1

Leki przeciwgrzybicze 2012

Warszawski Uniwersytet Medyczny

2

Zakażenia grzybicze

powierzchowne

skóra,
w

łosy,

paznokcie
b

łony

śluzowe

cz

ęste

schorzenia,
które
wymagaj

ą

d

ługotrwałego

leczenia

leki mog

ą być

wykorzystywane
miejscowo lub ogólnie

g

łębokie

grzybice
narz

ądowe

lub
rozsiane;
fungemia

cz

ęsto

zaka

żenia

zagra

żające

życiu,
zw

łaszcza

u chorych
z upo

śledzoną

odporno

ścią

leki stosuje si

ę

ogólnoustrojowo

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Grzybice powierzchniowe

Grzybice skóry, paznokci i włosów

wywołane przez grzyby, które nie wnikają poza

powierzchowne warstwy tych tkanek,

ale powodują reakcję zapalną.

Warszawski Uniwersytet Medyczny

1. dermatofitozy

(grzybice właściwe)

•

schorzenia skóry, włosów i paznokci

•

wywołane przez dermatofity należące do trzech

rodzajów:

Epidermophyton, Microsporum

i

Trichophyton.

•

podział kliniczny

a. grzybice owłosionej skóry głowy
(postać powierzchowna i głęboka),

b. grzybice paznokci, stóp, rąk, pachwin
i skóry nieowłosionej innych okolic ciała.

Grzybice powierzchniowe

Warszawski Uniwersytet Medyczny

2.

zakażenia drożdżakowe

dotyczą skóry, błon śluzowych i paznokci.

• Wyróżnia się kandydozę błon śluzowych, kątów ust, wałów i płytek

paznokciowych, wyprzenia drożdżakowe oraz ziarniniaka

drożdżakowego.

• najczęściej zakażenia wywołane są przez

Candida albicans

, który

jest naturalnym saprofitem błon śluzowych i skóry człowieka.
• Znaczenia patogenne mają także

C.

glabrata , C. krusei,

• Czynikami usposabiającymi do wystąpienia zakażenia

drożdżakowego są terapia lekami przeciwbakteryjnymi, uszkodzenie

skóry, cukrzyca, ciąża i zaburzenia immunologiczne (m.in.

zakażenie HIV).
• Łupież pstry dotyczy głównie górnej połowy ciała i wywołany jest

przez

Malassezia furfur

(

Pityrosporum orbiculare or ovale

).

Grzybice powierzchniowe

Warszawski Uniwersytet Medyczny

3.

rzadko zmiany skórne spowodowane są przez

grzyby pleśniowe.

• Grzyby pleśniowe powodują zmiany skórne głównie w

obecności czynników predysponujących.
• Rodzaje:

Alternaria

,

Aspergillus

,

Chrysosporium

,

Cladosporium

,

Fusarium

,

Penicyllum

i

Scopulariopsis

.

• Grzybem pleśniowym wywołującym najczęściej zmiany

skórne jest

Scopulariopsis brevicaulis

. Wywołuje on m.in.

pleśniowe zakażenie paznokci.

Grzybice powierzchniowe

Warszawski Uniwersytet Medyczny

7

Najczęstszym czynnikiem etiologicznym

grzybic głębokich

są

grzyby z rodzaju

Candida

(ok. 60

–80% zakażeń) i

Aspergillus

.

Do grzybów

drożdżopodobnych

, które rzadziej wywołują inwazyjne

zakażenia grzybicze należą Cryptococcus, Trichosporon,
Blastoschizomyces, Malassezia.

W ostatnich latach rośnie częstość grzybic wywoływanych przez
grzyby

pleśniowe

z rodzaju Mucor, Rhizopus czy Absidia

(zygomikozy) oraz przez grzyby

strzępkowe

Fusarium, Trichoderma.

Grzybice głębokie

Warszawski Uniwersytet Medyczny

8

•

Oportunistyczne

zakażenia grzybicze występują

zwykle

u osób z zaburzeniami układu

immunologicznego (np. chorzy z AIDS),
neutropeni

ą, długotrwale leczonych

immunosupresyjnie lub glikokortykosteroidami.

•

Tylko nieliczne

rodzaje grzybów są bezwzględnie

chorobotwórcze (Histoplasma, Blastomyces,
Coccidioides, Paracoccidioides

) i wywołują zakażenia

także u ludzi z prawidłowym układem immunologicznym

Grzybice głębokie

Warszawski Uniwersytet Medyczny

• Najczęstszą drogą inwazji

Candida

jest

błona

śluzowa przewodu pokarmowego i dróg
oddechowych.

• Candida wywołują zakażenia o bardzo szerokim
spektrum, od niegroźnych powierzchniowych skórno-
śluzówkowych do wielonarządowych,
stanowiących zagrożenie dla życia chorego.

• Zakażenia te obciążone są wysoką śmiertelnością
sięgającą 40–80%.

Grzybice głębokie

Warszawski Uniwersytet Medyczny

• Do zakażenia

Aspergillus

dochodzi zwykle drogą

wziewną wskutek wdychania zarodników
z powietrza.

• Najczęstszą postacią kliniczną zakażenia jest
inwazyjna aspergiloza

płucna i aspergiloza

uogólniona, rzadziej występuje zapalenie zatok,
zajęcie mózgu.

• Układowe zakażenia kropidlakowe są obciążone
bardzo wysoką śmiertelnością (50–80%).

Grzybice głębokie

Warszawski Uniwersytet Medyczny

11

Leczenie miejscowe

Leki przeciwgrzybicze dzia

łające miejscowo

mo

żemy stosować w leczeniu

grzybic

powierzchownych

•

łagodne zmiany dermatofitowe skóry gładkiej, rąk, stóp

i pachwin

•

ograniczone zakażenia drożdżakowe

•

mało nasilone, ograniczone zmiany łupieżu pstrego.

•

łagodne grzybice paznokci dotyczące pojedynczych

płytek paznokciowych, zlokalizowanych na powierzchni

płytki paznokciowej i ograniczonych do dystalnej części

paznokcia.

Warszawski Uniwersytet Medyczny

12

Leczenie systemowe

Leki przeciwgrzybicze dzia

łające ogólnoustrojowo

mo

żemy stosować w leczeniu:

•

grzybic powierzchownych,
- w których nieskuteczna jest terapia lekami do
podawania miejscowego,
- po stwierdzeniu rozległych zmian na skórze gładkiej,
- w długotrwałej grzybicy hiperkeratotycznej rąk i stóp, -
- grzybicy i drożdżycy paznokci dotyczącej co najmniej
kilku palców
- grzybicy dermatofitowej skóry owłosionej.

•

grzybic g

łębokich,

•

przewlek

łych i rozległych zakażeń grzybiczych

narz

ądów moczo-płciowych

Warszawski Uniwersytet Medyczny

13

Grupy i drogi podania

leków przeciwgrzybiczych dostępnych w Polsce

Grupa leków

Podanie miejscowe

Podanie ogólne

Antybiotyki polienowe

Natamycyna, nystatyna

Amfoterycyna B (iv)
Nystatyna - dost

ępna w

postaci dra

żetek działających

miejscowo w grzybicach jamy
ustnej i przewodu
pokarmowego.

Antymetabolity zasad
pirymidynowych

Flucytozyna (iv)

Azole

Pochodne imidazolowe:
butokonazol, bifonazol,
chlormidazol, ekonazol,
fentykonazol, flutrimazol,
izokonazol, ketokonazol,
klotrimazol, mikonazol

Pochodne imidazolowe:
ketokonazol (po).
Pochodne triazolowe:
flukonazol (iv, po),
itrakonazol (po),
pozakonazol (po)
worykonazol (iv, po).

Echinokandiny

kaspofungina (iv)
anidulafungina (iv)

Pochodne alliloaminy

Naftyfina, terbinafina

terbinafina (po)

Pochodne morfoliny

Amorolfina

Inne

Cyklopiroksolamina,
kwas undecylenowy,
metylorozanilina

mykafungina (iv)

Warszawski Uniwersytet Medyczny

14

Antybiotyki polienowe

Natamycyna

Nystatyna

Maść, krem, emulsja, globulki i tabletki dopochwowe

Krem , maść, zawiesina doustna, globulki i tabletki dopochwowe

Azole - pochodne imidazolowe

Bifonazol

Butokonazol

Chlormidazol

Ekonazol

Fentykonazol

Flutrimazol

Izokonazol

Ketokonazol

Klotrimazol

Mikonazol

Krem, maść , plastry i krem do panokci

Krem dopochwowy

Maść, pasta

Krem, szampon, globulki dopochwowe

Globulki, krem dopochwowy

Krem, żel, płyn

Krem

Krem, szampon

Krem, płyn, pasta, tabletki dopochwowe

Krem, żel, puder, żel stomatologiczny

Pochodne alliloaminy

Terbinafina

Naftyfina

Maść, żel, aerozol

Krem

Pochodne

morfoliny

Amorolfina

Lakier

Inne

Cyklopiroksolamina
Kwas undecylenowy
Metylorozanilina

Krem, Lakier

Maść, płyn, puder, proszek, aerozol
Płyn

Leczenie miejscowe

Warszawski Uniwersytet Medyczny

15

1. Antybiotyki polienowe

•

najstarsze leki przeciwgrzybicze
(

amfoterycyna B, natamycyna i nystatyna

)

wi

ążą się ze sterolami (głównie ergosterolem) błony

komórkowej grzyba, uszkadzając jej integralność, co
powoduje przeciekanie sk

ładników komórkowych na

zewn

ątrz i śmierć komórki.

Warszawski Uniwersytet Medyczny

16

Amfoterycyna B

1.

Podawanie dożylne we wlewie (złe wchłanianie
z przewodu pokarmowego, silne podrażnienie po
podaniu dotkankowym)

2.

słaba dystrybucja do tkanek, zwłaszcza do OUN –

możliwe podanie dokanałowe

3.

Wolna eliminacja, częściowo przez nerki z moczem

1. Antybiotyki polienowe

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Amfoterycyna B

Bardzo szeroki zakres działania

wskazana w

ciężkich, uogólnionych/głębokich zakażeniach,

także gdy inne leki przeciwgrzybicze nie były skuteczne

•

Inwazyjna kandydoza

(w tym szczepy oporne na flukonazol)

•

Inwazyjna aspergiloza

•

Inne grzybice narządowe

kryptokokoza
blastomykoza
kokcydioidoza

17

1. Antybiotyki polienowe

Warszawski Uniwersytet Medyczny

18

Amfoterycyna B

– ma silne działanie toksyczne, gdyż lek

ten

łączy się również ze sterolami innych komórek, a nie

tylko nale

żącymi do ściany komórkowej grzyba.

•

Toksyczno

ść amfoterycyny B znacząco ogranicza

mo

żliwość jej stosowania, zwłaszcza w terapii

d

ługotrwałej.

•

Preparaty konwencjonalne s

ą najbardziej toksyczne.

Postać koloidalna oraz kompleksy lipidowe lub
liposomalne amfoterycyny B powoduj

ą rzadziej

dzia

łania niepożądane (mniejsza nefrotoksyczność, ale

podobna hepatotoksyczno

ść).

Możliwe jest zastosowanie wyższych dawek.

1. Antybiotyki polienowe

Warszawski Uniwersytet Medyczny

19

Amfoterycyna B

– silne działanie toksyczne

•

Podczas wlewu możliwe: dreszcze, gorączka, spadek ciśnienia

tętniczego, duszność.

•

Reakcje uczuleniowe

, wysypka, nag

łe zaczerwienienie (zwłaszcza

twarzy), reakcje rzekomoanafilaktyczne (w tym skurcz oskrzeli i
duszno

ść), bóle mięśni i stawów; rzadziej obserwuje się zaburzenia

rytmu (w tym migotanie komór i zatrzymanie pracy serca).

•

Oddziaływanie na

OUN

(bóle i zawroty głowy, złe samopoczucie)

•

Zaburzenia ze strony

przewodu pokarmowego

- nudno

ści,

wymioty, jad

łowstręt, biegunki i skurcze żołądkowo-jelitowe.

•

Najważniejszym działaniem niepożądanym, który występuje

u prawie wszystkich chorych po dłuższym okresie leczenia, jest

upośledzenie czynności nerek

-

uszkodzenie k

łębuszkowe

i cewkowe.
Dochodzi do azotemii oraz ucieczki potasu i magnezu z moczem.
Zwi

ększa się wydalanie kwasu moczowego, może rozwinąć się

nefrokalcynoza.

1. Antybiotyki polienowe

Warszawski Uniwersytet Medyczny

20

•

Uszkodzenie wątroby

•

Uszkodzenie szpiku

- u wi

ększości chorych otrzymujących

amfoterycyn

ę B występuje odwracalna normocytarna,

normochromiczna niedokrwisto

ść (prawdopodobnie z powodu

zmniejszenia wytwarzania erytropoetyny).
Rzadko ma

łopłytkowość, leukopenia, agranulocytoza, eozynofilia

i zaburzenia krzepni

ęcia.

•

Zakrzepowe zapalenie

żył w miejscu wstrzyknięcia.

1. Antybiotyki polienowe

Amfoterycyna B

Warszawski Uniwersytet Medyczny

21

Nystatyna

•

Nie wchłania się z przewodu pokarmowego

•

Po podaniu doustnym działa miejscowo w przewodzie
pokarmowym
– grzybice przewodu pokarmowego (np. drożdżyca
jamy ustnej, przełyku)

•

Możliwe także podanie dopochwowe
– grzybica pochwy i sromu.

1. Antybiotyki polienowe

Warszawski Uniwersytet Medyczny

22

Natamycyna

•

Nie wchłania się z przewodu pokarmowego, ma
najszersze spektrum działania z tej grupy leków

•

działa miejscowo
1. podanie doustne - w przewodzie pokarmowym
– grzybice błon śluzowych (np. drożdżyca jamy ustnej,
przełyku)
2. podanie dopochwowe
– grzybica pochwy i sromu
3. na skórę
-

kandydoza wyprzeniowa skóry, wałów

okołopaznokciowych, grzybica ucha zewnętrznego

1. Antybiotyki polienowe

Warszawski Uniwersytet Medyczny

23

2. Antymetabolity zasad pirymidynowych/analogi nukleozydowe

Flucytozyna

– antymetabolit przeciwgrzybiczy

aktywnym sk

ładnikiem flucytozyny jest

5-fluorocytozyna

, która we

wra

żliwych komórkach grzyba pod wpływem deaminazy cytozynowej

przekszta

łcana jest we

flurouracyl

. Fluorouracyl wbudowywany jest w

miejsce uracylu w RNA co zaburza syntez

ę białek.

Komórki ssaków nie mają tej deaminazy, a więc lek nie jest dla nich
toksyczny.
Drugi metabolit

fluorodeoksyurydyna

zaburza syntezę DNA i powoduje

nieprawidłowe podziały komórek grzyba.

Lek wykazuje synergizm działania z amfoterycyną B i flukonazolem.

Warszawski Uniwersytet Medyczny

24

Flucytozyna

•

Dobrze wchłania się z p.pok. (90%), przenika do tkanek - w tym do
OUN, eliminacja nerkowa w postaci czynnej

•

kandydozy
kryptokokoza (OUN)
chromoblastomykoza
aspergilloza (tylko razem z amfoterycyną B)

•

Stosowana głównie z amfoterycyną B w leczeniu
kryptokokowego ZOMR
oraz
zapalenia wsierdzia spowodowanego przez Candida

2. Antymetabolity zasad pirymidynowych/analogi nukleozydowe

Warszawski Uniwersytet Medyczny

25

Flucytozyna

•

Najcz

ęstszymi działaniami niepożądanymi są nudności, wymioty,

biegunki i wysypki skórne.

•

Rzadziej

występują objawy splątania, omamy, drgawki,

bóle i zawroty głowy, uspokojenie.

•

reakcje alergiczne

(

toksyczna martwica naskórka),

kardiotoksyczno

ść

,

przej

ściowe i zależne od dawki zaburzenia funkcji wątroby

hepatotoksyczno

ść,

hipokaliemia
neuropatia obwodowa

•

Działanie

mielotoksyczne

- leukopenia i trombocytopenia.
Rzadko śmiertelna aganulocytoza i anemia aplastyczna.

2. Antymetabolity zasad pirymidynowych/analogi nukleozydowe

Warszawski Uniwersytet Medyczny

26

Azole -

wprowadzone do terapii w latach 80.

hamuj

ą biosyntezę ergosterolu

(sk

ładnika błony

komórkowej grzybów), wpływając na 14alfa-
desmetylaz

ę lanosterolu, enzymu z grupy cytochromu

P-450,

co upo

śledza czynność niektórych enzymów

zwi

ązanych z błoną komórkową

(np. syntetazy chityny)

i powoduje zahamowanie wzrostu grzyba.

•

pochodne imidazolowe: ketokonazol,

•

pochodne triazolowe: flukonazol, itrakonazol, worykonazol,
pozakonazol

3. Azole

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Azole - pochodne
imidazolowe

Bifonazol

Butokonazol

Chlormidazol

Ekonazol

Fentykonazol

Flutrimazol

Izokonazol

Ketokonazol

Klotrimazol

Mikonazol

Krem, maść

Krem dopochwowy

Maść, pasta

Krem, szampon, globulki dopochwowe

Globulki, krem dopochwowy

Krem, żel, płyn

Krem

Krem, szampon

Krem, płyn, pasta, tabletki dopochwowe

Krem, żel, puder, żel stomatologiczny

27

3. Azole

Leczenie miejscowe

Warszawski Uniwersytet Medyczny

28

Ketokonazol

Spektrum działania

dermatofity (Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton)

drożdżaki (Blastomyces, Candida, Cryptococcus, Malassezia),
grzyby dimorficzne (Coccidioides, Histoplasma)
inne.

Tabletki

•

Leczenie grzybic powierzchniowych

skóry, błon śluzowych,

włosów i paznokci

(dermatofity i drożdżaki).

•

Zakażenia drożdżakowe układowe – działanie słabsze od
flukonazolu, więcej działań niepożądanych.
Inne

grzybice układowe.

3. Azole

Warszawski Uniwersytet Medyczny

29

Flukonazol

•

Szerokie spektrum działania - dermatofity, drożdżaki, g. dimorficzne

nie działa na grzyby pleśniowe Aspergillus, Fusarium,
Zygomycetes

•

Flukonazol jest dostępny w formie pozajelitowej oraz doustnej,

dobrze penetruje do tkanek, w tym do płynu mózgowo-

rdzeniowego. Wydalany głównie z moczem w formie niezmienionej.

•

Zakażenia drożdżakowe

błony śluzowej jamy ustnej, przełyku, pochwy, skóry

narządowe (grzybica wieloogniskowa)

•

Kryptokokoza

– ZOMR, zakażenia narządowe

•

Profilaktyka

u osób z niedoborami odporności lub w ciężkim stanie

klinicznym (OIOM)

3. Azole

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Itrakonazol

•

Dostępny w formie kapsułek

•

Szerokie spektrum + działa także na

Aspergillus

Wskazania

•

Grzybice skóry, paznokci, narządów płciowych

•

Kandydoza

błon śluzowych (także szczepy oporne na flukonazol)

•

Aspergiloza

inwazyjna płucna (lek kolejnego wyboru po

amfoterycynie i worykonazolu)

•

Inne grzybice układowe – np. kandydoza, kryptokokoza (+ZOMR)

30

3. Azole

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Pozakonazol

•

Dostępny w zawiesinie doustnej

•

Działa także na gatunki z rodzaju

Aspergillus

i

Fusarium

•

Wskazania

inwazyjna aspergiloza płucna

oporna na amfoterycynę B i itrakonazol

fuzarioza

oporna na amfoterycynę B

chloroblastomikoza

oporna na itrakonazol

kokcydioidomikoza

oporna na amfoterycynę B, ketokonazol lub flukonazol

profilaktyka

inwazyjnych zakażeń grzybiczych u osób z obniżoną

odpornością

31

3. Azole

Warszawski Uniwersytet Medyczny

32

Worykonazol

grzyby drożdżoidalne,

gatunki oporne na flukonazol

grzyby pleśniowe z rodzaju

Aspergillus

(inwazyjna aspergiloza

płucna) - skuteczniejszy od amfoterycyny B
oraz

Scedosporium

i

Fusarium

.

•

Lek

może być stosowany zarówno dożylnie, jak i doustnej,co

umożliwia zastosowanie terapii sekwencyjnej. Dobrze penetruje do

tkanek, w tym do płynu mózgowo-rdzeniowego.

•

Lek powinien być stosowany głównie u osób z postępującymi,

zagrażającymi życiu zakażeniami.

3. Azole

Warszawski Uniwersytet Medyczny

33

Dzia

łania niepożądane

•

zale

żne od dawki zaburzenia czynności przewodu

pokarmowego (nudno

ści, wymioty, bóle brzucha).

•

Zaburzenia hormonalne: interferencja z syntez

ą hormonów

steroidowych - zaburzenia endokrynologiczne (ginekomastia,

oligospermia, impotencja, nieregularne miesiączkowanie, supresja
kory nadnerczy).

•

Uszkodzenie wątroby - przejściowe podwyższenie enzymów
w

ątrobowych i zapalenie wątroby

•

reakcje alergiczne

(pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, reakcje

anafilaktyczne), rumień, świąd, wysypki, łysienie

•

ma

łopłytkowość, neutropenia (flukonazol)

•

objawy neurologiczne - parestezje (neuropatia), zwi

ększone

ci

śnienie wewnątrzczaszkowe, bóle i zawroty głowy, senność,

drgawki.

3. Azole

Warszawski Uniwersytet Medyczny

34

Dzia

łania niepożądane

•

przemijające zaburzenia widzenia (zmiany funkcjonalne w obrębie

siatkówki - najczęściej nieprawidłowe odróżnianie kolorów,

niewyraźne widzenie, migające mroczki i fale oraz światłowstręt) –

zwykle zmniejszają się lub ustępują mimo kontynuowania leczenia

u większości chorych (worykonazol)

•

rzadko zaburzenia rytmu serca i zmiany w zapisie

elektrokardiogramu (zwykle wydłużenie odcinka QT).

3. Azole

Warszawski Uniwersytet Medyczny

35

Przeciwgrzybicze leki azolowe po podaniu
doustnym mog

ą wchodzić w interakcje z różnymi

lekami.

Z

ahamowanie izoenzymów cytochromu P-450

odpowiadaj

ących za metabolizm wielu leków,

powoduje zwi

ększenie ich stężenia w surowicy

i wyst

ąpienie działań niepożądanych.

3. Azole

Mniej interakcji lekowych obserwuje si

ę podczas

stosowania flukonazolu i worikonazolu ni

ż

ketokonazolu i itrakonazolu.

Warszawski Uniwersytet Medyczny

leki immunosupresyjne (takrolimus, sirolimus),

u chorych po przeszczepieniu szpiku i narządów litych!

cyklosporyna,
doustne leki przeciwcukrzycowe,
doustne leki przeciwkrzepliwe,
benzodiazepiny (midazolam, triazolam), pimozyd, buspiron,
karbamazepina, fenytoina, chinidyna, digoksyna,
leki przeciwhistaminowe (astemizol, mizolastyna,
terfenadyna), cisaprid,
antagonisty wapnia (poch. dihydropirydynowe, werapamil),
statyny (lowastatyna, simwastatyna),
inhibitory proteazy (indinawir, ritonawir), zidowudyna
inhibitory odwrotnej transkryptazy (newirapina),
metyloprednizolon,
sildenafil

36

3. Azole

Warszawski Uniwersytet Medyczny

37

•

Podawanie doustnych leków azolowych prowadzi do zmniejszenia
skuteczno

ści antykoncepcji hormonalnej.

•

Leki indukuj

ące enzymy mikrosomalne wątroby tj. karbamazepina,

izoniazyd, newirapina, fenobarbital, fenytoina, rifabutyna i
rifampicyna mog

ą obniżać stężenie leków azolowych.

Podwy

ższenie ich stężenia można obserwować po podaniu leków

hamuj

ących enzymy mikrosomalne czyli erytromycynie,

klaritromycynie, indinawirze i ritonawirze.

•

Leki zmniejszaj

ące kwaśność soku żołądkowego tj. leki

cholinolityczne, antagoni

ści receptora H2, inhibitory pompy

protonowej i leki neutralizujące zmniejszają wchłanianie
ketokonazolu i itrakonazolu.

•

Spo

życie ketokonazolu łącznie z alkoholem prowadzi do

wyst

ąpienia reakcji disulfiramowej (zaczerwienienie twarzy,

wysypka, obrz

ęki obwodowe, nudności i ból głowy).

3. Azole

Warszawski Uniwersytet Medyczny

38

4. Echinokandiny

kaspofungina, anidulafungina

Hamuj

ą aktywność

syntetazy glukanu

(UDP-glukozylotransferazy),

umożliwiającej syntezę



-(1,3)-D-glukanu

, sk

ładnika ściany

komórkowej grzyba.

Zmniejszenie stężenia glukanu w ścianie komórki grzyba prowadzi
do zmian przepuszczalności błony, jej osmotycznej niestabilności,
a następnie przerwania jej ciągłości, co powoduje lizę i śmierć
komórki grzyba.

Warszawski Uniwersytet Medyczny

39

Anidulafungina

•

Działa na drożdżaki z rodzaju

Candida

•

Inwazyjna kandydoza uogólniona

u dorosłych bez neutropenii

•

Nie penetruje do OUN – brak badań klinicznych

•

Podawana we wlewie, ma nieaktywny metabolit,

eliminowany przez p.pok.

4. Echinokandiny

Warszawski Uniwersytet Medyczny

40

Kaspofungina

•

Działa na grzyby z rodzaju

Candida

i

Aspergillus,

nie

działa na

Cryptococcus

•

uogólniona inwazyjna aspergiloza

u chorych opornych

lub nietolerujących innych leków przeciwgrzybiczych

(itrakonazolu, worykonazolu, amfoterycyny B,

liposomalnej amfoterycyny B);

nie działa na inne grzyby pleśniowe

•

Inwazyjna kandydoza

u dorosłych i dzieci

kandydoza jamy ustnej, gardła, przełyku

- oporna na flukonazol i inne azole

•

Nie penetruje do OUN

4. Echinokandiny

Warszawski Uniwersytet Medyczny

41

kaspofungina nie wpływa na funkcję enzymów cytochromu

CYP450

•

Jednak jednoczesne podawanie w czasie leczenia kaspofunginą

takich leków, jak np. rifampicyna, deksametazon, fenytoina,

karbamazepima, powoduje obniżenie stężenia kaspofunginy o ok.

20 proc., zależne od innych zmian w metabolizmie i/lub transporcie

leku.

•

Stężenie cyklosporyny we krwi w czasie stosowania kaspofunginy

nie podlega zmianom, ale dochodzi w tych przypadkach do

zwiększenia stężenia kaspofunginy prawdopodobnie w wyniku

zahamowania wychwytu leku przez komórki wątrobowe. Natomiast

jednoczesne podawanie kaspofunginy i takrolimusu powoduje

obniżenie stężenia takrolimusu we krwi pełnej prawdopodobnie w

wyniku zmniejszonego wiązania takrolimusu z erytrocytami.

•

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych kaspofunginy

z kwasem mykofenolowym, a także innymi lekami

przeciwgrzybiczymi, jak amfoterycyna B czy itrakonazol

4. Echinokandiny

Warszawski Uniwersytet Medyczny

42

Objawy niepożądane

•

Częstość występowania klinicznych i laboratoryjnych objawów

niepożądanych w czasie leczenia kaspofunginą jest podobna do

obserwowanej w czasie leczenia flukonazolem, a znacznie

mniejsza niż u chorych leczonych amfoterycyną B.

•

Najczęściej

–

gorączka, zaczerwienienie skóry, nudności, wymioty, bóle głowy,

zakrzepica w miejscu podawania leku (a,k).

Zaburzenia krzepnięcia i drgawki (a).

Alergiczne reakcje o charakterze histaminowym 2%

Eozynofilia 2-3%.

Zwiększenie aktywności transaminaz (zawsze poniżej 5-krotnej

górnej granicy normy) w badaniach porównawczych w. z

flukonazolem u 14% proc. chorych, (podobnie jak u chorych

leczonych lekami z grupy azoli).

4. Echinokandiny

Warszawski Uniwersytet Medyczny

43

5. Pochodne alliloaminy

terbinafina, naftyfina

Upo

śledzają syntezę ergosterolu, hamując epoksydazę

skwalenow

ą, enzym przekształcający skwalen w

lanosterol.

Nast

ępuje gromadzenie się w cytoplazmie skwalenu

dzia

łającego toksycznie na komórkę grzyba. Poza tym

upo

śledzają one funkcję błony komórkowej grzyba.

Warszawski Uniwersytet Medyczny

44

Terbinafina

•

Leczenie doustne zakażeń skóry gładkiej i owłosionej
oraz paznokci wywołanych zwłaszcza przez dermatofity,
także pleśnie i inne grzyby.

•

Candida albicans
Trichophyton
Epidermophyton
Microsporium
Aspergillus

•

Nieskuteczna w leczeniu łupieżu pstrego

5. Pochodne alliloaminy

Warszawski Uniwersytet Medyczny

45

Po terbinafinie podanej doustnie
wyst

ępują

•

zaburzenia

żołądkowo-jelitowe (4.7%; nudności, biegunka, bóle brzucha),

•

zmiany dermatologiczne (3.3%; wysypka, pokrzywka czasami z bólami

mi

ęśni i stawów, reakcje fototoksyczne, zespół Stevens-Johnsona,

toksyczna martwica naskórka), zaostrzenie łuszczycy

•

objawy z o

środkowego układu nerwowego (1.8%; bóle głowy, depresja,

niepokój), zaburzenia smaku (0.6%)

•

oraz przej

ściowe

zaburzenia w funkcji w

ątroby

(zapalenie w

ątroby,

cholestaza,

żółtaczka).

•

Ponadto mog

ą występować zaburzenia hematologiczne (małopłytkowość,

neutropenia, agranulocytoza), parestezja, niedoczulica, zawroty głowy, złe
samopoczucie,

łysienie.

•

Do powa

żnych działań niepożądanych należą obrzęk naczynioruchowy,

skurcz oskrzeli, rumie

ń wielokształtny, obrzęk jednej z kończyn dolnych.

5. Pochodne alliloaminy

Warszawski Uniwersytet Medyczny

46

6. Pochodne morfoliny

– amorolfina, leczenie miejscowe

•

pochodna fenylomorfoliny

•

działanie grzybobójcze i grzybostatyczne - hamuje syntezę steroli w
ścianie komórkowej grzybów. W komórkach grzybów zmniejsza się
zawartość ergosterolu i równocześnie gromadzą się nietypowe
sferyczne sterole.

•

Działa na grzyby z różnych rodzajów:
Candida,
dermatofity (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton),
pleśnie (Alternaria, Hendersonula, Scopulariopsis)
inne grzyby chorobotwórcze (Cladosporium, Coccidioides,
Histoplasma, Sporothrix)
Nie działa na bakterie z wyjątkiem Actinomyces.

Warszawski Uniwersytet Medyczny

47

6. Pochodne morfoliny

– amorolfina, leczenie miejscowe

•

Stosowana miejscowo na płytkę paznokciową w postaci lakieru lub
kremu

. Nawet długotrwale stosowana w postaci lakieru do

paznokci nie prowadzi do kumulowania się leku w organizmie.

•

Wskazania: Grzybica paznokci.

•

Działanie niepożądane: Uczucie świądu i pieczenia po
zastosowaniu lakieru.

•

Ciąża i laktacja: Kategoria C. Nie stosować w okresie karmienia
piersią.

•

Czas leczenia zależy od zaawansowania i umiejscowienia zmian
oraz szybkości odrastania płytki paznokcia. Zwykle wynosi 6 mies.
(paznokcie rąk) lub 9-12 mies. (paznokcie stóp; do pełnej
regeneracji paznokcia).
Lakier stosuje się 1-2 ×/tydz., pokrywając całą chorobowo
zmienioną powierzchnię paznokcia.

Warszawski Uniwersytet Medyczny

48

7. Inne leki przeciwgrzybicze

Cyklopiroks

– leczenie miejscowe

•

Jest pochodną pirydynonu.

•

Hamuje transport leucyny do komórki, uszkadza błonę komórkową,
powoduje utratę jonów potasu z komórki, hamuje kaskadę kwasu
arachidonowego; z tego powodu ma pewne działanie
przeciwuczuleniowe i przeciwzapalne.

•

Działa na grzyby z rodzajów: Trichophyton, Epidermophyton,
Microsporum, Candida, Cryptococcus, Histoplasma, Sporotrix,
Blastomyces, Paracoccidioides, Saccharomyces, Aspergillus,
Penicillium, Philophora, Malassezia

i inne, a także bakterie Gram-

dodatnie (Staphylococcus spp., Streptococcus spp.), Gram-ujemne
(Escherichia spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Salmonella spp.,
Shigella spp., Bacillus spp., Pseudomonas spp.), Mycoplasma i
inne.

Warszawski Uniwersytet Medyczny

49

7. Inne leki przeciwgrzybicze

Cyklopiroks

•

Łatwo przenika do skóry właściwej oraz przez płytkę paznokciową.
Efekt terapeutyczny występuje 48 h po zastosowaniu.
Lek nie wykazuje działania fototoksycznego.

•

Wskazania:
grzybice skóry gładkiej, owłosionej, grzybicy stóp, paznokci,
podudzia
zakażenie bakteriami Gram+, Gram-, mykoplazmami
zakażenie pochwy i sromu oraz skóry okolicy odbytu wywołane
przez Candida spp.
łupież pstry

Warszawski Uniwersytet Medyczny

50

7. Inne leki przeciwgrzybicze - mykafungina

Mykafungina

niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3 β-D-glukanu, składnika

ściany komórkowej grzybów, niewystępującego w komórkach
ssaków.

działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju

Candida

i silnie hamujące wzrost grzybów z rodzaju

Aspergillus

.

Oporność na jej działanie wykazują: Cryptococcus spp.,
Pseudallescheria spp., Scedosporium spp., Fusarium spp.,
Trichosporon spp., Zygomycetes spp.

Podawanie dożylne. Eliminacja odbywa się przede wszystkim

w stanie niezmienionym, ok. 12% leku wydalane jest z moczem,
71% z kałem.

Warszawski Uniwersytet Medyczny

51

7. Inne leki przeciwgrzybicze - mykafungina

Wskazania:

•

Inwazyjna kandydoza.

•

Profilaktyka zakażeń wywołanych przez grzyby z rodzaju Candida
u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania
alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u
pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii
(bezwzględna liczba neutrofilów <500 komórek/ľl) utrzymującej
się przez 10 lub więcej dni.

•

Kandydoza przełyku u pacjentów w wieku >=16 lat, u których
właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego.

Warszawski Uniwersytet Medyczny

52

7. Inne leki przeciwgrzybicze - mykafungina

Działanie niepożądane: liczne

leukopenia, neutropenia, niedokrwistość,

hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia,

ból głowy,

zapalenie żył,

nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zwiększenie aktywności

fosfatazy zasadowej, AST, ALT, hiperbilirubinemia, nieprawidłowe
wyniki badań czynnościowych wątroby,

wysypka, gorączka, dreszcze.

Warszawski Uniwersytet Medyczny

53

•

W leczeniu grzybic powierzchownych wykorzystuje si

ę

tak

że wiele starych mniej specyficznych leków,

wykazuj

ących zwykle mierną skuteczność; do leków

takich nale

żą np. barwniki (metylorozanilina –fiolet

krystaliczny), kwas undecylenowy, kwas salicylowy czy
roztwory jodu.

7. Inne leki przeciwgrzybicze

Warszawski Uniwersytet Medyczny

54

•

Lek o silnym działaniu grzybobójczym oraz słabym
bakteriobójczym.
Działa na grzybnię i zarodniki głównie dermatofitów
(Epidermophyton, Trichophyton, Microsporum).

•

Zakażenia grzybicze skóry gładkiej i owłosionej (głowa, uszy,
pachy, pachwiny, stopy). Profilaktyka zarażeń grzybiczych.

•

Działanie niepożądane: Rzadko miejscowe objawy podrażnienia
skóry, pieczenie, wysypka.

•

Dawkowanie:

Na skórę, zwykle 2-3 ×/d. Leczenie należy

kontynuować przez ok. 4-6 tyg. po ustąpieniu objawów klinicznych.

7. Inne leki przeciwgrzybicze - kwas undecylenowy

Warszawski Uniwersytet Medyczny

•

jest barwnikiem trifenylometanowym, natomiast preparat zazwyczaj
jest mieszaniną chlorowodorków cztero-, pięcio- i
sześciometylowych.

•

Wykazuje działanie bakteriobójcze; wrażliwe są niektóre bakterie
Gram-

dodatnie (głównie gronkowce), słabiej działa na

drobnoustroje Gram-

ujemne oraz na grzyby drożdżopodobne.

Nie działa na prątki kwasooporne ani na zarodniki bakterii.

W miarę wzrostu pH zwiększa się aktywność przeciwbakteryjna.

Roztwory wodne z dodatkiem alkoholu są przeciwwskazane do
stosowania na błony śluzowe.

55

7. Inne leki przeciwgrzybicze - metylorozanilina

Warszawski Uniwersytet Medyczny

•

Wskazania:
Zewnętrznie w leczeniu zakażeń bakteryjnych i grzybiczych.

•

Działanie niepożądane:
Miejscowe zastosowanie na błony śluzowe może powodować
podrażnienie lub nawet owrzodzenia, zastosowanie 1% roztworu
na skórę lub błony śluzowe może wywołać martwicze zmiany w
fałdach skóry w miejscach, gdzie toczy się proces chorobowy, a
także zapalenie pęcherza moczowego po podaniu
dopęcherzowym.

•

Dawkowanie: Leczenie miejscowe zmian infekcyjnych: 0,5-2%
roztw. 1-2

×/d.

•

Unikać podawania na uszkodzoną skórę lub do oka.

56

7. Inne leki przeciwgrzybicze - metylorozanilina

Warszawski Uniwersytet Medyczny

57

Ciąża (kategorie ryzyka stosowania w ciąży)

i laktacja

•

Kategoria D - worykonazol.

•

Kategoria C - flucytozyna, ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i
kaspofungina,

•

Kategoria B - amfoterycyna B i terbinafina.

•

Nie wiadomo czy wydzielają się z mlekiem:
amfoterycyna B, worykonazol, kaspofungina i flucytozyna.

•

Do mleka wydzielają się:
terbinafina (stężenie w mleku do stężenia w osoczu – 7:1),
flukonazol (osiąga takie samo stężenie w mleku jak w osoczu),
itrakonaol i ketokonazol
-

nie zaleca się ich podawania w okresie laktacji.

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Leczenie
grzybicy
paznokci

•

Leczenie powinno być poprzedzone badaniem
mikologicznym ustalającym typ patogenu.

•

Leczenie miejscowe

:

8% cyklopiroks lub 5% amorolfina w formie

lakierów do paznokci,

a także 1% bifonazol w kremie mocznikowym

(z pilniczkiem do zdrapywania paznokcia)
lub w postaci plastrów.

•

W

terapii ogólnej

dobre efekty przynosi

stosowanie :

terbinafiny

przez 6 tygodni lub dłużej, niekiedy

przez 6 miesięcy.

Powszechniej stosowana jest terapia pulsowa

polegająca na podawaniu przez 7 dni w
miesiącu itrakonazolu w odpowiedniej dawce.
W płytce paznokciowej gromadzi się lek w
takim stężeniu, że nie ma potrzeby podawać
go częściej. Cała kuracja wymaga
zastosowania 2-

3 pulsów. Wygląd paznokcia

poprawia się dopiero po 6-9 miesiącach od
zakończenia leczenia.

58

Warszawski Uniwersytet Medyczny

59

Leczenie ogólnoustrojowe

•

W ci

ężkich głębokich zakażeniach grzybiczych należy zastosować

terapi

ę lekami do podawania dożylnego.

Po uzyskaniu poprawy mo

żna kontynuować terapię lekami

doustnymi.

•

Leczenie przeciwgrzybicze powinno się kontynuować do czasu

ustąpienia objawów zakażenia, uzyskania negatywnych wyników

badań w kierunku obecności zakażenia, wzrostu liczby neutrofilów

do wartości > 2 G/l, liczby CD4+ > 0,4 G/l lub zakończenia leczenia
immunosupresyjnego

•

W terapii inwazyjnej kandydozy leczeniem pierwszej linii powinna

być kaspofungina lub lipidowa postać amfoterycyny B, a w
przypadkach mniej nasilonej neutropenii

— flukonazol.

•

W leczeniu układowej aspergilozy lekiem z wyboru powinien być
worykonazol,

a w przypadku przeciwwskazań do jego stosowania,

nietolerancji

lub nieskuteczności — lipidowa postać amfoterycyny B

lub kaspofungina.

Warszawski Uniwersytet Medyczny

60

• W grzybiczym zakażeniu mózgu i opon mózgowo-
rdzeniowych, najcz

ęściej rozpoznaje się kryptokokozę i

kandydoz

ę.

Podstawowym sposobem leczenia jest podawanie
amfoterycyny z flucytozyn

ą, często stosowany jest także

flukonazol podawany z amfoterycyn

ą B.

• W grzybicach powierzchownych wymagających terapii
lekami dzia

łającymi ogólnieustrojowo najczęściej

wystarczaj

ąca jest terapia lekami doustnymi.

• W przewlekłych i rozległych zakażeniach narządów
moczo-p

łciowych poza lekami działającymi miejscowo

g

łówną rolę odgrywają flukonazol i itrakonazol w postaci

do podawania doustnego.

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dziękuję…

… i życzę Wesołych Świąt!

61