1
Leki przeciwgrzybicze
dr n. med.
Grzegorz Grześk
Bydgoszcz, 1995-2008
G
2
, v. 9.4
Leki stosowane w infekcjach grzybiczych
Antybiotyki przeciwgrzybicze
Amfoterycyna B
Nystatyna
Gryzeofulwina
Syntetyczne leki przeciwgrzybicze
Flucytozyna
Azole
Amfoterycyna B
Antybiotyk makrolidowy o złożonej budowie,
wytwarzany przez promieniowca Streptomyces
nodosus.
Działa grzybobójczo lub grzybostatycznie względem:
Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Candida
sp., Coccidioides imminis, Cryptococcus neoformans,
Histoplasma capsulatum, Mucor spp.,
Paracocidoides brasiliensis, Sporothrix schenckii,
Leishmania brasiliensis, L. donovani, Naegleria spp.
Oporność występuje rzadko i zwykle dotyczy
Candida sp.
Amfoterycyna B – mechanizm działania
Zmiana przepuszczalności i zaburzenie funkcji
transportowych błony komórkowej grzyba
Względna selektywność jest następstwem
selektywności wobec ergosterolu względem
cholesterolu
Następstwem jest wytworzenie kanałów, utrata jonów
K
+
i śmierć komórki
Nasila przeciwgrzybicze działanie flucytozyny
Amfoterycyna B – farmakokinetyka
Słabo wchłania się po podaniu p.o. (stosowanie p.o.
głównie w celu leczenia miejscowego infekcji p.p.).
Silnie wiąże się z białkami osocza (>90%).
Osiąga wysokie stężenie w wydzielinach zapalnych.
Słabo penetruje barierę krew-mózg (penetracja jest
większa w stanach zapalnych opon m-r).
Eliminacja wraz z żółcią, drogą nerek - 3% w postaci
niezmienionej.
Amfoterycyna B – działania niepożądane
Działanie nefrotoksyczne (90%) – efekty zwykle
ustępują po zakończeniu leczenia
Hipokaliemia (25%)
Reakcje anafilaktyczne
Małopłytkowość
Zakrzepowe zapalenie żył
Po podaniu do płynu m-r – objawy oponowe
Niedokrwistość
2
Amfoterycyna B – preparaty
Ampho-Moronal (tabl. do ssania 0.01 mg,
zawiesina 0.1/ml, tabl. 0.1), maść, krem,
globulki, roztwór do użytku zewn.)
Amphocil (fiolki 0.05, 0.1)
Ambisome (fiolki 0.05)
Amphotericin B (fiolki 0.05)
Fungizone (fiolki 0.05, caps. 0.25, zawiesina
0.1/ml, 3% lotion)
Nystatyna
Antybiotyk polienowy, wytwarzany przez
promieniowca Streptomyces noursei.
Działa grzybobójczo lub grzybostatycznie względem:
Candida spp., Blastomyces dermatitidis,.,
Coccidioides imminis, Cryptococcus neoformans,
Histoplasma capsulatum, Aspergilus fumigatus.
Znane są przypadki oporności Candida albicans.
Nystatyna – mechanizm działania,
farmakokinetyka
Nystatyna wiążąc się z ergosterolem błony
komórkowej grzyba zaburza przepuszczalność błony.
Nie wchłania się z powierzchni błon śluzowych,
skóry. Po podaniu p.o. wchłania się w minimalnym
stopniu.
Wydalana z kałem.
Nystatyna – działania niepożądane
Po podaniu p.o. – nudności, wymioty, biegunka.
Po zastosowaniu miejscowym objawy niepożądane
występują rzadko (mozliwość wyst. kontaktowego
zapalenia skóry).
Nystatyna – preparaty
(1 mg
≅ 5000 j.m.)
Adiclair (tabl. 500 000 j.m.)
Biofanal (draż. 500 000 j.m., tabl. dopochw. 100 000 j.m., maść)
Candio-hermal (draż. 500 000 j.m., krem, pasta, maść, żel)
Fungicidin Lečiva (draż. 500 000 j.m., tabl. dopochw.)
Lederlind (pasta)
Moronal (draż. 500 000 j.m., zawiesina, puder, maść, globulki
dopochw.)
Mycostatin (tabl. 500 000 j.m., tabl. dopochw., krem, maść,
proszek)
Nystatin, Nystatyna (draż 500 000 j.m., tabl. dopochw. 100 000 j.m.,
krem, maść, pasta, proszek do przyg. zawiesiny).
Gryzeofulwina
Lek przeciwgrzybiczy o wąskim spektrum działania,
wyizolowany w hodowli Penicillium griseofulvum.
Jest to lek grzybostyczny, hamujący transport
pomiędzy kompartmentami komórki poprzez
hamowanie aktywności mikrotubul (G. hamuje także
mitozę)
3
Gryzeofulwina - farmakokinetyka
Dobrze wchłania się po podaniu p.o. – duże różnice
indywidualne
Lepiej wchłania się podana z tłustym pokarmem.
Stężenie max osiąga po 4 godz.
T
0.5
– 18 godz.
Wiąże się z keratyną włosów i paznokci
Metabolizowana w wątrobie do
demetylogryzeofulwiny (wydalana drogą nerek)
W małych ilościach wydalana wraz z potem, moczem
i kałem (w post. niezmienionej).
Gryzeofulwina – działania niepożądane
Bóle głowy, wysypki skórne, suchość błon śluzowych,
zaburzenia żołądkowo – jelitowe.
Zmniejsza działanie leków przeciwzakrzepowych –
pochodnych kumaryny, doustnych środków
antykoncepcyjnych, nasila działanie alkoholu
(działanie jak disulfiramu).
Leki zwiększające aktywność mikrosomalną wątroby
osłabiają jej działanie (np. barbiturany), a
zmniejszające (poch. fenytoiny) nasilają.
Gryzeofulwina – preparaty
Biogrisin (tabl. 0.125, 0.25, 0.5)
Fulcin (tabl. 0.125, 0.25, zawiesina 0.125/5 ml)
Fulcine Forte (tabl. podz. 0.5)
Fulvicin P/G (tabl. 0.165, 0.33), U/S (tabl. 0.125, 0.25, 0.5)
Gricin (tabl 0.125, maść 5%)
Grifulvin V (tabl. 0.125, 0.25, 0.5)
Griséfuline (tabl. 0.25, 0.5, maść 5%)
Griseofulvin (tabl 0.125)
Grisovin FP (tabl. 0.125, 0.25, 0.5)
Likuden M (tabl. 0.125, 0.5)
Polygris (tabl. 0.33)
Flucytozyna
Syntetyczny lek
przeciwgrzybiczy
Działa na Candida spp.,
Cryptococcus neoformans,
Torulopsis glabrata,
Hansenula, Aspergilus spp.
W wątrobie konwertowana
do 5-fluorouracylu.
N
H
HN
O
O
F
N
H
N
NH
2
O
F
5-Fluorouracyl
Flucytozyna
Flucytozyna - farmakokinetyka
Szybko i prawie całkowicie wchłania się po podaniu
doustnym
T
0.5
– 3 – 6 godz.
Wydalany z moczem w 90%
Osiąga stężenia terapeutyczne w płynie m-r.
Flucytozyna – działania niepożądane
Nudności, wymioty, biegunka, wysypki skórne,
Działanie depresyjne na szpik (leukopenia,
małopłytkowość).
Objawy niepożądane jak przy leczeniu 5-FU
4
Flucytozyna – preparaty
Ancobon (kaps. 0.25, 0.5)
Ancotil (tabl. 0.5, 1% r-r i amp. do wlewów i.v.)
Azole
Azole to grupa syntetycznych antymikotyków
szerokim spektrum działania. Przykładowe leki:
Ketokonazol
Flukonazol
Itrakonazol
Mikonazol
Klotrimazol
Ekonazol
Tiokonazol
Sulkonazol
Terbifatyna
Azole – mechanizm działania
Azole hamują enzymy P450 u grzybów,
odpowiedzialne za syntezę ergosterolu.
Zmiana składu lipidowego zmienia płynność błony
komórkowej co wpływa na aktywność enzymów
błonowych
Zmniejszenie ilości ergosterolu znacznie osłabia
działanie amfoterycyny B
Ketokonazol
Pierwszy azol do stosowania p.o. w leczeniu grzybic
układowych.
Dobrze wchłania się po podaniu doustnym, dobrze
penetruje do tkanek (nie osiąga jednak stężenia
terapeutycznego w płynie m-r – konieczność
zwiększenia dawek).
Po dezaktywacji w wątrobie jest wydalany z moczem
(10-15%), żółcią (50-60%) i kałem (20-25%).
T
0.5
– 6 - 10 godz., wiązanie z białkami 90 – 95%
Ketokonazol
Objawy niepożądane:
Hepatotoksyczność
Hamowanie syntezy testosteronu i
kortykosterydów (ginekomastia,
oligospermia)
Nudności, wymioty bóle brzucha
Małopłytkowość
Zawroty i bóle głowy.
Ketokonazol
5
Flukonazol
Azol stosowany w leczeniu infekcji Candida spp.,
(głównie C. albicans), Cryptococcus neoformans,
Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum)
NIE
działa na Candida kruzei i Aspergillus spp.
Dobrze wchłania się po podaniu p.o. Stężenie
maksymalne osiąga po 0.5 – 1 godz. Słabo (12%)
wiąże się z białkami osocza. T
0.5
– ok.30 godz. W
80% wydalany z moczem w postaci nie zmienionej.
Flukonazol
Preparat:
Diflucan
kaps
0.05,
0.1,
0.15,
0.2,
amp.,
roztwór do wlewów
i.v.).
Itrakonazol=
Oriconazole
Wchłanianie z p.p. zmienne. Lek lepiej się wchłania
podawany podczas posiłku.
Wiązanie z białkami do 95%. Nie przenika do płynu
m-r. Wydalany w postacie nieczynnych metabolitów z
żółcią i moczem. T
0.5
= 20-30 godz.
Działania niepożądane – zaburzenia żołądkowo-
jelitowe
Preparaty: Orungal, Sempera, Sporanox – kaps 0.1.
Mikonazol
Wykazuje szczątkowe działanie
bakteriostatyczne
Stosowany w zakażeniach skóry,
paznokci, drożdżycach, łupieżu
pstrym.
Działania niepożądane (zab. żoł.-
jelit.) występują sporadycznie.
Preparaty proste:
Daktar (tabl. 0.25, żel, amp. krem),
Daktrin (tabl. 0.25, żel, krem, lotion,
puder, 2% roztwór),
Epi-Monistat (2% krem, puder),
Gyno-Daktrin (glob. 0.1, 0.2, 0.4,
1.2, krem dopochw.)
Gyno-Femidazol (tabl.
dopochwowe)
Gyno-Monistat (glob. 0.1, krem)
Mikonazol (tabl. dopochw. 0.4)
Preparaty złożone:
Acnidazil (krem
(mikonazol+nadtlenek benzoilu)
Daktacort (krem:
mikonazol+hydrokortyzon)
Mycosolon (maść:
mikonazol+mazypredon)
Mikonazol
Klotrimazol, ekonazol, tiokonazol, sulkonazol
Leki przeznaczone wyłącznie do stosowania
miejscowego.
Mają b. szeroki zakres działania grzybobójczego oraz
szczątkowe działanie antybakteryjne i
przeciwpierwotniakowe.
Stosowane w grzybicach skóry, grzybiczym
zapaleniu sromu i pochwy.
6
Terbinafina
Alliloamina z grupy naftyfiny o szerokim spektrum
działania przeciwgrzybiczego.
Mechanizm działania polega na selektywnym
hamowaniu aktywności enzymu – epoksydazy
skwalenowej Ö zaburzeniu wczesnych etapów
syntezy ergosterolu i nagromadzenia w cytoplazmie
komórki skwalenu Ö śmierć komórki.
Terbinafina - farmakokinetyka
Osiąga stęż. maksymalne po ok.. 2 godz po pod. p.o.
T
0.5
– 4,6 godz.,
Wiązanie z białkami ok. 99%.
Działania niepożądane występują sporadycznie
(zaburzenia żołądkowo-jelitow, bóle mięśni i stawów).
Preparaty:
Lamisil (tabl. 0.125, 0.25, 1% krem)
Dziękuję za uwagę