Janusz Rybakowski

Klinika Psychiatrii Dorosłych AM w

Poznaniu



Eric Kandel:

Eric Kandel:



biologiczno-molekularne mechanizmy

biologiczno-molekularne mechanizmy

pamięci i uczenia się

pamięci i uczenia się



Arvid Carlsson

Arvid Carlsson



rola dopaminy w patogenezie i leczeniu

rola dopaminy w patogenezie i leczeniu

schizofrenii i choroby Parkinsona

schizofrenii i choroby Parkinsona



Paul Greengard

Paul Greengard



wewnątrzkomórkowe przekazywanie

wewnątrzkomórkowe przekazywanie

sygnałów w komórkach nerwowych

sygnałów w komórkach nerwowych

Aplysia californica -

Zając morski

Zwierzę o

największych znanych

komórkach nerwowych

Nobel
2000

A new intellectual framework for

A new intellectual framework for

psychiatry

psychiatry

(Am.J.Psychiatry 1998, 155, 457-469)

(Am.J.Psychiatry 1998, 155, 457-469)



Wszystkie czynności umysłu

Wszystkie czynności umysłu

odzwierciedlają czynności mózgu

odzwierciedlają czynności mózgu



Czynniki genetyczne mają znaczenie

Czynniki genetyczne mają znaczenie

w determinacji czynności i zaburzeń

w determinacji czynności i zaburzeń

psychicznych

psychicznych



Zachowanie i czynniki społeczne

Zachowanie i czynniki społeczne

poprzez wpływ na procesy uczenia się i

poprzez wpływ na procesy uczenia się i

zachowania

zachowania

mogą modyfikować ekspresję genów

mogą modyfikować ekspresję genów



Zmiany w ekspresji genów pod wpływem

Zmiany w ekspresji genów pod wpływem

uczenia

uczenia

powodują modyfikację połączeń

powodują modyfikację połączeń

synaptycznych:

synaptycznych:

związek z kształtowaniem się osobowości

związek z kształtowaniem się osobowości

oraz powstawaniem zaburzeń zachowania

oraz powstawaniem zaburzeń zachowania



Psychoterapia powoduje zmiany zachowania

Psychoterapia powoduje zmiany zachowania

poprzez wpływ na uczenie się

poprzez wpływ na uczenie się



Endogenne – predyspozycja genetyczna

Endogenne – predyspozycja genetyczna

powodująca zaburzenia czynności

powodująca zaburzenia czynności

ośrodkowego układu nerwowego (oun) w

ośrodkowego układu nerwowego (oun) w

różnych okresach życia

różnych okresach życia



Somatogenne – znane czynniki patogenne

Somatogenne – znane czynniki patogenne

i procesy chorobowe doprowadzające

i procesy chorobowe doprowadzające

do zaburzeń czynności oun

do zaburzeń czynności oun



Psychogenne – procesy związane

Psychogenne – procesy związane

z nieprawidłowym uczeniem się oraz

z nieprawidłowym uczeniem się oraz

sytuacjami

sytuacjami

i wydarzeniami powodującymi stres

i wydarzeniami powodującymi stres

psychiczny

psychiczny



Zaburzenia psychiczne są związane z czynnością

Zaburzenia psychiczne są związane z czynnością

mózgu

mózgu



Objawy obiektywne: zaburzenia zachowania

Objawy obiektywne: zaburzenia zachowania



Objawy subiektywne: zaburzenia przeżywania

Objawy subiektywne: zaburzenia przeżywania



Wystąpienie zaburzeń psychicznych:

Wystąpienie zaburzeń psychicznych:

interakcja predyspozycji i czynników zewnętrznych

interakcja predyspozycji i czynników zewnętrznych



Predyspozycja (vulnerability)

Predyspozycja (vulnerability)



Czynniki genetyczne związane z czynnością mózgu

Czynniki genetyczne związane z czynnością mózgu



Nabyte zmiany biologiczne wpływające na czynność mózgu

Nabyte zmiany biologiczne wpływające na czynność mózgu



Rozwój psychiczny osobowości

Rozwój psychiczny osobowości



Czynniki zewnętrzne

Czynniki zewnętrzne



Stres psychiczny (np. wydarzenie życiowe)

Stres psychiczny (np. wydarzenie życiowe)



Stres fizyczny (np. choroba somatyczna)

Stres fizyczny (np. choroba somatyczna)



Aminy biogenne

Aminy biogenne



Katecholaminy (dopamina, noradrenalina)

Katecholaminy (dopamina, noradrenalina)



Indoloaminy (serotonina)

Indoloaminy (serotonina)



Acetylocholina

Acetylocholina



Aminokwasy

Aminokwasy



Kwas gamma-aminomasłowy (GABA)

Kwas gamma-aminomasłowy (GABA)



Kwas glutaminowy

Kwas glutaminowy



Peptydy

Peptydy



Endorfiny

Endorfiny



Substancja P

Substancja P



Kortykoliberyna, tyreoliberyna

Kortykoliberyna, tyreoliberyna



Wazopresyna, oksytocyna

Wazopresyna, oksytocyna



Gazy

Gazy



Tlenek azotu (NO)

Tlenek azotu (NO)



Układ dopaminergiczny mózgu

Układ dopaminergiczny mózgu



<1/1000 wszystkich komórek mózgowych

<1/1000 wszystkich komórek mózgowych



rola w procesach przyjemności/przykrości,

rola w procesach przyjemności/przykrości,

eksploracji otoczenia, planowania i przewidywania

eksploracji otoczenia, planowania i przewidywania



szlaki dopaminergiczne: kora przedczołowa, układ

szlaki dopaminergiczne: kora przedczołowa, układ

limbiczny,

limbiczny,

układ pozapiramidowy, podwzgórze

układ pozapiramidowy, podwzgórze



Nagroda Nobla 2000 dla Arvida Carlssona

Nagroda Nobla 2000 dla Arvida Carlssona

za badania nad rolą układu dopaminergicznego

za badania nad rolą układu dopaminergicznego



w patomechaniźmie schizofrenii i choroby Parkinsona

w patomechaniźmie schizofrenii i choroby Parkinsona



w mechaniźmie działania leków neuroleptycznych

w mechaniźmie działania leków neuroleptycznych

(Carlsson & Lindquist, 1963)

(Carlsson & Lindquist, 1963)



Badania rodzin

Badania rodzin



Badania bliźniąt

Badania bliźniąt



Badania adopcyjne

Badania adopcyjne



Badania wspólwystępowania chorób

Badania wspólwystępowania chorób

(linkage)

(linkage)



Badania genetyki molekularnej

Badania genetyki molekularnej

–

Przeszukiwanie całego genomu (positional

Przeszukiwanie całego genomu (positional

cloning)

cloning)

–

Badania określonych genów (candidate gene)

Badania określonych genów (candidate gene)



Ryzyko zachorowania w ciągu życia : 0,5-1%

Ryzyko zachorowania w ciągu życia : 0,5-1%



Ryzyko zachorowania dla krewnych I

Ryzyko zachorowania dla krewnych I

o

o

: 10-

: 10-

15%

15%



Zgodność zachorowania bliźniąt:

Zgodność zachorowania bliźniąt:



monozygotyczn

monozygotyczn

ych 40-50%

ych 40-50%



d

d

izygotyczn

izygotyczn

ych 10-15%

ych 10-15%



Model dziedziczenia: poligeniczny

Model dziedziczenia: poligeniczny



Badania genetyki molekularnej:

Badania genetyki molekularnej:



sprzężenie z loci chromosomu 1, 5, 6, 8, 13, 18,

sprzężenie z loci chromosomu 1, 5, 6, 8, 13, 18,

22

22



geny kandydujące:

geny kandydujące:



geny

geny

rozwoju mózgu: neuregulina, dysbindyna, DISC-1

rozwoju mózgu: neuregulina, dysbindyna, DISC-1



geny

geny

HLA, receptor 5HT

HLA, receptor 5HT

2A

2A

, fosfolipaza A

, fosfolipaza A

2

2

, COMT

, COMT



Ryzyko zachorowania w ciągu życia :

Ryzyko zachorowania w ciągu życia :



choroba afektywna dwubiegunowa 1-2% (do 5%)

choroba afektywna dwubiegunowa 1-2% (do 5%)



choroba afektywna jednobiegunowa

choroba afektywna jednobiegunowa

mężczyźni > 6%, kobiety > 10%

mężczyźni > 6%, kobiety > 10%



Ryzyko zachorowania dla krewnych I

Ryzyko zachorowania dla krewnych I

o

o

:

:



choroba afektywna dwubiegunowa 20-40%

choroba afektywna dwubiegunowa 20-40%



choroba afektywna jednobiegunowa 10-15%

choroba afektywna jednobiegunowa 10-15%



Zgodność zachorowania bliźniąt:

Zgodność zachorowania bliźniąt:



monozygotyczn

monozygotyczn

ych:

ych:

choroba

choroba

dwubiegunowa 60-

dwubiegunowa 60-

80%

80%

choroba

choroba

jednobiegunowa 40-

jednobiegunowa 40-

50%

50%



d

d

izygotyczn

izygotyczn

ych: obie postaci 10-20%

ych: obie postaci 10-20%



Model dziedziczenia: poligeniczny

Model dziedziczenia: poligeniczny



Badania kliniczne sprzężeń genetycznych:

Badania kliniczne sprzężeń genetycznych:

w niektórych rodzinach sprzężenie występowania

w niektórych rodzinach sprzężenie występowania

choroby afektywnej dwubiegunowej z protanopsją

choroby afektywnej dwubiegunowej z protanopsją

(zaburzenie rozpoznawania barw związane z

(zaburzenie rozpoznawania barw związane z

chromosomem X)

chromosomem X)



Badania sprzężeń genetycznych fragmentów

Badania sprzężeń genetycznych fragmentów

DNA

DNA

związek z loci chromosomów 4, 11, 12, 17, 18, 21, X

związek z loci chromosomów 4, 11, 12, 17, 18, 21, X



Badania genów kandyd

Badania genów kandyd

ujących

ujących

:

:

gen receptora GABA

gen receptora GABA

A

A

, hydroksylazy tryptofanu,

, hydroksylazy tryptofanu,

hydrolazy tyrozyny, receptora 5HT

hydrolazy tyrozyny, receptora 5HT

2A

2A

, transportera

, transportera

serotoniny, fosfatazy inozytolu, oksydazy

serotoniny, fosfatazy inozytolu, oksydazy

monoaminowej

monoaminowej



„

„

Organiczne” choroby mózgu

Organiczne” choroby mózgu



Choroby neurodegeneracyjne

Choroby neurodegeneracyjne

(choroba Alzheimera, Parkinsona,

(choroba Alzheimera, Parkinsona,

Huntingtona itp.)

Huntingtona itp.)



Zaburzenia krążenia mózgowego (np. udar)

Zaburzenia krążenia mózgowego (np. udar)



Padaczka

Padaczka



Nowotwory mózgu

Nowotwory mózgu



Neuroinfekcje

Neuroinfekcje



Związek zaburzeń psychicznych

Związek zaburzeń psychicznych

z lokalizacją mózgową

z lokalizacją mózgową



Najczęściej – przy lokalizacji zmian

Najczęściej – przy lokalizacji zmian

w płacie czołowym lub skroniowym

w płacie czołowym lub skroniowym



Odmienne zaburzenia przy lokalizacji

Odmienne zaburzenia przy lokalizacji

w prawej lub lewej półkuli mózgowej

w prawej lub lewej półkuli mózgowej

Choroby somatyczne

Choroby somatyczne

powodujące zmiany w czynności OUN

powodujące zmiany w czynności OUN



Bezpośrednie uszkodzenie OUN przez

Bezpośrednie uszkodzenie OUN przez

toksyczne substancje metaboliczne

toksyczne substancje metaboliczne



Wtórne zmiany w OUN w stosunku do

Wtórne zmiany w OUN w stosunku do

zmian obwodowych (infekcje, zaburzenia

zmian obwodowych (infekcje, zaburzenia

krążenia)

krążenia)



Wyzwalanie zaburzenia u osób z

Wyzwalanie zaburzenia u osób z

predyspozycją genetyczną

predyspozycją genetyczną

Zespół psychoendokrynny

Zespół psychoendokrynny

(Manfred Bleuler)

(Manfred Bleuler)



Najczęstszy obraz psychopatologiczny:

Najczęstszy obraz psychopatologiczny:



zaburzenia afektywne jedno- lub

zaburzenia afektywne jedno- lub

dwubiegunowe

dwubiegunowe



zaburzenia lękowe

zaburzenia lękowe



Najczęstsze przyczyny:

Najczęstsze przyczyny:



dysfunkcja przysadki mózgowej, gruczołu

dysfunkcja przysadki mózgowej, gruczołu

tarczowego

tarczowego

lub nadnerczy

lub nadnerczy



stosowanie leków hormonalnych w celach

stosowanie leków hormonalnych w celach

terapeutycznych

terapeutycznych



Mechanizm:

Mechanizm:

zaburzenia regulacji

zaburzenia regulacji

neurohormonalnej:

neurohormonalnej:

układ limbiczny-podwzgórze-przysadka-gruczoł

układ limbiczny-podwzgórze-przysadka-gruczoł

obwodowy

obwodowy

Środki farmakologiczne

Środki farmakologiczne



Stosowane w celach leczniczych

Stosowane w celach leczniczych

(czynniki jatrogenne)

(czynniki jatrogenne)



Rezerpina, L-dopa, kortykosteroidy

Rezerpina, L-dopa, kortykosteroidy



Stosowane w sposób patologiczny

Stosowane w sposób patologiczny

(nadużywanie, uzależnienie)

(nadużywanie, uzależnienie)



Alkohol, amfetamina

Alkohol, amfetamina



Ostry:

Ostry:

z zaburzeniami świadomości

z zaburzeniami świadomości

ilościowymi lub jakościowymi

ilościowymi lub jakościowymi



Przewlekły:

Przewlekły:

zespoły depresyjne, maniakalne,

zespoły depresyjne, maniakalne,

urojeniowe, lękowe

urojeniowe, lękowe



Ogół procesów związanych

Ogół procesów związanych

z przetwarzaniem informacji o sobie

z przetwarzaniem informacji o sobie

i otoczeniu w ciągu całego życia

i otoczeniu w ciągu całego życia



Społeczne uczenie się i warunkowanie:

Społeczne uczenie się i warunkowanie:

tworzenie struktur psychicznych

tworzenie struktur psychicznych

odnoszących się do rzeczywistości

odnoszących się do rzeczywistości



Sytuacje i wydarzenia życiowe

Sytuacje i wydarzenia życiowe

doprowadzające do stresu

doprowadzające do stresu

psychicznego

psychicznego



Sytuacja oceniana jako

Sytuacja oceniana jako

przekraczająca możliwości

przekraczająca możliwości

radzenia sobie

radzenia sobie



Mechanizmy pośredniczące

Mechanizmy pośredniczące



Mechanizmy obronne

Mechanizmy obronne



Mechanizmy radzenia sobie

Mechanizmy radzenia sobie



System społecznego wsparcia

System społecznego wsparcia



Czynniki stresowe (stresory)

Czynniki stresowe (stresory)



Wydarzenia życiowe

Wydarzenia życiowe



Choroba ostra lub przewlekła

Choroba ostra lub przewlekła



Konflikty psychiczne

Konflikty psychiczne

kora przedczołowa



układ limbiczny (GR)

podwzgórze (CRH)

przysadka (ACTH)

nadnercza

(kortyzol)



Badania eksperymentalne nad znaczeniem

Badania eksperymentalne nad znaczeniem

stresu

stresu

we wczesnym okresie życia

we wczesnym okresie życia



zaburzenia rozwoju układu podwzgórzowo-

zaburzenia rozwoju układu podwzgórzowo-

przysadkowo-nadnerczowego

przysadkowo-nadnerczowego



zaburzenia układu kortykoliberyny, amin biogennych,

zaburzenia układu kortykoliberyny, amin biogennych,

GABA

GABA



zmiany strukturalne w regionach mózgu np.

zmiany strukturalne w regionach mózgu np.

hipokamp

hipokamp

(podobne do zmian w depresji u dorosłych)

(podobne do zmian w depresji u dorosłych)



Czynniki modyfikujące znaczenie wczesnego

Czynniki modyfikujące znaczenie wczesnego

stresu

stresu



Czynniki genetyczne

Czynniki genetyczne



Czynniki środowiskowe

Czynniki środowiskowe

(Agid i wsp., Mol. Psychiatry 1999, 4, 163 -172)

(Agid i wsp., Mol. Psychiatry 1999, 4, 163 -172)



Case-control study

Case-control study



depresja okresowa - 79 par

depresja okresowa - 79 par



choroba afektywna dwubiegunowa - 79 par

choroba afektywna dwubiegunowa - 79 par



schizofrenia - 76 par

schizofrenia - 76 par



Depresja

Depresja



3.8 x większe ryzyko zachorowania w wieku dorosłym

3.8 x większe ryzyko zachorowania w wieku dorosłym



większe znaczenie długotrwałej rozłąki niż śmierci rodziców

większe znaczenie długotrwałej rozłąki niż śmierci rodziców



większe znaczenie utraty do 9 r.ż

większe znaczenie utraty do 9 r.ż



Choroba afektywna dwubiegunowa

Choroba afektywna dwubiegunowa



2,6 x większe ryzyko zachorowania

2,6 x większe ryzyko zachorowania



Schizofrenia

Schizofrenia



3.8 x większe ryzyko zachorowania

3.8 x większe ryzyko zachorowania



większe znaczenie utraty do 9 r.ż

większe znaczenie utraty do 9 r.ż

(Wise i wsp., Lancet 2001, 358, 881-887)

(Wise i wsp., Lancet 2001, 358, 881-887)



Badanie metodą kwestionariusza oceniającego

Badanie metodą kwestionariusza oceniającego

traumatyzujące wydarzenie we wczesnym

traumatyzujące wydarzenie we wczesnym

okresie życia (trauma fizyczna lub/i seksualna)

okresie życia (trauma fizyczna lub/i seksualna)



U 236 kobiet, u których wystąpiła depresja

U 236 kobiet, u których wystąpiła depresja



U 496 kobiet, u których nie wystąpiła depresja

U 496 kobiet, u których nie wystąpiła depresja



Ryzyko wystąpienia depresji

Ryzyko wystąpienia depresji



2,5 x większe w przypadku jakiegokolwiek wydarzenia

2,5 x większe w przypadku jakiegokolwiek wydarzenia

traumatyzującego

traumatyzującego



2,4x większe w przypadku nadużycia fizycznego

2,4x większe w przypadku nadużycia fizycznego



1,8x większe w przypadku nadużycia seksualnego

1,8x większe w przypadku nadużycia seksualnego



3,3x większe w przypadku nadużycia fizycznego i

3,3x większe w przypadku nadużycia fizycznego i

seksualnego

seksualnego



Zmniejszenie stresu związanego z sytuacją

Zmniejszenie stresu związanego z sytuacją

lub chorobą

lub chorobą



Informacja o chorobie

Informacja o chorobie



Zmiana sposobu percepsji sytuacji

Zmiana sposobu percepsji sytuacji



Informacja o sposobach radzenia sobie z sytuacją

Informacja o sposobach radzenia sobie z sytuacją

lub/i chorobą

lub/i chorobą



Uczenie się nowych sposobów zachowania i

Uczenie się nowych sposobów zachowania i

myślenia

myślenia



Wygaszanie nieprawidłowych reakcji w stosunku

Wygaszanie nieprawidłowych reakcji w stosunku

do siebie samego i otoczenia

do siebie samego i otoczenia



Zmiana dysfunkcjonalnych schematów

Zmiana dysfunkcjonalnych schematów

poznawczych

poznawczych

(Goldapple i wsp., Arch Gen Psychiatry 2004, 61, 34-41)

(Goldapple i wsp., Arch Gen Psychiatry 2004, 61, 34-41)



Porównanie zmian mózgu rejestrowanych metodą

Porównanie zmian mózgu rejestrowanych metodą

PET po skutecznej terapii poznawczo-behawioralnej

PET po skutecznej terapii poznawczo-behawioralnej

(CBT) 14 chorych na depresję i po skutecznej

(CBT) 14 chorych na depresję i po skutecznej

terapii paroksetyną u 13 chorych na depresję

terapii paroksetyną u 13 chorych na depresję



Po leczeniu:

Po leczeniu:



W grupie CBT: wzrost metabolizmu w hipokampie

W grupie CBT: wzrost metabolizmu w hipokampie

i grzbietowej części zakrętu obręczy oraz

i grzbietowej części zakrętu obręczy oraz

osłabienie w korze czołowej grzbietowej,

osłabienie w korze czołowej grzbietowej,

brzusznej i środkowej

brzusznej i środkowej

(regulacja za pomocą mechanizmu top-down)

(regulacja za pomocą mechanizmu top-down)



W grupie paroksetyny: osłabienie metabolizmu

W grupie paroksetyny: osłabienie metabolizmu

w hipokampie i części zakrętu obręczy

w hipokampie i części zakrętu obręczy

oraz zwiększenie w korze przedczołowej

oraz zwiększenie w korze przedczołowej

(regulacja za pomocą mechanizmu bottom-up)

(regulacja za pomocą mechanizmu bottom-up)