Renal

osteodystrophy

Renal osteodystrophy



High turnover bone disease:

Osteitis fibrosa



Low turnover bone disease:

adynamic bone disease
Osteomalacia



Mixed form



Bone amyloidosis

Renal osteodystrophy

The main reason – calcium-

phosphorus metabolism disorders



Hyperfosphatemia



Hypocalcemia



Decreased synthesis of calcitriol

Secondary

hyperparathyroidism

Chronic renal failure

Phosphate

retention

Low serum

1,25(OH)

2

D

3

Hyperphosphat

emia

Decreased absorption

of Ca

Hypocalcemi

a

Sceletal resistance of

PTH

Secondary

hyperparathyroidism

Shifted set-point of calcium

Pathogenesis of secondary
hyperpara

s- P

↑

s-Ca

↓

Calcitriol

↓

Sceletal

resistance

to PTH

Parathyrosi

d function

↑

↓ renal massi

+

+

↑ s-P

+

+

+

+

↓ s-Ca

+

↓ calcitriol

+

+

+

↓ sensitivity to

PTH

+

+

↑ set-point of Ca

+

↓ number of vit D

receptors

+

acidosis

+

Pathogenesis of adynamic bone

disease

Decreased

bone formation

Diabetes

Old age

Males

Uremic
toxins

Growth
factor

Al.

↑

↑

Fe

↓

↓

Treatment
with vit D

Calcium load (CaCO

3

/CADO)

↑

↑

Extracellular Ca

2+

↑

↑

Relative

hypoparathyroid

ism

Diabetes

Old age

Al.

↑

↑

Fe

↓

↓

Treatment with vit D

malnutrition

Better control fo
kontrola s-P

Expression of Ca
receptors ↓

Couttenye i inni., Kidney Int, 1999, (Suppl.
73), 70-76

Amyloidoza

Bio-incompatibility of dialysis

membrane

Monocytes activation

Increased of interleukine 1 and 6 and tumor

necrosis factor

Increased of β

2

-microglobuline in serum

Amyloid deposition in bone

Therapy in renal

osteodystrophy

GFR 50-80

ml/min

GFR 25-50

ml/min

GFR < 25 ml/min

Phosphorus
restriction

→

→

Calcium
carbonate

→

→

PTH examination

→

→

Treatment of
acidosis

→

Avoidance of Al

→

Vit D metabolites
po

Vit D metabolites - po,
iv
Surgery of
parathyroid gland
Bone biopsy
Treatment of Al.

intoxication
Ca in dialysis -
correction

Postępy dotyczące
patogenezy osteodystrofii
mocznicowej



Peptyd PTH-podobny



Receptor peptydu PTH-podobnego



Receptor wapniowy



Receptor 1,25(OH)

2

D

3



Cała cząsteczka PTH



Cytokiny



Czynniki wzrostu



Niedobór hormonów żeńskich

Peptyd PTH-podobny -
PTHrP



Polipeptyd o budowie podobnej do PTH
wydzielany m. in. przez kości i nerki



Podobny do PTH wpływ na syntezę
1,25(OH)

2

D

3

i gospodarkę wapniowo-

fosforanową



PTHrP hamuje proliferację komórek
przytarczyc



Niedobór PTHrP może być przyczyną
przerostu przytarczyc

Strewler G.I., N Engl J Med., 2000, 20,
177-185

Receptor PTH/PTHrP



PTH i PTHrP mają wspólny receptor



Zaburzenia w regulacji receptora
PTH/PTHrP mogą być przyczyną
szkieletowej oporności na działanie
parathormonu

Mannstadt M. i inni Am J Physiol, 1999,
277, 665-675 Picton M.L. i
inni, Kidney Int, 2000, 58, 1440-1449

Receptor wapniowy



Wapń działa na przytarczyce poprzez receptor
wapniowy zwiększając stężenie wapnia w płynie
śródkomórkowym przytarczyc i zmniejszając
wydzielanie PTH

Przyczyny wzrostu stężenia parathormonu:



Hipokalcemia zmniejsza stymulację receptorów
wapniowych



Zmniejszenie liczby receptorów wapniowych



Mutacja genu receptora wapniowego powoduje
zmniejszenie napływu wapnia do komórek przytarczyc i
wzrost PTH

Hebert S.C., Kidney Int, 1996, 50, 2129-2139
Akizawa T. i inni, Nephrol Dial
Transplant, 1999, 14, (Suppl. 1), 66-67

Receptor kalcytriolowy
(1,25(OH)

2

D

3

)



Niskie stężenie kalcytriolu w surowicy wywiera

wpływ przez zmniejszenie hamowania receptorów

kalcytriolowych na przytarczycach, powodując ich

wtórną nadczynność



Przyczyną wtórnej nadczynności przytarczyc może

być także zmniejszenie liczby tych receptorów



Polimorfizm genu BsmI dla receptora witaminy D

odgrywa prawdopodobnie istotną rolę w

zaburzeniach mineralizacji kości i metabolizmu

witaminy D (częściej genotyp BB niż bb receptora)

Fukuda N.J. i inni, Clin Invest, 1993, 92, 1436-
1443 Karkoszka H. i inni,
Pol Merkuriusz Lek, 1998, 5, 199-202

Cała cząsteczka PTH/Intact
PTH



Whole-PTH - Cała cząsteczka PTH 1-84



Intact-PTH - Whole-PTH + fragment
węglowokońcowy C-PTH (7-84), który
odrywa się w czasie rozpadu
parathormonu, co zawyża wynik badania.



Fragment 7-84 PTH ma antagonistyczne
działanie w stosunku do biologicznej
aktywności cząsteczki 1-84 PTH.

Slatopolsky E. i inni, Kidney Int, 2000, 58, 753-761

Cała cząsteczka PTH/Intact
PTH –

cd.

Proponuje się przyjąć, że stosunek
stężenia 1-84 PTH do stężenia fragmentu
C-PTH (7-84 PTH) jest najlepszym
wykładnikiem przemiany kostnej.

Prawidłowa lub przyspieszona przemiana
kostna:



Wolna przemiana kostna:

1-84 PTH/7-84

PTH > 1

1-84 PTH/7-84

PTH < 1

CAP/CIP >

1

CAP/CIP <
1

=

=

Monier-Faugere M.C. i inni, Kidney Int, 2001, 60,
1460-1468

Cytokiny



Interleukina-6 stymuluje
osteoklastogenezę i resorpcję kości



Koreluje dodatnio ze stężeniem PTH w
surowicy u pacjentów z ciężką wtórną
nadczynnością przytarczyc

Hoyland J.A, i inni, Kidney Int, 1999, 56 (Suppl.
73), 8-13

Czynniki wzrostu



Insulinopodobny czynnik wzrostu 1 i 2 (IGF-1 i

-2)

1)



IGF-1 reguluje prawdopodobnie czynność PTH



W PNN - oporność na IGF-1, którego aktywność kostna

jest zlokalizowana głównie w osteoblastach



W adynamicznej chorobie kości stwierdza się obniżenie

aktywności IGF-1



Transformujący czynnik wzrostu (TGF-β)

2)



Stymuluje syntezę białek macierzy kostnej poprzez

wpływ na osteoblasty



Hamuje aktywację osteoklastów



PTH stymuluje produkcję TGF-β

1) Pfeilschifter J. i inni, J Clin Invest, 1995, 96,
767-774 2) Border W. i inni, Nature,
1990, 346, 371-374

Postępy w leczeniu
osteodystrofii nerkowej



Kalcymimetyki



Nowe leki wiążące fosfor



Nowe metabolity witaminy D



Nastrzykiwanie przytarczyc alkoholem



Hormony żeńskie



Bisfosfoniany

Kalcymimetyki



Preparat R-568



Niskocząsteczkowa substancja aktywująca

wapniowe receptory przytarczyc



Dzięki działaniu kalcymimetyków punkt równowagi

wapniowej dla wydzielania parathormonu ulega

przesunięciu w kierunku niższych wartości, co

pozwala hamować czynność przytarczyc przy

niższym stężeniu wapnia



Kalcymimetyki zmniejszają proliferację komórek

przytarczyc



Powodują farmakologiczną paratyreoidektomię

Antonsen J.E. i inni, Kidney Int, 1998, 53,
510-511 Pavlowic D. i inni, Kidney Int,
2001, 59, 386-387

Leki wiążące fosfor w
przewodzie pokarmowym



Chlorowodorek sevelameru (Renagel)



Nie wchłaniający się w przewodzie pokarmowym

polimer, który nie zawiera wapnia ani glinu



Stosowany w opornej na leczenie hiperfosfatemii

umożliwiając jednoczesne podawanie aktywnych

metabolitów witaminy D, z mniejszym ryzykiem

hiperkalcemii



Obniża stężenie cholesterolu LDL w surowicy

Slatopolsky E., Kidney Int, 1999, 55,
299-307

Aktywne metabolity
witaminy D



22-oxa- 1,25(OH)

2

D

3

(OCT)

1)



19-nor-1,25(OH)

2

D

2

(paricalcitol)

2)



1α(OH)D

2

(doxecalciferol)

3)



Niższe hiperkalcemiczne działanie wynika ze

słabego łączenia się z receptorami kalcytriolowymi

w jelicie i niskiej aktywności osteolitycznej



Powodują mniejszy wzrost stężenia fosforu w

surowicy



Mają niższy czas półtrwania ze względu na słabsze

połączenie z białkami wiążącymi witaminę D

1) Brown A.J. i inni, Kidney Int, 1990, 38 (Suppl
29), 22-27. 2) Martin K.J. i inni, J Am Soc
Nephrol, 1998, 10, 1427-1432. 3) Tan A.U.i
inni, Kidney Int, 1997, 51, 317-323.

Nastrzykiwanie przytarczyc
alkoholem etylowym



Przezskórne ostrzykiwanie przytarczyc za
pomocą alkoholu etylowego jest prostą i
bezpieczną metodą uzupełniającą leczenie
farmakologiczne aktywnymi metabolitami
witaminy D w ciężkiej wtórnej nadczynności
przytarczyc, z dużym przerostem gruczołów



Zabieg może być wykonany u chorych w
ciężkim stanie ogólnym bądź nie
wyrażających zgody na leczenie operacyjne

Niemczyk S. i inni, Pol Arch Med Wewn, 1999,
101, 139-143

Hormony żeńskie



Podawanie estradiolu z dodatkiem
gestagenu kobietom, u których
występują zaburzenia hormonalne
powoduje hamowanie demineralizacji
kości

Matuszkiewicz-Rowińska J. i inni, Pol Arch Med Wewn, 1999,
102, 665-670

Bisfosfoniany



Leczenie „objawowe” chorób z szybką

przemianą kości w PNN

(Leczenie „objawowe” – bezpośredni wpływ na metabolizm

kości, bez wpływu na patogenetyczne mechanizmy

osteodystrofii nerkowej)



Nie powinny być stosowane u chorych z

przewlekłą niewydolnością nerek, u których

klirens kreatyniny jest niższy niż 35 ml/min



Próby podawania bisfosfonianów chorym z

zaburzeniami mineralizacji kości po

przeszczepie nerki

Malluche H.H., Clin Nephrol, 1992, 38 (Suppl. 1),
87-91 Carlini R.G. i inni, IV Sympozjum nt.
Osteodystrofii nerkowej. Oviedo, Hiszpania, 6-
7.06.2002.