorycznie przygotowany do udzielania praktycznej porady. Jest to zadanie dla dyplomowanego dietetyka. Niestety niewiele poradni i szpitali zatrudnia specjalistów z zakresu poradnictwa żywieniowego.
4. Rozszerzenie wskazań do stosowania statyn (rozważenie takiej terapii) w profilaktyce pierwotnej jest dyskusyjne u osób obciążonych umiarkowanym ryzykiem (1 do <5%), ze stężeniem LDL-C niewiele większym od 2,5 mmol/l (100 mg/dl), a poza tym w Polsce nie jest realne ze względu na nieprowadzenie profilaktyki pierwotnej przez lekarzy POZ.
5. Należy z uznaniem przyjąć docenienie wpływu zwiększonego stężenia lipoprotein bogatych w TG i małego stężenia HDL-C na ryzyko ChSN u osób z docelowym stężeniem LDL-C oraz poparcie dla terapii skojarzonej w celu korekty złożonych zaburzeń lipidowych.
6. Istnieje pilna potrzeba podjęcia próby wdrożenia obu wytycznych europejskich^1,2 do praktyki lekarskiej poprzez szkolenia i publikacje.

PIŚMIENNICTWO DO KOMENTARZA

1. Chapman M.J., Ginsberg H.N., Amarenco P. i wsp.: Trigliceryde-rich lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance management. Eur. Heart J., 2011 (oprac. Med. Prakt., 2011; 6: 26-35)
2. Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G. i wsp.: ESC/EAS guidelines for management of dyslipidemias. The Task Force for the management of dyslipidemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atheosclerosis Society (EAS). Eur. Heart J., 2011; 32: 1769-1818
3. Graham I., Atar D., Borch-Johnsen K. i wsp.: European guidelines on cardiovascular prevention in clinical practice. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies. Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehab., 2007; 14 (supl. 2): S1-S113 (oprac. Med. Prakt., 2007; 12: 55-79)
4. Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P. i wsp.: Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients. Clinical Guidance from National Lipid Association Expert Panel of Familial Hypercholesterolemia. J. Clin. Lipidol., 2011; 5: 133-140
5. Neil A., Cooper J., Betteridge J. i wsp.: Reductions in all-cause, cancer and coronary mortality in statin-treated patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: a prospective registry study. Eur. Heart J., 2 008; 29: 2 625-2633