Leki

przeciwmalaryczne

Dagmara Mirowska-Guzel

Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej WUM

II Klinika Neurologiczna Instytutu Psychiatrii i Neurologii w

Warszawie

Choroby wywoływane

przez pierwotniaki

• zimnica
• śpiączka

afrykańska

• pneumocystodoza

• lamblioza

• rzęsistkowica

• Plasmodium
• Trypanosoma

brucei

• Pneumocystis

carini

• Lamblia

intestinalis

• Trichomonas

Epidemiologia

40-45% ludności świata w 110
krajach

żyje na terenach

endemicznych

300-500 mln ludzi na świecie
zachorowuje rocznie na malarię

liczba zachorowań

110/mln/rok

800 000 dzieci do 5 r.ż w Afryce
umiera rocznie z powodu zimnicy

Epidemiologia

W Polsce około 50 przypadków
malarii rocznie plus przypadki
leczone poza granicami

W ostatnich latach 3 osoby rocznie
umierają (16 razy więcej niż w
innych krajach europejskich)

1999-2008: 11 zgonów w powodu
malarii

www.malaria.com.pl

Najczęstsze infekcje wśród

podróżujących

 biegunki (64%)

 infekcje dróg oddechowych (8%)

 gorączka - nieznanego pochodzenia

(6%)



malaria (4%)

 zapalenie wątroby (4%)



rzeżączka (4%)



inne

(10%)

Plasmodium

»falciparum

•50% przypadków malarii
•5-20% zniszczonych erytrocytów
•ciężki przebieg, często nietypowy

»vivax
»malariae
»ovale
»knowlesi (Malezja, od 1997

r.)

Drogi przenoszenia

Samica komara widliszka
(Anopheles)

Transfuzja krwi

Malaria wrodzona –
przechodzenie merozoitów przez
barierę łożyska

Postacie kliniczne:

• objawy klasyczne: dreszcze,

temperatura>40 stopni
opadająca po kilku godzinach
wśród zlewnych potów

• objawy prodromalne: bóle

głowy, nudności, wymioty

• co 48h – P. vivax, ovale
• co 72h – P. malariae

Postacie kliniczne:

• P. falciparum

– nietypowy przebieg, w

większości przypadków zakończony
niepomyślnie

zimnica mózgowa:

zaburzenia świadomości,
drgawki, niepokój, splątanie

• P. malariae

–

zespół nerczycowy

• P. vivax

–

pęknięcie śledziony,

czarnomocz

(masywna hemoliza, także

często w czasie leczenia chininą)

Podobnie jak inne pierwotniaki

Plasmodium

wykazuje znaczną

zmienność antygenową,

a odporność jest swoista dla:

gatunku

postaci rozwojowej

aktualnego wariantu antygenowego

Maski kliniczne malarii

• Żołądkowo-jelitowa
• Nerkowa
• Mózgowa (obrzęk mózgu)
• Wstrząs (płyny

wieloelektrolitowe)

Leki

• profilaktyka

• leki działające na schizonty

• terapia wielolekowa:

SULFONAMIDY, SULFONY,

TETRACYKLINY (łączenie z

chininą)

Każdą chorobę, która

wystąpi w ciągu

1 roku

(szczególnie w ciągu 3
miesięcy)

po powrocie z

terenów endemicznych
należy obserwować w
kierunku

MALARII

Profilaktyka w podróży

 ochrona przed komarami: osobista, siatki

nasączone permetryną, dietyltoluamid (DEET)

20-50% spray, roll-on (dorośli i dzieci>2m-ca.ż.,

także w ciąży i podczas karmienia piersią)



b

b

rak uniwersalnego leku

rak uniwersalnego leku

 raporty o oporności pierwotniaka
 decyzja zależy od wielu czynników:

 sytuacji epidemiologicznej zmiennej „w czasie i

przestrzeni”

 skuteczności i działań niepożądanych leków
 czynników zależnych od pacjenta

Grupy leków stosowane w

malarii

•

pochodne aminochinoliny:

chlorochina, primachina

•

pochodne biguanidu:

prokwanil

•

pochodne metanolocholiny:

chinina, meflochina

•

pochodne diaminopirymidyny:

pirymetamina

•

pochodne artemizyny:

artemizyna, artemeter, artemonil, artesunat

CHININA

• leczenie:

malaria falciparum/infekcje
mieszane lub gdy gatunek nie jest
znany

• nie jest stosowana w profilaktyce

• działa na formy

wewnątrzkrwinkowe (hamuje
syntezę kwasów nukleinowych)

• ma działanie przeciwbólowe,

przeciwgorączkowe,
przeciwmiotoniczne (stosowana w
nocnych kurczach mięsni nóg)

CINCHONIZM

• zaburzenia słuchu
(szum w uszach)
• zaburzenia widzenia
(łącznie z przejściową ślepotą)
• zahamowanie ośrodka oddechowego
(przyczyna śmierci w zatruciach)
• zaburzenia rytmu serca
• poronienia

CHLOROCHINA

• profilaktyka malarii w miejscach o

małej oporności (!!!), leczenie
malarii łagodnej

• nie JEST ZALECANA W LECZENIU

MALARII FALCIPARUM (oporność),
INFEKCJI MIESZANEJ LUB GDY NIE
ZNANY JEST PATOGEN

• niszczy formy wewątrzkrwinkowe

(zmiana odczynu
wewnątrzkomórkowego – wzrost pH)

CHLOROCHINA

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe
• bóle głowy, drgawki,

zaburzenia widzenia

• reakcje skórne
• wypadanie włosów
• supresja szpiku kostnego

MEFLOCHINA

• eliminuje zarodźca malarii
• wskazana do stosowania w profilaktyce tam

gdzie wysoka oporność na chlorochinę

• leczenie w przypadkach malarii falciparum,

infekcji mieszanej lub gdy patogen nie jest

znany

• skuteczna w malarii łagodnej, ale raczej nie

zalecana gdy jest skuteczna chlorochina

• nie należy stosować w terapii jeśli była

stosowana w profilaktyce

MEFLOCHINA

• Może powodować poważne

zaburzenia neuropsychiatryczne:

neuropatia czuciowa i ruchowa,
drżenie, zaburzenia koordynacji,
niepokój, depresja, napady lęku,
halucynacje, psychozy, drgawki

zaburzenia sercowo-naczyniowe:

nadciśnienie, tachykardia,
zaburzenia przewodnictwa,

MEFLOCHINA

• przed rozpoczęciem

profilaktyki należy
poinformować pacjenta o
zaburzeniach ze strony układu
nerwowego

• lek jest przeciwwskazany u

osób z wywiadem zaburzeń
tego typu

LARIAM

PRIMACHINA

stosowana w celu eliminacji
wątrobowych postaci P. vivax i P. ovale
po leczeniu chlorochiną

ryzyko hemolizy wewnątrznaczyniowej u
chorych z niedoborem G6PD

konieczne badanie wstępne i
informowanie chorego o zagrożeniach

PIRYMETAMINA

• + SULFADOKSYNA (FANSIDAR) - „w

kieszeni”

dodawana do chininy w leczeniu

malarii falciparum

nie stosować w profilaktyce

• + DAPSONE (MALOPRIM)

profilaktyka malarii plasmodium

falciparum

PROGUANIL

• stosowany zwykle w połączeniu z

chlorochiną w profilaktyce malarii

• nie zalecany w monoterapii malarii
• cykloguanil – hamuje syntezę kwasu

foliowego w komórkach pasożyta i
kwasów nukleinowych

• formy przederytrocytarne

PROGUANIL+ATOWAKWO

N

• Profilaktyka malarii P. falciparum na terenach o

dużej oporności na chlorochinę

• Leczenie ostrej, niepowikłanej malarii P. falciparum

MALARONE

PROGUANIL+ATOWAKWO

N

• Działania niepożądane: bóle brzucha, nudności, wymioty,

bóle i zawroty głowy, bezsenność, depresja, anoreksja,
gorączka, wysypka

• Przeciwwskazania: nadwrażliwość na którykolwiek składnik

preparatu, niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min)

• Można nurkować!

POCHODNE

ARTEMIZYNY

• wyizolowany z rośliny Artemisia annua; w

medycynie chińskiej stosowana jako lek

przeciwko malarii

• działa na schizonty Plasmodium vivax oraz na

oporne i wrażliwe na chlorochinę szczepy P.

falciparum

• leczenie malarii i nie powinny być używane do

profilaktyki

• WHO zaleca stosowanie artemizyny tylko na

terenach o wielolekowej oporności –

ograniczenie narastania oporności na lek

POCHODNE

ARTEMIZYNY

WHO coraz częściej rekomenduje stosowanie terapii
wielolekowej, zawierającej pochodne artemizyny (ACT):

• artemeter-lumefantrin,
• artesunat-amodiachina,
• artesunat plus pyrimetamina-sulfadoksyna (Fansidar)

(na terenach gdzie wrażliwość na połączenie

pyrimetaminy z sulfadoksyną jest nadal wysoka),

• artesunat-meflochina (zarezerwowane dla terenów o

niewielkiej transmisji malarii).

INNE LEKI

• HALOFANTRIN - 9-fenantrenowa pochodna metanolu;

działa na schizonty zarodźca, nie ma aktywności w
stosunku do form pozakrwinkowych; wartość
terapeutyczna ograniczona trudną do przewidzenia
biodostępnością i kardiotoksycznością; zarezerwowany
do leczenia P. falciparum i vivax, nie stosować jeśli w
profilaktyce stosowano meflochinę

• LUMEFANTRIN - pochodna dichlorobenzylidynu,

stosowany doustnie łącznie z artemeterem w
leczeniu malarii wywołanej przez P. falciparum. Działa
an schizonty zarodźca. Działa wolniej i dłużej niż
artemeter.

TETRACYKLINY

• Doksycyklina może być stosowana w profilaktyce malarii

na terenach o dużej oporności na chlorochinę i

meflochinę, a także jako lek 2 rzutu u osób, które nie

mogą stosować chlorochiny i meflochiny

• Doksycyklinę można stosować razem z chininą w leczeniu

malarii falciparum

OCENA SKUTECZNOŚCI

LECZENIA

Po 4-5 dniach od

zakończenia terapii brak

zarodźców we krwi

PROFILAKTYKA

przynajmniej tydzień przed

planowaną podróżą

(MEFLOCHINA 2-3

tygodnie wcześniej,

MALARONE 1-2 dni wcześniej, max.

28 dni – do 6 miesięcy)

po powrocie kontynuować

podawanie leku co najmniej przez 4

tygodnie

PROFILAKTYKA

W przypadkach wymagających

profilaktyki długoterminowej

można stosować:

chlorochinę i proguanil

przez

okres nawet 5 lat

doksycyklinę

przez 2 lata

meflochinę

do 1 roku (choć

odnotowano przypadki
stosowania przez 3 lata)

PROFILAKTYKA

•ryzyko ekspozycji na zakażenie
zarodźcem

•stopień oporności na chlorochinę
•skuteczność rekomendowanych leków
•działania niepożądane

•uwarunkowania osobnicze (wiek, ciąża,
niewydolność nerek, wątroby

)

Profilaktyka powinna być
prowadzona w oparciu o stale
uaktualniane raporty o oporności

(gdzie szukać informacji?)

PROFILAKTYKA

•rozpowszechniona oporność na
chlorochinę i toksyczność pozostałych
leków

•kobiety w ciąży na terenach
endemicznych

•osoby nieodporne przybywające na
tereny endemiczne

Profilaktyka w ciąży

Chlorochina lub proguanil

(+

kwas foliowy 5 mg na dobę)
mogą być stosowane w
standardowych dawkach

meflochina & maloprim

są

przeciwwskazane w I trymestrze

maloprim + suplementacja
kwasu foliowego

może być

stosowana w 2 i 3 trymestrze

Profilaktyka

Chlorochina

300 mg 1x

na tydzień
Proguanil

200 mg 1x

dziennie
Meflochina

250 mg na

tydzień

Malaria łagodna

Chlorochina

600 mg, potem 300 mg po 6-8
godzinach, potem 300 mg/dobę
przez 2 dni

Primachina

15 mg/dobę przez 14 do 21 dni
po chlorochinie (w celu
eradykacj zarodźca w infekcjach
P. vivax i ovale - usunięcie
postaci wątrobowych i prewencja
nawrotów)

Malaria falciparum

CHININA

600 mg co 8 h

przez 7 dni

potem

FANSIDAR

3 tabletki

jednorazowo

lub

DOKSYCYKLINA

200 mg na dobę

przez 7 dni

MEFLOCHINA

25 mg/kg mc w

dawce jednorazowej

MALARONE

4 tabl/dobę

przez 3 dni

Profilaktyka

Bardzo małe/małe ryzyko:

Chemioprofilaktyka nie jest rekomendowana,

ale zaleca się ochronę przeciwkomarową i

rozważenie leczenia przeciwmalarycznego w

razie wystąpienia gorączki

Małe lub zmienne ryzyko:

Chlorochina lub proguanil z chlorochiną lub

doksycyklina

Wysokie ryzyko:

Meflochina lub doksycyklina lub proguanil z

atowakwonem

Profilaktyka

Wysokie ryzyko i duża oporność na

chlorochinę:

Meflochina lub doksycyklina lub proguanil

z atowakwonem (Malarone)

Afryka subsaharyjska
Angola, Botswana, Faso, Kamerun, Czad,

Kongo, Etiopia, Gabon, Gambia, Ghana,

Wybrzeże Kości Słoniowej, Kenia, Liberia,

Madagaskar, Mali, Mauretania, Mozambik,

Namibia, Rwanda, Senegal, Sierra Leone,

Somalia, Park Krugera, Sudan, Swaziland,

Tanzania, Uganda, Zambia, Zimbabwe,

Przykłady referencyjnych

ośrodków klinicznych w zakresie

medycyny tropikalnej w Polsce

Międzywydziałowy Instytut Medycyny

Morskiej i Tropikalnej w

Gdyni Gdański Uniwersytet Medyczny

Krajowy Ośrodek Medycyny Tropikalnej w

Gdańsku

a. Zakład Medycyny Tropikalnej Katedry Medycyny

Tropikalnej i Parazytologii MIMMiT GUM

(epidemiologia i profilaktyka)

b. Klinika Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych Katedry

Medycyny Tropikalnej i Parazytologii MIMMiT GUM w Gdyni

(klinika i leczenie)

Klinika Chorób Odzwierzęcych i

Tropikalnych Warszawskiego Uniwersytetu

Medycznego

Wojewódzki Szpital Zakaźny

PROFILAKTYKA

•Niewiele leków zarejestrowanych w
Polsce

•Dostępność leków:

•Import docelowy
•Na ratunek życia

•Recepta

Toxoplasma gondii

• pirymetamina + sulfadiazyna,

sulfadoksyna, klindamycyna przez 2-
4 tygodnie

• kotrymoksazol (Biseptol)
• nie stosować pirymetaminy razem z

biseptolem (depresja szpiku
kostnego)

• spiramycyna (toksoplazma w ciąży)