1

Leki przeciwgrzybicze

dr n. med.

Grzegorz Grześk

Bydgoszcz, 1995-2008

G

2

, v. 9.4

Leki stosowane w infekcjach grzybiczych

„

Antybiotyki przeciwgrzybicze

„

Amfoterycyna B

„

Nystatyna

„

Gryzeofulwina

„

Syntetyczne leki przeciwgrzybicze

„

Flucytozyna

„

Azole

Amfoterycyna B

„

Antybiotyk makrolidowy o złożonej budowie,
wytwarzany przez promieniowca Streptomyces
nodosus.

„

Działa grzybobójczo lub grzybostatycznie względem:
Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Candida
sp., Coccidioides imminis, Cryptococcus neoformans,
Histoplasma capsulatum, Mucor spp.,
Paracocidoides brasiliensis, Sporothrix schenckii,
Leishmania brasiliensis, L. donovani, Naegleria spp.

„

Oporność występuje rzadko i zwykle dotyczy
Candida sp.

Amfoterycyna B – mechanizm działania

„

Zmiana przepuszczalności i zaburzenie funkcji
transportowych błony komórkowej grzyba

„

Względna selektywność jest następstwem
selektywności wobec ergosterolu względem
cholesterolu

„

Następstwem jest wytworzenie kanałów, utrata jonów
K

+

i śmierć komórki

„

Nasila przeciwgrzybicze działanie flucytozyny

Amfoterycyna B – farmakokinetyka

„

Słabo wchłania się po podaniu p.o. (stosowanie p.o.
głównie w celu leczenia miejscowego infekcji p.p.).

„

Silnie wiąże się z białkami osocza (>90%).

„

Osiąga wysokie stężenie w wydzielinach zapalnych.

„

Słabo penetruje barierę krew-mózg (penetracja jest
większa w stanach zapalnych opon m-r).

„

Eliminacja wraz z żółcią, drogą nerek - 3% w postaci
niezmienionej.

Amfoterycyna B – działania niepożądane

„

Działanie nefrotoksyczne (90%) – efekty zwykle
ustępują po zakończeniu leczenia

„

Hipokaliemia (25%)

„

Reakcje anafilaktyczne

„

Małopłytkowość

„

Zakrzepowe zapalenie żył

„

Po podaniu do płynu m-r – objawy oponowe

„

Niedokrwistość

2

Amfoterycyna B – preparaty

„

Ampho-Moronal (tabl. do ssania 0.01 mg,

zawiesina 0.1/ml, tabl. 0.1), maść, krem,

globulki, roztwór do użytku zewn.)

„

Amphocil (fiolki 0.05, 0.1)

„

Ambisome (fiolki 0.05)

„

Amphotericin B (fiolki 0.05)

„

Fungizone (fiolki 0.05, caps. 0.25, zawiesina

0.1/ml, 3% lotion)

Nystatyna

„

Antybiotyk polienowy, wytwarzany przez
promieniowca Streptomyces noursei.

„

Działa grzybobójczo lub grzybostatycznie względem:
Candida spp., Blastomyces dermatitidis,.,
Coccidioides imminis, Cryptococcus neoformans,
Histoplasma capsulatum, Aspergilus fumigatus.

„

Znane są przypadki oporności Candida albicans.

Nystatyna – mechanizm działania,

farmakokinetyka

„

Nystatyna wiążąc się z ergosterolem błony
komórkowej grzyba zaburza przepuszczalność błony.

„

Nie wchłania się z powierzchni błon śluzowych,
skóry. Po podaniu p.o. wchłania się w minimalnym
stopniu.

„

Wydalana z kałem.

Nystatyna – działania niepożądane

„

Po podaniu p.o. – nudności, wymioty, biegunka.

„

Po zastosowaniu miejscowym objawy niepożądane
występują rzadko (mozliwość wyst. kontaktowego
zapalenia skóry).

Nystatyna – preparaty

(1 mg

≅ 5000 j.m.)

„

Adiclair (tabl. 500 000 j.m.)

„

Biofanal (draż. 500 000 j.m., tabl. dopochw. 100 000 j.m., maść)

„

Candio-hermal (draż. 500 000 j.m., krem, pasta, maść, żel)

„

Fungicidin Lečiva (draż. 500 000 j.m., tabl. dopochw.)

„

Lederlind (pasta)

„

Moronal (draż. 500 000 j.m., zawiesina, puder, maść, globulki
dopochw.)

„

Mycostatin (tabl. 500 000 j.m., tabl. dopochw., krem, maść,
proszek)

„

Nystatin, Nystatyna (draż 500 000 j.m., tabl. dopochw. 100 000 j.m.,
krem, maść, pasta, proszek do przyg. zawiesiny).

Gryzeofulwina

„

Lek przeciwgrzybiczy o wąskim spektrum działania,
wyizolowany w hodowli Penicillium griseofulvum.

„

Jest to lek grzybostyczny, hamujący transport
pomiędzy kompartmentami komórki poprzez
hamowanie aktywności mikrotubul (G. hamuje także
mitozę)

3

Gryzeofulwina - farmakokinetyka

„

Dobrze wchłania się po podaniu p.o. – duże różnice

indywidualne

„

Lepiej wchłania się podana z tłustym pokarmem.

„

Stężenie max osiąga po 4 godz.

„

T

0.5

– 18 godz.

„

Wiąże się z keratyną włosów i paznokci

„

Metabolizowana w wątrobie do

demetylogryzeofulwiny (wydalana drogą nerek)

„

W małych ilościach wydalana wraz z potem, moczem

i kałem (w post. niezmienionej).

Gryzeofulwina – działania niepożądane

„

Bóle głowy, wysypki skórne, suchość błon śluzowych,
zaburzenia żołądkowo – jelitowe.

„

Zmniejsza działanie leków przeciwzakrzepowych –
pochodnych kumaryny, doustnych środków
antykoncepcyjnych, nasila działanie alkoholu
(działanie jak disulfiramu).

„

Leki zwiększające aktywność mikrosomalną wątroby
osłabiają jej działanie (np. barbiturany), a
zmniejszające (poch. fenytoiny) nasilają.

Gryzeofulwina – preparaty

„

Biogrisin (tabl. 0.125, 0.25, 0.5)

„

Fulcin (tabl. 0.125, 0.25, zawiesina 0.125/5 ml)

„

Fulcine Forte (tabl. podz. 0.5)

„

Fulvicin P/G (tabl. 0.165, 0.33), U/S (tabl. 0.125, 0.25, 0.5)

„

Gricin (tabl 0.125, maść 5%)

„

Grifulvin V (tabl. 0.125, 0.25, 0.5)

„

Griséfuline (tabl. 0.25, 0.5, maść 5%)

„

Griseofulvin (tabl 0.125)

„

Grisovin FP (tabl. 0.125, 0.25, 0.5)

„

Likuden M (tabl. 0.125, 0.5)

„

Polygris (tabl. 0.33)

Flucytozyna

„

Syntetyczny lek
przeciwgrzybiczy

„

Działa na Candida spp.,
Cryptococcus neoformans,
Torulopsis glabrata,
Hansenula, Aspergilus spp.

„

W wątrobie konwertowana
do 5-fluorouracylu.

N
H

HN

O

O

F

N
H

N

NH

2

O

F

5-Fluorouracyl

Flucytozyna

Flucytozyna - farmakokinetyka

„

Szybko i prawie całkowicie wchłania się po podaniu
doustnym

„

T

0.5

– 3 – 6 godz.

„

Wydalany z moczem w 90%

„

Osiąga stężenia terapeutyczne w płynie m-r.

Flucytozyna – działania niepożądane

„

Nudności, wymioty, biegunka, wysypki skórne,

„

Działanie depresyjne na szpik (leukopenia,
małopłytkowość).

„

Objawy niepożądane jak przy leczeniu 5-FU

4

Flucytozyna – preparaty

„

Ancobon (kaps. 0.25, 0.5)

„

Ancotil (tabl. 0.5, 1% r-r i amp. do wlewów i.v.)

Azole

„

Azole to grupa syntetycznych antymikotyków
szerokim spektrum działania. Przykładowe leki:

„

Ketokonazol

„

Flukonazol

„

Itrakonazol

„

Mikonazol

„

Klotrimazol

„

Ekonazol

„

Tiokonazol

„

Sulkonazol

„

Terbifatyna

Azole – mechanizm działania

„

Azole hamują enzymy P450 u grzybów,
odpowiedzialne za syntezę ergosterolu.

„

Zmiana składu lipidowego zmienia płynność błony
komórkowej co wpływa na aktywność enzymów
błonowych

„

Zmniejszenie ilości ergosterolu znacznie osłabia
działanie amfoterycyny B

Ketokonazol

„

Pierwszy azol do stosowania p.o. w leczeniu grzybic
układowych.

„

Dobrze wchłania się po podaniu doustnym, dobrze
penetruje do tkanek (nie osiąga jednak stężenia
terapeutycznego w płynie m-r – konieczność
zwiększenia dawek).

„

Po dezaktywacji w wątrobie jest wydalany z moczem
(10-15%), żółcią (50-60%) i kałem (20-25%).

„

T

0.5

– 6 - 10 godz., wiązanie z białkami 90 – 95%

Ketokonazol

„

Objawy niepożądane:

„

Hepatotoksyczność

„

Hamowanie syntezy testosteronu i
kortykosterydów (ginekomastia,
oligospermia)

„

Nudności, wymioty bóle brzucha

„

Małopłytkowość

„

Zawroty i bóle głowy.

Ketokonazol

5

Flukonazol

„

Azol stosowany w leczeniu infekcji Candida spp.,
(głównie C. albicans), Cryptococcus neoformans,
Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum)

„

NIE

działa na Candida kruzei i Aspergillus spp.

„

Dobrze wchłania się po podaniu p.o. Stężenie
maksymalne osiąga po 0.5 – 1 godz. Słabo (12%)
wiąże się z białkami osocza. T

0.5

– ok.30 godz. W

80% wydalany z moczem w postaci nie zmienionej.

Flukonazol

Preparat:

„

Diflucan

„

kaps

„

0.05,

„

0.1,

„

0.15,

„

0.2,

„

amp.,

„

roztwór do wlewów

i.v.).

Itrakonazol=

Oriconazole

„

Wchłanianie z p.p. zmienne. Lek lepiej się wchłania
podawany podczas posiłku.

„

Wiązanie z białkami do 95%. Nie przenika do płynu
m-r. Wydalany w postacie nieczynnych metabolitów z
żółcią i moczem. T

0.5

= 20-30 godz.

„

Działania niepożądane – zaburzenia żołądkowo-
jelitowe

„

Preparaty: Orungal, Sempera, Sporanox – kaps 0.1.

Mikonazol

„

Wykazuje szczątkowe działanie

bakteriostatyczne

„

Stosowany w zakażeniach skóry,

paznokci, drożdżycach, łupieżu

pstrym.

„

Działania niepożądane (zab. żoł.-

jelit.) występują sporadycznie.

„

Preparaty proste:

„

Daktar (tabl. 0.25, żel, amp. krem),

„

Daktrin (tabl. 0.25, żel, krem, lotion,

puder, 2% roztwór),

„

Epi-Monistat (2% krem, puder),

„

Gyno-Daktrin (glob. 0.1, 0.2, 0.4,

1.2, krem dopochw.)

„

Gyno-Femidazol (tabl.

dopochwowe)

„

Gyno-Monistat (glob. 0.1, krem)

„

Mikonazol (tabl. dopochw. 0.4)

„

Preparaty złożone:

„

Acnidazil (krem

(mikonazol+nadtlenek benzoilu)

„

Daktacort (krem:

mikonazol+hydrokortyzon)

„

Mycosolon (maść:

mikonazol+mazypredon)

Mikonazol

Klotrimazol, ekonazol, tiokonazol, sulkonazol

„

Leki przeznaczone wyłącznie do stosowania
miejscowego.

„

Mają b. szeroki zakres działania grzybobójczego oraz
szczątkowe działanie antybakteryjne i
przeciwpierwotniakowe.

„

Stosowane w grzybicach skóry, grzybiczym
zapaleniu sromu i pochwy.

6

Terbinafina

„

Alliloamina z grupy naftyfiny o szerokim spektrum
działania przeciwgrzybiczego.

„

Mechanizm działania polega na selektywnym
hamowaniu aktywności enzymu – epoksydazy
skwalenowej Ö zaburzeniu wczesnych etapów
syntezy ergosterolu i nagromadzenia w cytoplazmie
komórki skwalenu Ö śmierć komórki.

Terbinafina - farmakokinetyka

„

Osiąga stęż. maksymalne po ok.. 2 godz po pod. p.o.

„

T

0.5

– 4,6 godz.,

„

Wiązanie z białkami ok. 99%.

„

Działania niepożądane występują sporadycznie
(zaburzenia żołądkowo-jelitow, bóle mięśni i stawów).

„

Preparaty:

„

Lamisil (tabl. 0.125, 0.25, 1% krem)

Dziękuję za uwagę