Choroby spowodowane defektem jednego genu

Choroby spowodowane uszkodzeniem chromosomu
tak duże że można obserwować je
pod mikroskopem

ABERACJE CHROMOSOMALNE

CYTOGENETYKA

w wielu aberacjach chromosomalnych znalezione
geny, które są odpowiedzialne za opisywane zespoły
cytogenetyczne

różnica pomiędzy aberacjami chromosomalnymi
a chorobami spowodowanymi defektem
pojedynczego geny nie jest ostra

dzięki badaniom molekularnym jesteśmy w stanie
określić od którego z rodziców pochodzi aberacja
chromosomalna

W latach 50-tych rozwinięto szereg technik, które
pozwalały na obserwowanie chromosomów.

1) użycie kolchicyny, która zatrzymuje podział
komórki somatycznej w metafazie, kiedy to
chromosomy są najbardziej skondensowane
i łatwe do obserwacji

2) użycie hipotonicznego roztworu soli, który
powodował zwiększenie objętości komórki, pęknięcie
jądra komórkowego i lepszą separację pojedynczych
chromosomów

3) technika barwienia chromosomów - prążkowanie
pozwalające na identyfikację chromosomów

Diagnostyka chromosomalna:

uzyskanie żywych komórek

hodowla komórek
(48-72 h przy limfocytach krwi obwodowej)

zatrzymanie podziału komórkowego w metafazie
(kolchicyna)

płyn hipotoniczny

barwienie, fotografia

Najbardziej powszechna technika barwienia to

prążkowanie G (Giemsa).

Prążki G są ciemne, późno ulegają replikacji
i są bogate w AT - zawierają mało genów

Jasne regiony wcześnie ulegają replikacji
i są bogate w GC - zawierają dużo genów

FISH

fluorescence in situ hybridization

FISH

fluorescence in situ hybridization

FISH

Kariotyp spektralny

ABERACJE CHROMOSOMALNE

1/150 żywych urodzeń

wiodąca znana przyczyna upośledzenia
umysłowego i poronień

50% wszystkich poronień w 1 trymestrze ciąży

20% wszystkich poronień w 2 trymestrze ciąży

ABERACJE CHROMOSOMALNE

1. ABERRACJE LICZBOWE

ANEUPLOIDIA

-dodanie lub utrata jednego

chromosomu

POLIPLOIDFIA

-dodanie całego

haploidalnego zestawu chromosomów

2. ABERACJE STRUKTURALNE

ZRÓWNOWAŻONE

-nie nastąpiła zmiana

ilości niezbędnego materiału genetycznego

NIEZRÓWNOWAŻONE

-uzyskanie lub

utrata niezbędnego fragmentu chromosomu

CZĘSTOŚĆ ABERRACJI CHROMOSOMALNYCH

1/150 narodzonych dzieci ma
nieprawidłowość chromosomalną

-aneuploidia chromosomów płci

33%

- aneuploidia autosomalna

25%

- zrównoważone aberracje strukturalne

33%

- niezrównoważone aberracje strukturalne

Aberracje strukturalne występują u bezpłodnych
małżeństw w 2-4% !!!!

ABERRACJE LICZBOWE

POLIPLOIDIA

-dodanie całego haploidalnego

zestawu chromosomów

TRIPLOIDIA

69,XXX; 69,XXY; 69,XYY

DISPERMIA

- zapłodnienie jednej komórki jajowej

dwoma plemnikami

ABERRACJE LICZBOWE

Zaburzenia podziału mejotycznego komórek

DIANDRIA

- zapłodnienie haploidalnego jaja

przez diploidalny plemnik

DIGYNIA

- zapłodnienie diploidalnego jaja

przez haploidalny plemnik

TETRAPLOIDIA

92, XXXX; 92,XXYY

brak pierwszego podziału zygoty

-poronienie samoistne
-ryzyko powtórzeń nie jest zwiększone !!!

ABERRACJE LICZBOWE

ANEUPLOIDIA

-dodanie lub utrata jednego chromosomu

TRISOMIA

Obecność trzech zamiast dwóch prawidłowych kopii
chromosomu 47,XX,+21

MONOSOMIA

Obecność tylko jednego z dwóch chromosomów
danej pary w kariotypie 45,XX,-13

ABERRACJE LICZBOWE

ANEUPLOIDIA MOZAIKOWA

47,XX,+21/46,XX

-nierozejście lub opóźnienia chromosomu na etapie
bruzdkowania lub we wczesnym okresie rozwoju
embrionalnego

-objawy kliniczne zależą od proporcji komórek linii
prawidłowej i aneuploidalnej

TRISOMIA AUTOSOMALNA

-poronienie we wczesnym okresie ciąży

-wśród noworodków żywo urodzonych tylko trzy
trisomie chromosomów autosomalnych

47,XX,+21 (Zespół Downa)

47,XX,+18 (Zespół Edwardsa)

47,XX,+13 (zespół Pataua)

TRISOMIA AUTOSOMALNA

Częstość trisomii na 100,000 zapłodnień

Zapłodnienia

SamoistneŻywe
Poronienia

Porody

Trisomia 21

450 (~1/200)

345 (77%) 105(~1/800)

Trisomia 18

200 (~1/500)

190 (95%) 10 (~1/8500)

Trisomia 13

195 (~1/500)

190 (97,5%)

5 (~1/17000)

Łącznie

845

725 (85%) 120 (~1/700)

TRISOMIA 21 – ZESPÓŁ DOWNA

Cechy zespołu Downa u noworodków

Niskie ciśnienie tętnicze;
Twarz z płaską nasadą nosa;
Zmarszczki nakątne;
Duży język;
Małe uszy;
Płaska potylica
Wady wrodzone serca !!!

Zmarszczki nakątne;

TRISOMIA 21 – ZESPÓŁ DOWNA

Rozwój

85% noworodków umiera w pierwszym roku życia
z powodu wrodzonych wad serca;

Opóźnienie rozwoju umysłowego
(25% wszystkich przypadków upośledzenia
umysłowego w stopniu umiarkowanym
i znacznym u dzieci w wieku szkolnym);

TRISOMIA 21 – ZESPÓŁ DOWNA

Rozwój

Niski wzrost;
Otyłość w wieku dziecięcym;
Niedosłuch;
Choroby oczu;
Nieprawidłowości układu odpornościowego;
Często białaczki;
Po 40 roku życia dochodzi do wczesnego otępienia
starczego;
W wieku 60 lat 75% ma objawy choroby Alzheimera;

TRISOMIA 21 – ZESPÓŁ DOWNA

Etiologia

90%

- brak rozdziału chromatyd (nondisjunction)

zazwyczaj podczas pierwszego podziału
mejotycznego oogenezy

- brak rozdziału chromatyd podczas

spermatogenezy

jest wynikiem translokacji robertsonowskiej

(częsta przyczyna występującego rodzinnie
zespołu Downa)

TRANSLOKACJA ROBERTSONOWSKA

Dwa akrocentryczne chromosomy
(13, 14, 15, 21, 22) łączą się ze sobą blisko
centromeru i tracą dwa krótkie ramiona

Nosiciele zrównoważonej translokacji
robertsonowskiej są fenotypowo normalni
z 45 chromosomami lecz charakteryzują się oni
zwiększonym ryzykiem posiadania dziecka
z niezrównoważonym chromosomem

45,XX, der14;21(q10;q10) – prawidłowy fenotyp
46,XX, der14;21(q10;q10), +21 (zespół Downa)
46,XY, der14;21(q10;q10), +21 (zespól Downa)

TRISOMIA 18 – ZESPÓŁ EDWARDSA

~1 /8500 żywych urodzeń
95% samoistne poronienia
częstość ma związek z wiekiem matki

Etiologia

- dodatkowy chromosom 18

- 90% pochodzenia matczynego jako wynik braku
rozdziału chromatyd (nondisjunction) podczas
drugiego podziału mejotycznego oogenezy

TRISOMIA 18 – ZESPÓŁ EDWARDSA

Cechy zespołu Edwardsa u noworodków

Niska masa ciała; liczne cechy dysmorfii;
charakterystyczny kształt czaszki- mała bródka,
wypukła potylica, nisko osadzone, zniekształcone
małżowiny uszne;
Krótki mostek;
Stopy o łukowato wygiętych podeszwach;

TRISOMIA 18 – ZESPÓŁ EDWARDSA

Cechy zespołu Edwardsa u noworodków

Zaciśnięte w pięści dłonie z zachodzącymi na siebie
palcami wskazującym i piątym;
Pojedyncze bruzdy zgięcia na dłoniach;
Częste wady rozwojowe serca i nerek;
Tylko 5% przeżywa 1 rok życia – głębokie
upośledzenie rozwoju;

TRISOMIA 13 – ZESPÓŁ PATAUA

~1/17000 żywych urodzeń
97,5% samoistne poronienia
częstość ma związek z wiekiem matki

Etiologia

- dodatkowy chromosom 18
- 65% pochodzenia matczynego jako wynik braku
rozdziału chromatyd (nondisjunction) podczas
pierwszego podziału mejotycznego oogenezy
- 20% jedno z rodziców jest nosicielem translokacji
zrównoważonej

TRISOMIA 13 – ZESPÓŁ PATAUA

Cechy zespołu Pataua u noworodków

Liczne cechy dysmorfii;
Małe oczy; rozszczep wargi i podniebienia;
Nieprawidłowe małżowiny uszne;
Polidaktylia (od strony małego palca);
Wystające pięty;

TRISOMIA 13 – ZESPÓŁ PATAUA

Cechy zespołu Pataua u noworodków

Polidaktylia (od strony małego palca);
Wystające pięty;

MONOSOMIA AUTOSOMALNE

- monosomie chromosomów autosomalnych są
letalne i nie są obserwowane wśród żywo
urodzonych dzieci !!!

DISOMIA JEDNORODZICIELSKA
(uniparental disomy)

- w diploidalnej linii komórkowej oba chromosomy
danej pary pochodzą tylko od jednego z rodziców.
- piętnowanie rodzicielskie (imprinting)
- homozygotyczność zmutowanego allelu

Jeżeli brakuje chromosomu 15 od ojca dziecko
rozwija

ZESPÓŁ PRADERA-WILLEGO

Jeżeli brakuje chromosomu 15 od matki dziecko
rozwija

ZESPÓŁ ANGELMANA

DISOMIA JEDNORODZICIELSKA
(uniparental disomy)

Często PWS lub AS są wynikiem małej delecji
chromosomu 15(q11-q13)

ZESPÓŁ PRADERA-WILLIEGO

Nadmierne łaknienie; otyłość po 2 roku życia;
upośledzenie rozwoju umysłowego;
zaburzenia zachowania;

DISOMIA JEDNORODZICIELSKA
(uniparental disomy)

Często PWS lub AS są wynikiem małej delecji
chromosomu 15(q11-q13)

ZESPÓŁ ANGELMANA (happy puppet syndrome)

Opóźnienie rozwoju; bardzo słaby rozwój mowy;
Gwałtowne ruchy; napady śmiechu; dysmorfia
twarzy; padaczka;

ABERACJE STRUKTURALNE

DELECJE

-terminalne 46,XY,del(5)(p15)
-interstycjalne 46,XX,del(2)(q31q33)
-chromosomy pierścieniowe 46,XX,r(7)(p21q34)

IZOCHROMOSOMY

45,XX,der(21;21)(q10;q10)
46,X,i(X)(q10)

Pierwsza opisana
delecja autosomalna
zespół „kociego krzyku”

ABERACJE STRUKTURALNE

INWERSJE

-pericentryczne 46,XX,inv(6)(p12q23)
-paracentryczne 46,XY,inv(8)(q22q24)

TRANSLOKACJE

-wzajemna 46,XX,t(1;12)(p35;p12)
-robertsonowska 45,XX,der(14;21)(q10;q10)

ZESPOŁY MIKRODELECJI

CHROMOSOMY PŁCIOWE

chromosom X

tylko jeden z chromosomów X jest aktywny
drugi jest nieaktywny i jest rozpoznawany jako
ciałko Barra

chromosom Y

może różnić się wielkością
zawiera niewielką ilość genów
posiada region pseudoautosomalny

ABERACJE STRUKTURALNE
I LICZBOWE CHROMOSOMÓW PŁCI

PŁĘĆKARIOTYP

ZESPÓŁ

ŻEŃSKA

45,X

Zespół Turnera

46,X,i(X)(q10) Zespół Turnera
46,XX,p-

Zespół Turnera

47,XXX

Trisomia X

prawidłowy fenotyp, wysokie kobiety

46,XY

Odwrócenie płci

mutacje w genie SRY
mutacja w genie dla receptora androgenu

ABERACJE STRUKTURALNE
I LICZBOWE CHROMOSOMÓW PŁCI

PŁĘĆKARIOTYP

ZESPÓŁ

MĘSKA

47,XXY

Zespół Klinefeltera

47,XYY

Stan Prawidłowy

46,XX

Odwrócenie płci

translokacja genu SRY na chromosomie X)

ZESPÓŁ TURNERA

95% samoistne poronienie
~1/2500 żywo urodzonych kobiet

50%

45,X (65% chromosom X od matki)

17%

46,X,i(X)(q10)

24%

46,XX/45,X

chromosom pierścieniowy

46,XX,p-

niski wzrost; opóźnione dojrzewanie płciowe;
bezpłodność;

ZESPÓŁ KINEFELTERA

47,XXY
15% 46,XY/47,XXY
~1/1000 żywo urodzonych chłopców
dodatkowy chromosom X pochodzi od matki (56%)
lub ojca (44%);
wysoki wzrost, małe jądra; bezpłodność; słaby
rozwój wtórnych cech płciowych, ginekomastia;

ABERACJE CHROMOSOMALNE
W KOMÓRKACH SOMATYCZNYCH

odpowiedzialne za niektóre nowotwory

pierwszą rozpoznaną było aberacja odpowiedzialna
za przewlekłą białaczkę szpikową (CML)

wzajemna translokacja pomiędzy chromosomem 9
a chromosomem 22

CHROMOSOM FILADELFIA

przewlekła białaczka szpikowa (CML)

protoonkogen abl zostaje
przemieszczony z normalnego
położenia na chromosomie 9q
na chromosome 22

powoduje to że powstałe białko
wykazuje zwiększoną aktywność
kinazy tyrozynowej co powoduje
rozrost nowotworowy

WSKAZANIA DO PRZEPROWADZENIA
ANALIZY CHROMOSOMALNEJ

Osoby u których podejrzewa się znany zespół
chromosomalny (np. Zespół Downa)

Osoby z kilkoma pierwotnymi wadami rozwojowymi

Osoby z nieprawidłowym rozwojem narządów
płciowych

Osoby z nieprawidłowym rozwojem umysłowym wraz
z nieprawidłowościami fizykalnymi

WSKAZANIA DO PRZEPROWADZENIA
ANALIZY CHROMOSOMALNEJ

Rodzice i dzieci osób z:

translokacją
delecją
powtórzeniem

WSKAZANIA DO PRZEPROWADZENIA
ANALIZY CHROMOSOMALNEJ

Płód martwo urodzony

z wadami rozwojowymi
z nierozpoznanym przyczyną zgonu

Osoby płci żeńskiej

z niskim wzrostem i brakiem miesiączek

Osoby płci męskiej

niedorozwojem jąder lub ginekomastią
podejrzenie łamliwego chromosomu X

OPIS KARIOTYPU

46,XY

prawidłowy kariotyp męski

47,XX,+21

kobieta z trisomią 21, Zespół Downa

47/XY,+21/46,XY

mężczyzna który jest mozaiką składającą się
z komórek z trisomią 21 i normalnych komórek

46,XY,del(4)(p14)

mężczyzna z dystalną delecją krótkiego
ramienia chromosomu 4 od prążka p14

46,XX,dup(5p)

kobieta z duplikacją krótkiego ramienia
chromosomu 5

OPIS KARIOTYPU

45,XY,-13,-14,t(13q;14q)

mężczyzna ze zrównoważoną tranlokacją
robertsonowską chromosomów 13 i 14; kariotyp
pokazuje, że brakuje jednego normalnego
chromosomu 13 i jednego normalnego
chromosomu 14

46,XY,t(11,22)(q23;q22)

mężczyzna ze zrównoważoną wzajemną
translokacją pomiędzy chromosomem 11 a 22;
punkty pęknięcia chromosomów są w pozycji
11q23 oraz 22q22

OPIS KARIOTYPU

46,XX,inv(3)(p21;q13)

kobieta z inwersją chromosomu 3, która
rozciąga się od p21 do q13, ponieważ zawiera
ona centromer jest to inwersja perycentryczna

46,X,i(Xq)

kobieta z normalnym chromosomem X
oraz izochromosomem X składającym się
z długich ramion (zespół Turnera)

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO CHROMOSOMU X

Od 19 wieku obserwowano około 25% częściej
mężczyzn w zakładach dla umysłowo chorych

przyczyną tego jest zespół łamliwego chromosomu X
obserwowany u 1/4.000 mężczyzn i 1/8.000 kobiet

najczęstsza przyczyna wrodzonego upośledzenia
umysłowego
specyficzny wygląd twarzy z dużymi uszami i
podłużną twarzą
nadmierną elastyczność stawów,
zwiększona objętość jąder

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO CHROMOSOMU X

u kobiet objawy są słabsze

nazwa łamliwy chromosom pochodzi z obserwacji,
że komórki od osoby z tym zespołem kiedy
hodowane są na pożywce bez kwasu foliowego
wykazują złamania i uszkodzenia na końcu długiego
ramienia chromosomu X

zespół ten dziedziczy się w sposób autosomalnie
dominujący sprzężony z chromosomem X
penetracja wynosi 80% u osób płci męskiej
i 30% u osób płci żeńskiej