Microsoft Word - LEKI PRZECIWBÓLOWE

Leki p/bólowe (analgetyczne) - są to leki przeznaczone do walki z bólem. Ból jest to subjektywne odczucie

powstające na skutek podrażnienia wolnych zakończeń dośrodkowych neuronów czuciowych. Zakończenia te reagują na

bodźce fizyczne, mechaniczne (ucisk) i chemiczne powstające w procesie uszkodznia tkanek (wzrost stężenia jonów

wodorowych, zewnątrzkomórkowy wzrost stężenia jonów potasu, uwolnienie histaminy, bradykininy, serotoniny i

acetylocholiny). Bodźce te generują w zakończeniach nerwowych impuls bólowy. Obecność prostaglandyn zwiększa

wrażliwość zakończeń czuciowych na działanie „zwyczajnych” bodźców bólowych typu mechanicznego, termicznego i

chemicznego.

Impulsy bólowe przekazywane są neuronami dośrodkowymi do synaps znajdujących się w rogach tylnich istoty

szarej rdzenia kręgowego, skąd przekazywane są na neurony wstępujące szlaku rdzeniowo-wzgórzowego do wzgórza. Tam

impuls przekazywany jest na trzeci neuron (pasmo wzgórzowo-korowe), którym biegnie on do pola czuciowego kory

mózgowej, znajdującego się w płatach ciemieniowych, które odpowiedzialne jest za powstanie czucia bólu.

Ból towarzyszy wielu chorobom zarówno o przebiegu ostrym jak i przewlekłym. Ma także znaczenie alarmowe,

ponieważ ostrzega przed bodźcami uszkadzającymi tkanki. Jeżeli ból nie ustaje po usunięciu jego przyczyny, to może on stać

się przyczyną wstrząsu zagrażającego życiu.

W zwalczaniu bólu ogromne znaczenie ma leczenie farmakologiczne polegające na podawaniu leków p/bólowych

(analgetica).

Leki analgetyczne ze względu na siłę i mechanizm działania oraz ze względu na budowę chemiczną dzielimy na

dwie podstawowe grupy:

1). Narkotyczne leki p/bólowe - opioidy (opiaty) - charakteryzują się bardzo silnym działaniem p/bólowym; w

dużych dawkach powodują głęboki, bezodruchowy, narkotyczny sen, co jest wynikiem depresyjnego wpływu opioidów na

ośrodkowy układ nerwowy. Większość z nich działa euforyzująco i uzależniająco.

2). Nienarkotyczne leki p/bólowe - charakteryzują się stosunkowo słabym działaniem p/bólowym (w

porównaniu z opioidami). Nie działają euforyzująco i nawet w bardzo dużych dawkach nie wywołują snu narkotycznego. Nie

są one obdarzone działaniem swoistym, ponieważ oprócz właściwości p/bólowych wykazują one działanie p/gorączkowe i

często p/zapalne.

W celu złagodzenia bólu stosuje się niekiedy trójpierścieniowe leki psychotropowe o właściwościach

p/depresyjnych takie jak: Amitriptylina, Clomipramina, Imipramina.

NARKOTYCZNE LEKI P/BÓLOWE

Opioidy działają za pomocą swoistych receptorów, które to nazwano receptorami opioidowymi (ich istnienie

zostało potwierdzone w roku 1973). Istnieje sześć typów receptorów opioidowych, wśród których wyróżnia się trzy

zasadnicze grupy:

∗

receptory

(mi);

∗

receptory

(delta);

∗

receptory

(kappa);

Receptory te zlokalizowane są w różnych okolicach mózgu, rdzenia kręgowego, a także w splocie śródściennym

odpowiedzialnym za regulację czynności układu pokarmowego i układu moczowo-płciowego. Endogennymi agonistami

receptorów opioidowych są aktywne biologicznie peptydy o budowie zbliżonej do morfiny. Wyróżnia się trzy rodzaje

endogennych opioidów: enkefaliny, endorfiny, dynorfiny. Peptydy te powstają na skutek rozpadu odpowiednich białek

prekursorowych i różnią się między sobą liczbą i sekwencją aminokwasów w łańcuchu peptydowym.

Endogenne opioidy (podobnie zresztą jak i opioidy egzogenne) wykazują powinowactwa do określonego typu

receptora opioidowego:

Enkefaliny - zawierające pięć aminokwasów w łańcuchu peptydowym są agonistami głównie receptorów

i w niewielkim tylko stopniu receptorów

Endorfiny - różnią się między sobą liczbą aminokwasów w łańcuchu, w związku z czym wyróżniamy

endorfiny

, i

. Endorfina

składająca się z 31 aminokwasów i wykazuje duże powinowactwo do receptorów

Wykazuje najsilniejsze działanie p/bólowe wśród endorfin (3 - 4 razy silniej od morfiny).

Dynorfiny - pierwszą odkrytą dynorfiną była dynorfina A, która jest 17-aminokwasowym peptydem

wykazującym największą selektywność względem receptora

i tylko nieznaczne powinowactwo do receptorów

Dynorfina A działa silniej p/bólowo od morfiny i od

-endorfiny.

PODZIAŁ OPIOIDÓW

ZE WZGLĘDU NA POCHODZENIE I CHEMIZM

1. Naturalne pochodne epoksy-morfanu;

2. Półsyntetyczne pochodne epoksy-morfanu

- półsyntetyczne pochodne morfiny

- półsyntetyczne pochodne kodeiny

- półsyntetyczne pochodne orypawiny

3. Półsyntetyczne pochodne epoksy-morfanu o działaniu antagonistycznym stosowane jako antidotum przy zatruciu

opioidami;

4. Syntetyczne pochodne morfinanu;

5. Syntetyczne pochodne benzomorfanu;

6. Syntetyczne pochodne piperydyny;

- pochodne 4-fenylopiperydyny

- pochodne piperydynopropionanilidu

7. Pochodne 3,3-difenylopropyloaminy oraz ich analogi strukturalne;

PODZIAŁU OPIOIDÓW

WEDŁUG TYPU DZIAŁANIA NA RECEPTOR

opioidy o działaniu czysto agonistycznym

Wyróżniamy tutaj Morfinę, Fentanyl, Petydynę; związki te działają na wszystkie typy receptorów opioidowych, ale

największe powinowactwo wykazują w stosunku do receptorów

. Charakteryzują się wysoką aktywnością wewnętrzną,

szczególnie tego typu aktywnością, która daje efekt analgezji i depresji ośrodka oddechowego.

opioidy o działaniu czysto antagonistycznym

Do tej podgrupy należy Naloxon. Związki te nie wykazują aktywności wewnętrznej, ale charakteryzują się silnym

powinowactwem do receptorów opioidowych typu

, przy czym najsilniej działają na receptory

. W związku z tym

powinowactwem konkurują one z agonistami o miejsce wiążące receptora i blokują go. Związki te są stosowane jako

odtrutka przy zatruciu opioidami oraz w diagnostyce uzależnień opioidowych.

opioidy o działaniu agonistycznym

ze wzgl

dnie silnym działaniem antagonistycznym

Do tej grupy tej należą Butorfanol, Nalbufine, Ibuprenorfine. Środki te działają p/bólowo silniej od morfiny,

wykazują natomiast słabsze właściwości narkotyczne i mają także mniejszy od niej potencjał uzależniający.

opioidy o działaniu antagonistycznym

z komponent

działania agonistycznego

Możemy tutaj zaliczyć Nalorfine, która działa silnie antagonistycznie na receptory

, wykazuje słabe

powinowactwo w stosunku do receptorów

(działa na nie jako częściowy antagonista), natomiast w stosunku do receptorów

zachowuje się jako agonista (selektywność Nalorfiny wobec tego receptora jest także niewielka). Nalorfina stosowana jest

jako antidotum i jako lek p/bólowy.

opioidy o działaniu agonistyczno-antagonistycznym

Środkiem zaliczanym do tej grupy jest np. Pentazocyna, która działa na każdy typ receptora, przy czym to działanie

może przybierać różne formy, od działnia agonistycznego, poprzez działanie częściowo agonistyczne, aż do działania antago-

nistycznego.

opioidy o działaniu cz

ęś

ciowo agonistycznym

Lekiem należącym do tej grupy jest Tramadol, który stymuluje receptory opioidowe, ale charakteryzuje się bardzo

małą aktywnością wewnętrzną. W porównaniu z pełnymi agonistami leki tej grupy działają słabo p/bólowo i to działanie nie

potęguje się mimo zwiększania dawek.

Względna siła działania analgetycznego - stosunek dawki morfiny do dawki innego określonego opioidu,

potrzebnej do wywołania podobnego efektu analgetycznego jak przy użyciu morfiny (w tym celu siła działania

analgetycznego morfiny przyjęta została za standart i jest równa jedności).

∗

analgetyki bardzo silnie działające: Fentanyl (100-300); Alfentyl (40-50);

∗

analgetyki słabo działające: Pentazocyna (0,3); Kodeina (0,2); Petydyna (0,1);

∗

analgetyki słabo działające: Naloxon (0,001);

Struktura i wła

ciwo

ci morfiny

jako leku modelowego

UKŁAD MORFINIANU

MORFINA

4,5-epoksy-17-metylomorfin-7-en-3,6-diol

Morfina

pod

względem

chemicznym

jest

pochodną

oktahydrofenantrenu

(względnie

pochodną

oktahydroizochinoliny lub piperydyny). Z uwagi na obecność grupy hydroksylowej w pozycji 6 może ona być traktowana

jako drugorzędowy alkohol, przy czym układ morfiny wykazuje właściwości amfoteryczne (o właściwościach kwasowych

decyduje obecność ugrupowania fenylowego, natomiast o właściwościach zasadowych decyduje ugrupowanie N-metylowe).

Morfina, podobnie jak fenole, łatwo się utlenia. Jest związkiem optycznie czynnym, posiada aż pięć

asymetrycznych atomów węgla (pozycje: 5, 6, 9, 13 i 15).

CH3

Pod względem farmakologicznym morfina należy do czystych agonistów receptorów

oraz do częściowych

agonistów receptora

. Działa zarówno ośrodkowo jak i obwodowo.

d z i a ł a n i e o ś r o d k o w e m o r f i n y

∗

działa p/bólowo na poziomie wzgórza, kory mózgowej i rdzenia kręgowego, hamując przewodzenie bodźców

bólowych i percepcję bólu;

∗

działa uspokajająco, powoduje senność, spowalnia procesy myślowe;

∗

po podaniu dożylnym poprawia nastrój, działa euforyzująco;

∗

hamuje ośrodek kaszlu (działa więc p/kaszlowo);

∗

pobudza ośrodek wymiotny (przy dłuższym podawaniu działa p/wymiotnie);

∗

w dużych dawkach wywołuje sen narkotyczny; dawki te są bliskie dawkom przy których następuje porażenie

ośrodka oddechowego, dlatego też morfina nie jest używana jako narkotyk chirurgiczny;

d z i a ł a n i e o b w o d o w e m o r f i n y

∗

hamuje perystaltykę jelit powodując zaparcia spastyczne w obrębie przewodu pokarmowego;

∗

utrudnia wydzielanie żółci i moczu na skutek skurczu gładkomięśniowych zwieraczy w przewodach żółciowych i

drogach moczowych (morfina nie może więc być stosowana w celu złagodzenia bólu w kolce wątrobowej i nerkowej);

∗

hamuje czynność skurczową macicy (z tego też względu nie może być ona stosowana do łagodzenia bóli

porodowych);

∗

obkurcza źrenice oczu;

Większość opioidów działa podobnie, a różnice dotyczą tylko siły i czasu działania. Niektóre opioidy działają

silniej kurcząco na mięśnie gładkie np. Buprenorfina, Pentazocyna, inne z kolei działają spazmolitycznie jak np. Petydyna. W

przeciwieństwie do morfiny, Petydyna i Pentazocyna nie hamują akcji porodowej - mogą być zatem użyte do łagodzenia bóli

okołoporodowych.

Morfina jest silnym opioidem ale działa stosunkowo krótko. Stosowana jest w bólach ostrych i przewlekłych, ma

szczególne znaczenie w znoszeniu bólu towarzyszącego chorobie nowotworowej. Morfina nie tylko wpływa na percepcję

bólu, ale także zmienia reakcję psychiczną.

W lecznictwie morfina stosowana jest w postaci chlorowodorku (Morphini hydrochloridum) oraz siarczanu

(Morphini sulfas). Podawana jest doustnie, dożylnie, podskórnie i doodbytniczo.

W zejściowych stanach choroby nowotworowej morfinę stosuje się zazwyczaj doustnie - podaje się ją wtedy co 4

godziny (w postaci wodnego roztworu chlorowodorku morfiny) lub co 12 godzin (w postaci tabletek zawierających siarczan

morfiny o kontrolowanym wydzielaniu substancji czynnej). Dawki doustne muszą być większe niż dawki podawane poza-

jelitowo, ponieważ morfina nie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego, a ponadto wchłonięta już morfina ulega

szybkiemu metabolizmowi.

Dłuższe stosowanie morfiny wywołuje tolerancję i uzależnienie psychofizyczne, które po odstawieniu leku objawia

się ostrym stanem abstynencji, wymagającym leczenia szpitalnego. Stosowanie morfiny wiąże się ponadto z

niebezpieczeństwem przedawkowania i śmierci na skutek porażenia ośrodka oddechowego.

zależność budowy od działania opioidów

* aktywność farmakologiczną wykazują tylko izomery lewoskrętne;

* estryfikacja lub eteryfikacja grupy alkoholowej w pozycji 6 zwiększa siłę działania opioidów;

* utlenianie grupy alkoholowej do ketonowej zwiększa sześć razy siłę działania p/bólowego;

* obecność podwójnego wiązania między C

a C

nie ma większego znaczenia dla działania leków;

* podstawnik przy azocie w pozycji 17 jest istotnym elementem wpływającym na siłę działania i toksyczność

opioidów:

- N-metylowe pochodne działają p/bólowo i p/kaszlowo;

- zastąpienia grupy metylowej podstawnikiem alkilowym lub fenylowym nie ma wpływu na siłę

działania, zaś usunięcie grupy metylowej powoduje spadek siły działania i wzrost toksyczności;

- obecność przy azocie podstawnika allilowego, cyklopropylometylowego lub cyklobutylometylowego

zmienia działanie z agonistycznego na antagonistyczne;

* mostek epoksydowy nie ma wpływu na działanie leku;

elementy strukturalne warunkujące działanie p/bólowe opioidów

* trzeciorzędowy atom azotu z małym podstawnikiem alkilowym;

* centralny czwartorzędowy atom węgla (w morfinie C

);

* obecność przy centralnym IV-rzędowym atomie węgla rodnika fenylowego;

* obecność elektroujemnego ugrupowania zawierającego tlen w sąsiedztwie centralnego IV-rzędowego atomu

węgla (-OH; -CO-, -COO-);

* wymagana jest odpowiednia odległość między III-rzędowym atomem azotu a IV-rzędowym atomem węgla

(odległość ta równa się łańcuchowi zawierającemu dwa atomy węgla);

1. Naturalne pochodne morfiny:

Codeini phosphas

fosforan 3-metoksy-6-hydroksy-4,5-epoksy-17-metylo-7-morfinianu

H3CO

CH3

Kodeina działa silnie p/kaszlowo, słabo uspokajająco (10 razy słabiej od morfiny). Posiada minimalny potencjał

uzależniający - należy do wykazu B. Bardzo rzadko wywołuje euforię. W organiźmie ulega metabolizmowi (w 10 %

metabolizuje do morfiny).

Wchodzi w skład preparatów p/kaszlowych. Jest także stosowana do znoszenia słabych i umiarkowanych bóli

nowotworowych. Dawka 15 - 30 mg powoduje wystąpienie działania p/kaszlowe przy braku działania p/bólowego.

2. Pochodne półsyntetyczne morfiny:

Ethylmorphini hydrochloridum

(synonim: Dionina)

chlorowodorek 3-etoksy-6-hydroksy-4,5-epoksy-17-metylo-7-morfinianu

Lek wykazuje działanie p/bólowe 5 razy słabsze od morfiny, ale silniejsze od kodeiny. Działa także p/kaszlowo, ale

słabiej od kodeiny. Wykazuje działanie uspokajające. Należy do wykazu B.

Nalbuphini hydrochloridum (synonim: Nubain)

chlorowodorek 17-cyklobutylometylo-4,5-etoksy-3,6,14-trihydroksymorfinianu

Nubain wykazuje działanie p/bólowe zbliżone do morfiny. Wykazuje jednak mniejszą tendencję do zaparć oraz

mniejszy potencjał uzależniający. Działa szybko i długo - około 6 h. Jest to lek stosowany w bólach pourazowych,

porodowych, pooperacyjnych i w bólach zawałowych.

3. Półsyntetyczne pochodne kodeiny:

Dihydrocodeini bitartras

(synonim: Paracodin)

CH3

H5C2O

CH2

winian 3-metoksy-6-hydroksy-4,5-epoksy-17-metylomorfinianu

Paracodin należy do wykazu B. Działa p/kaszlowo silniej od kodeiny, a także uspokajająco i p/bólowo. Lek jest

stosowany w suchym kaszlu. W przeciwieństwie do kodeiny działa zapierająco i powoduje zależność.

Oxycodoni hydrochloridum

(synonim: Eucodalum)

chlorowodorek 3-metoksy-6-okso-14-hydroksy-4,5-epoksy-17-metylomorfinianu

Powstaje z kodeiny na skutek redukcji wiązania podwójnego przy C

i utlenienia grupy alkoholowej. Lek ten jest

stosowany w injekcji w anestezjologii. Jest podawany przy wprowadzeniu do znieczulenia ogólnego. Stosuje się go jako lek

p/bólowy przy zmienie opatrunków, a także w małych zabiegach chirurgicznych. Łatwo wywołuje uzależnienie.

SCOPHEDAL - oksykodon (p/bólowo), efedryna (p/depresyjnie), skopolamina (p/bólowo).

4. Półsyntetyczne pochodne orypawiny:

Buprenorphini hydrochloridum

(synonim: Bunondol, Temgesic)

chlorowodorek 21-cyklopropylo-7-(1-hydroksy-1,22-trimetylopropylo)-

-6,14-endoetano-6,7,8,14-tetrahydroksyoripaniny

Bunondol wykazuje działanie analgetyczne silniejsze od morfiny. Posiada natomiast mniejszy od niej potencjał

uzależniający; nie wywołuje stanów euforycznych. Stosuje się go jako lek p/bólowy przy braku skuteczności innych słabiej

działających opioidów.

Dawkowanie:

domięśniowo - działa 25 razy silniej od morfiny;

CH3

H3CO

CH3

H3CO

CH2

CH3

podjęzykowo - 60 - 70 razy silniej od morfiny;

5. Pochodne epoksymorfinianu:

Nalorphini hydrobromidum (synonim: Nalorphin)

bromowodorek 3,6-dihydroksy-4,5-epoksy-17-allilo-7-morfinenu

Nalorphin działa p/bólowo na równi z morfiną; działa także p/kaszlowo. Znosi depresję ośrodka oddechowego. Jest

lekiem stosowanym w położnictwie w depresji oddechowej u noworodków.

Naloxoni hydrochloridum

(synonim: Naloxon, Narcan)

chlorowodorek 3,14-dihydroksy-6-okso-4,5-epoksy-17-N-allilomorfinianu

Jest czystym antagonistą receptorów opioidowych. Jest stosowany w celu zmniejszenia depresji oddechowej u

noworodków. U osób uzależnionych od opioidów wywołuje zespół abstynencyjny.

6. Syntetyczne pochodne morfinianu:

Butorphanoli tartras

(synonim: Moradol, Beforal)

winian 17-cyklobutylometylo-3,14-dihydroksymorfinianu

Wykazuje właściwości agonistyczne z komponentem antagonistycznym (jest agonistą receptorów

i antagonistą

receptorów

). Działa 5 razy silniej od morfiny. Jest to lek stosowany w anestezjologii do premedykacji (wprowadzenie do

znieczulenia ogólnego), a także do znoszenia bóli pooperacyjnych.

Levorphanoli tartras

(synonim: Dromoran)

CH2

winian (-) 3-hydroksy-17-metylomorfinianu

Lek dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego (efekt podania drogą pokarmową jest taki sam jak drogą

podjęzykową). Izomer prawoskrętny jest nieczynny farmakologicznie. Lek stosuje się w ostrych bólach i w premedykacji.

7. Syntetyczne pochodne benzomorfanu:

Pentazocini hydrochloridum (synonim: Fortral, Dolapent)

chlorowodorek 6,11-dimetylo-3-(3-metylo-2-butenylo)-2,6-dimetano-

-1,2,3,4,5,6-heksahydro-3-benzazocyn-8-ol

Działa 3 razy słabiej od morfiny (3 - 4 h). Lek jest stosowany w umiarkowanych bólach, w tym w bólach

pooperacyjnych. Nie zwiększa napięcia mięśni gładkich, nie hamuje akcji porodowej. Cechuje go działanie

psychomimetyczne (drażliwość, halucynacje, omamy).

8. Syntetyczne pochodne piperydyny:

Pethidini hydrochloridum

(synonim: Dolargan, Dolcontral)

chlorowodorek estru etylowego kwasu N-metylo-4-fenylo-

-4-piperydyno-karboksylowego

Jest czystym antagonistą receptorów opioidowych o działaniu podobnym do morfiny. Działa jednak od niej słabiej.

Nie wykazuje działania spastycznego na przewód pokarmowy i drogi żółciowe, jak również nie zwęża źrenic oczu. Nie

hamuje także akcji porodowej.

CH3

CH2

CH3

H3C

COO

C2H5

CH3

Komentarz [SW1]:

Lek stosuje się w anestezjologii do znieczuleń (działa szybko i krótko), w kolce nerkowej i żółciowej. Służy do

łagodzenia bólów porodowych.

Fentanyli citras

(synonim: Fentanyl)

cytrynian N-(1-fenetylo-4-piperydylo)-propionanilidu

Lek działa p/bólowo 80 - 100 razy silniej od morfiny, ale znacznie krócej (około pół godziny). Jest stosowany w

zawale mięśnia sercowego oraz w anestezjologii do premedykacji. Podawany przez skórę (w postaci plastrów) służy do

zwalczania ostrych lub przewlekłych bólów, np. bóli stawowych.

9. Pochodne 3,3-difenylopropyloaminy:

Methadoni hydrochloridum (synonim: Ketalgin)

chlorowodorek 4,4-difenylo-6-dimetyloamino-heptan-3-onu

Lek ten jest silnym agonistą receptorów opioidowych. Stosuje się go w formie racematu. Izomer lewoskrętny działa

kilkanaście razy silniej od prawoskrętnego. Izomer prawoskrętny wykazuje natomiast działanie p/kaszlowe. Racemat działa

od 6 do 12 godzin, 2 - 4 razy silniej od morfiny.

Lek jest stosowany w anestezjologii do premedykacji, jak również do znoszenia bólów nowotworowych.

Dextromoramidi bitartras

(synonim: Palfium)

kwaśny winian 1-(2,2-difenylo-3-metylo-4-morfolinobutynylo)-pirolidyny

C2H5

CH2

C2H5

CH2

CH3

H3C

CH3

CH2

CH3

Działa szybciej i silniej od morfiny. Jest lekiem uzależniającym, wywołuje stany euforii. Wywołuje skurcz mięśni

gładkich i słaby efekt depresyjny. Rzadko stosowany w terapii chorób nowotworowych.

NIENARKOTYCZNE LEKI P/BÓLOWE

Nienarkotyczne leki p/bólowe działają znaczne słabiej p/bólowo niż narkotyczne leki p/bólowe. Stosowane są

głównie w łagodzeniu bólów migrenowych i neuralgii. Charakteryzują się zmniejszoną selektywnością i wybiórczością

działania, wiele z nich działa także p/gorączkowo, p/zapalnie i p/reumatycznie. Działanie p/gorączkowe tych leków wynika z

ich depresyjnego wpływu na ośrodek termoregulacji znajdujący się w podwzgórzu.

Nienarkotyczne leki p/bólowe nie działają euforyzująco, nie znoszą bólów trzewiowych, prawidłowo stosowane nie

powodują lekozależności.

PODZIAŁ FARMAKOLOGICZNY

NIENARKOTYCZNYCH LEKÓW P/BÓLOWYCH

a). leki wykazujące także działanie p/zapalne (niesteroidowe leki p/zapalne);

b). leki pozbawione działania p/zapalnego;

PODZIAŁ CHEMICZNY

NIENARKOTYCZNYCH LEKÓW P/BÓLOWYCH

I. Pochodne aromatycznych i heterocyklicznych kwasów karboksylowych:

1. Pochodne kwasu salicylowego;

2. Pochodne kwasu fenyloantralinowego i jego azaanalogi;

3. Pochodne heterocyklicznych endo- i okso- kwasów karboksylowych:

a). oksykamy;

b). pochodne pirydopirymidonu;

II. Pochodne kwasów aryloalkanokarboksylowych:

1. Pochodne kwasu arylooctowego;

2. Pochodne kwasu arylopropionowego (profeny);

III. Oksopochodne pirazoliny i pirazolidyny:

1. Pochodne pirazolin-5-onu;

2. Pochodne pirazolidyno-3,5-dionu;

IV. Pochodne p-aminofenolu;

V. Związki heterocykliczne o charakterze zasadowym (stosowane w postaci soli addycyjnych z kwasami);

VI. Niesteroidowe środki p/zapalne o dzia

aniu swoistym - stosowane są jako leki drugiego rzutu w reumatoidalnym

zapaleniu stawów;

1. Pochodne chinoliny;

2. Merkaptopochodne waliny;

3. Związki złota;

budowa niesteroidowych leków p/zapalnych (NSLP)

Leki te mają kwaśny charakter - są to kwasy średniej mocy (pK

=3-5). Wszystkie posiadają dwa charakterystyczne

ugrupowania:

∗

ugrupowanie hydrofilowe: grupa karboksylowa lub enolowa;

∗

ugrupowanie lipofilowe: pierścień aromatyczny lub heterocykliczny;

Ugrupowanie hydrofilowe i lipofilowe nie powinny leżeć w jednej płaszczyźnie. Jeżeli do układu aromatycznego

wprowadzony zostanie podstawnik hydrofilowy to obserwowany będzie spadek działania p/zapalnego. Jeżeli natomiast

wprowadzony zostanie podstawnik lipofilowy np. heteroaryl lub fenyl to obserwowany będzie wzrost siły działania

p/zapalnego.

mechanizm działania niesteroidowych leków p/zapalnych (NSLP)

NSLP są inhibitorami cyklooksygenazy COX (zarówno COX

jak i COX

) - enzymu katalizującego utlenianie

kwasu arachidonowego. Kwas arachidonowy pod wpływem COX przyłącza dwa atomy tlenu dając nietrwały endonadtlenek

PGG

, który pod wpływem hydroperoksydazy daje nietrwały endonadtlenek PGH

1/2

= 5 min.).

PGH

jest

substratem do syntezy prostaglandyn, prostacykliny (PGI

) oraz tromboksanu (TXA

)

PGI

- powstaje pod wpływem syntetazy prostacyklinowej; prostacyklina ta odpowiedzialna jest za hamowanie

agregacji płytek krwi i rozkurcz naczyń.

TXA

- powstaje pod wpływem syntetazy tromboksanowej; powoduje agregację płytek krwi oraz kurczy naczynia.

Prostaglandyny - są mediatorami stanu zapalnego.

Niesteroidowe leki p/zapalne hamują syntezę prostanoidów w różnym stopniu. Wyróżniamy tutaj dwa typy

działania inhibicyjnego:

∗

kompetencyjna interakcja z centrum aktywnym enzymu (COX)

∗

nieodwracalna inhibicja COX; w ten sposób działają np. salicylany, które acylują grupę hydroksylową seryny -

aminokwasu obecnego w centrum aktywnym cyklooksygenazy. Niesteroidowe leki p/zapalne blokuja także aktywność

innych enzymów (proteaz, dekarboksylaz) odpowiedzialnych za tworzenie innych, endogennych mediatorów stanu zapalnego

(histaminy, serotoniny, bradykininy). Poza tym leki te hamują aktywność enzymów lizosomalnych, które także biorą udział

w powstawaniu stanu zapalnego.

Zahamowanie syntezy prostaglandyn może wywołać lub nasilić objawy choroby wrzodowej żołądka, ponieważ

niektóre prostaglandyny działąją osłaniająco na śluzówkę żołądka.

POCHODNE AROMATYCZNYCH I HETEROCYKLICZNYCH

KWASÓW KARBOKSYLOWYCH

ad. 1. Pochodne kwasu salicylowego:

Acidum salicylicum

kwas 2-hydroksybenzoesowy

Podany doustnie silnie drażni błonę śluzową żołądka, częściej jest więc stosowany w postaci soli, estrów i amidów.

Wykazuje właściwości p/zapalne i p/gorączkowe także p/bólowe, hamuje procesy zapalne i zmniejsza obrzęk

zapalny; obwodowo i ośrodkowo rozszerza naczynia krwionośne; jest także słabym lekiem bakteriobójczym i

grzybobójczym.

Kwas salicylowy stosowany jest także zewnętrznie w dermatologii. Działa bowiem keratoplastycznie

(rozmiękczająco - maść 1-2 %), keratolitycznie (złuszczająco - maść 20 %). Wykazuje również właściwości miejscowo -

znieczulające.

Kwas salicylowy znalazł zastosowanie głównie w leczeniu gorączki reumatoidalnej.

Natrii salicylas

(synonim: Natrium salicylicum)

2-hydroksybenzoesan sodu

Lek szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, działa p/bólowo, p/gorączkowo i p/zapalnie.

PYRENOL - zawiera salicylan sodu, benzoesan sodu, tymol, kwas benzoesowy; preparat ten stosowany jest w

ostrych i przewlekłych stanach zapalnych oskrzeli i górnych dróg oddechowych.

Cholini salicylas

(synonim: Cholinex, Otinum, Sachol)

salicylan choliny

Lek wykazuje właściwości p/bólowe, p/zapalne i p/gorączkowe, działa także miejscowo odkażająco. Jest dobrze

tolerowany przez organizm.

Jest stosowany w pediatrii, w długotrwałej terapii miejscowych stanów zapalnych w obrębie jamy ustnej, uszu i

nosa, jak również po ekstrakcji zębów oraz w chorobach reumatycznych.

Salicylan choliny jest dobrze rozpuszczalny w wodzie i alkoholu. Ponieważ jest solą higroskopijną nie jest

stosowany w postaci tabletek tylko pastylek.

COOH

COONa

CH2

CH3

COO-

Diethylamini salicylas

(synonim: Saldiam - krem)

salicylan dietyloaminy

Lek wykazuje właściwości p/bólowe i p/zapalne. Jest stosowany miejscowo w postaci maści i kremów. Znalazł

zastosowanie w leczeniu miejscowych stanów zapalnych, bóli mięśniowych spowodowanych przykurczami spastycznymi

mięśni, bóli reumatycznych oraz nerwobóli.

Ethylenoglycolis salicylas

disalicylan glikolu

Stosowany jest miejscowo w postaci maści, działa p/zapalnie i p/bólowo.

Methylis salicylas

(synonim: Methylum salicylicum)

salicylan metylu

Lek działa p/bólowo, p/zapalnie, miejscowo drażni skórę i rozszerza naczynia krwionośne. Stosowany jest w

bólach stawowych, mięśniowych, reumatycznych i przeziębieniowych; łagodzi także nerwobóle.

Jest to gęsta, oleista, lipofilna ciecz, łatwo przenikająca przez skórę - powoduje miejscowe rozszerzenie naczyń

krwionośnych i przekrwienie skóry.

Środek ten jest stosowany zarówno w postaci preparatów prostych jak i złożonych:

∗

preparat prosty: Unguentum Menthyli salicylici;

∗

preparat złożony: ANALGOLAN - zawiera salicylan metylu, kamforę, olejek sosnowy i olejek terpentynowy.

Analgolan jest preparatem o nieprzyjemnym zapachu i piekącym smaku, łatwo przenikającym przez skórę (wywołuje

miejscowe przekrwienie i rozgrzanie), działa p/bólowo i p/zapalnie; stosowany jest w chorobach reumatycznych, bólach

stawowych i mięśniowych, nerwobólach np. rwie kulszowej, lumbago.

Phenylis salicylas

(synonim: Salolum)

NH2

C2H5

COO-

CH2

CH3

salicylan fenylu

Salol działa p/bólowo, p/gorączkowo i p/bakteryjnie. Stosowany jest w nieżytach jelit, w stanach zapalnych

pęcherza moczowego, dróg moczowych i żółciowych oraz jelit. Wchodzi także w skład preparatów do użytku zewnętrznego

chroniących przed szkodliwym działaniem słońca.

Salicylamidum

salicylamid (amid kwasu 2-hydroksybenzoesowego)

Jako amid jest wolniej metabolizowany do kwasu salicylowego niż estry. Działa p/zapalnie, p/gorączkowo i

p/bólowo.

Stosowany jest w chorobach reumatycznych, gośćcu stawowym, w zapaleniu korzonków stawowych.

SCORBOLAMID - zawiera salicylamid, kwas askorbowy, rutynozyd; preparat ten działa p/wysiękowo i p/bólowo i

stosowany jest w bólach głowy, grypie, w stanach przeziębieniowych.

ISOCHIN - zawiera salicylamid, chlorowodorek chininy i kofeinę; stosowany jest w stanach zapalnych górnych

dróg oddechowych.

Ethenzamidum

(synonim: Euffekt)

2-etoksybenzamid

Lek działa p/bólowo, p/zapalnie i słabo p/gorączkowo, w większych dawkach powoduje zwiotczenie mięśni.

Stosowany jest w leczeniu chorób, którym towarzyszy podwyższona temperatura i ból, a także w bólach głowy, stawów oraz

w bólach reumatycznych.

ETOPIRYNA - etenzamid, kwas acetylosalicylowy, kofeina; preparat ten stosowany jest w bólach głowy, w bólach

gośćcowych, przeziębieniowych i reumatycznych (zamiast tabletek z krzyżykiem).

ANTINEURALGIAE E - etenzamid, kwas acetylosalicylowy, karbromal; stosowany jest w stanach bólowych na tle

nerwowym.

Acidum aminosalicylicum

(synonim: Mesalzinum, Salofalk)

NH2

OC2H5

kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA)

Środek ten działa głównie p/zapalnie. Stosowany jest w przewlekłych chorobach zapalnych jelit, we wrzodziejącym

zapaleniu jelita grubego oraz w krwotocznym zapaleniu jelit.

Acidum acetylosalicylicum (synonim: Acesal, Polopiryna, Aspiryna, Rhonal)

kwas 2-acetoksybenzoesowy

Kwas acetylosalicylowy w środowisku kwaśnym występuje w formie niezjonizowanej, dlatego łatwo wchłania się

z żołądka. Nieodwracalnie wiążąc cyklooksygenazę, poprzez acetylację grup hydroksylowych seryny, hamuje syntezę

prostaglandyn (w tym także żołądkowej prostaglandyny E, odpowiedzialnej za ochronę błony śluzowej żołądka). Hamuje

agregację płytek krwi w surowicy.

Lek ten działa p/gorączkowo, p/bólowo, p/zapalnie, p/reumatycznie oraz napotnie. Stosowany jest w chorobach

przeziębieniowych, w gorączce, oraz w reumatoidalnym zapaleniu stawów, w bólach głowy, nerwobólach, w bólach

związanych ze zmianami zwyrodnieniowymi stawów, a także w profilaktyce zawału mięśnia sercowego (w terapii przed i

pozawałowej wykorzystuje się mniejsze dawki aspiryny np. preparaty Cardiopirin i Aspirin-Cardio zawierają 100 mg kwasu

acetylosalicylowego).

Przeciwwskazaniem dla stosowania kwasu acetylosalicylowego jest choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy,

zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej, skazy krwotoczne. U wrzodowców aspirynę można podawać w postaci

preparatów, z których uwalnianie substancji czynnej odbywa się w jelitach, a nie w żołądku - preparat Rhonal wystepuje w

postaci granulek pokrytych otoczką odporną na działanie kwasów. Otoczka ta spowalnia także proces uwalniania kwasu

acetylosalicylowego. Aspiryna nie jest zalecana u dzieci.

Dawka dzienna aspiryny (dosis pro die) - 10,0

Dawka śmiertelna aspiryny (dosis letalis) - 30,0 - 40,0

Preparaty złożone kwasu acetylosalicylowego zawierają zazwyczaj dodatki ułatwiające jego rozpuszczanie i

wchłanianie lub zmniejszające właściwości drażniące, niektóre także potęgują jego działanie.

POLOPIRYNA C - kwas acetylosalicylowy, kwas askorbowy, kwas aminooctowy, kwas cytrynowy, wodorowęglan

sodu.

POLOPIRYNA S - kwas acetylosalicylowy, kwas cytrynowy, węglan wapnia, skrobia ziemniaczana.

ALKA-PRIM - kwas acetylosalicylowy, kwas aminooctowy, kwas cytrynowy, wodorowęglan sodu.

CALCIPIRYNA - kwas acetylosalicylowy, węglan wapnia.

COOH

H2N

COOH

CH3

Metabolizm kwasu acetylosalicylowego i amidu kwasu salicylowego

Synteza kwasu salicylowego i jego pochodnych

(metoda Kolbego i Schmidta)

sprzeganie z glicyna

hydroksylacja

kwas gentyzynowy

kwas 2,3-dihydroksy
benzoesowy

kwas 2,3,5-trihydroksy
benzoesowy

kwas salicylurowy

sprzeganie z kwasem glukuronowym
(25% dawki)

20%

COOH

OCOCH3

CONH2

COOH

CH2

COOH

COOC6H9O6

OC6H9O6

ad. 2. Pochodne kwasu fenyloantralinowego i ich azaanalogi:

Acidum mefenamicum

(synonim: Mefacit)

cisnienie

temperatura
120-130

fenyloweglan sodu

HCl

kwas salicylowy

salicylan metylu

aspiryna

salicylan sodowy

salicylamid

calcipiryna

ONa

CO2

COONa

OCOONa

COOH

Na2CO3

(CH3CO)2O

CH3OH H2SO4

OCOCH3

CH3OCO

CONH2

NH3

COOCH3

COONa

COOH

OCOCH3

NaOH

CaCO3

COOH

CH3

H3C

kwas 2-[(2,3-dimetylofenylo)-amino]-benzoesowy

Kwas mefenamowy działa p/zapalnie, p/gorączkowo i p/bólowo. Jest inhibitorem cyklooksygenazy

prostaglandynowej. Hamuje także aktywność bradykininy oraz zapobiega agregacji płytek krwi. W organiźmie ulega

biotransformacji tworząc 3-hydroksypodstawioną pochodną, czyli kwas N-(2,3-dimetylofenylo)-3-hydroksyantralinowy. Za

wzrost siły działania kwasu mefenamowego odpowiedzialny jest lipofilowy podstawnik dimetylofenylowy.

Mefacit jest stosowany w bólach reumatycznych, w reumatoidalnym zapaleniu stawów, w zapaleniu korzonków

nerwowych, w chorobie zwyrodnieniowej stawów, a także w bólach różnego pochodzenia (bóle urazowe, mięśniowe,

bolesne miesiączkowanie).

Acidum niflumicum

(synonim: Donalgin)

kwas 2-[(3-trifluorometylofenylo)-amino]-3-pirydynokarboksylowy

Kwas niflumowy działa szybko i silnie p/bólowo oraz p/zapalnie. Jest inhibitorem cyklooksygenazy, hamuje

ponadto aktywność bradykinin.

Stosowany jest w chorobach gośćcowych, w reumatoidalnym zapaleniu stawów, w zesztywniającym zapaleniu

stawów kręgosłupa oraz w rwie kulszowej.

ad. 3. Pochodne heterocykicznych endo- i okso- kwasów karboksylowych:

a. oksykamy:

N-podstawione amidy 1,1-ditlenku

kwasu 4-hydroksy-2-metylobenzo-1,2-tiazyno-3-karboksylowego

Piroxicamum

(synonim: Piroxicam, Feldene)

COOH

CF3

WZÓR OGÓLNY OKSYKAMÓW

ugrupowanie enolowe
zwiększa właściwości kwasowe

CH3

1,1-ditlenek-4-hydroksy-2-metylo-N-(2-pirydylo)-2H-benzo-1,2-tiazyno-

-3-karboksamidu

Piroxicam należy do najdłużej działających niesteroidowych leków przeciwzapalnych (jego T

1/2

= 42 - 48 h).

Działa p/zapalnie, p/gorączkowo i p/bólowo. Zwiększa wydzielanie kwasu moczowego z organizmu i zapobiega odkładaniu

się złogów moczanowych w stawach. Łatwo przenika do stawów. Siła działania p/zapalnego Piroxicamu jest porównywalna

z siłą działania Indometacyny. Piroxicam cechuje się ponadto mniejszą toksycznością od Indometacyny oraz

Fenylobutazonu, dlatego też jest dość dobrze tolerowany przez organizm i tylko sporadycznie działa wrzodotwórczo.

Piroxicam należy do wybiórczych i odwracalnych inhibitorów cyklooksygenazy prostaglandynowej. Hamuje

również migrację granulocytów obojetnochłonnych do ogniska zapalnego, nawet w obecności prostaglandyn. W wątrobie

ulega biotransformacji do nieczynnych farmakologicznie metabolitów.

Piroxicam jest stosowany w chorobach reumatycznych i gośćcowych, w reumatoidalnym zapaleniu stawów (u

młodzieży i dorosłych), w zapaleniu korzonków nerwowych, nerwobóli, bóli kręgosłupa, a także w łagodzeniu bóli

zwyrodnieniowych, mięśniowych i pooperacyjnych.

b. pochodne pirydopirymidonu:

Rimazolii methylsulfas

(synonim: Probon)

metylosiarczan 3-etoksykarbonylo-4,5,6,7,8,9-heksahydro-1,6-dimetylo-

-4-oksopirydo [1,2-a] pirynidyny

Lek działa głównie p/bólowo i słabo p/zapalnie. Stosowany jest w bólach kostnostawowych, mięśniowych, a także

w innych bólach, różnego pochodzenia, o charakterze ostrym i przewlekłym.

POCHODNE KWASÓW ARYLO-ALKANO-KARBOKSYLOWYCH

ad. 1. Pochodne kwasu arylooctowego:

Indometacinum

(synonim: Metindol, Metindonium, Indocid)

CH3

COOC2H5

CH3SO4

kwas 1-(4-chlorobenzoilo)-5-metoksy-2-metylo-3-indolilooctowy

Indometacyna jest jednym z najsilniej działających leków p/zapalnych z grupy NSLP, charakteryzuje się też

największą toksycznością. Działa bardzo silnie p/zapalnie, silnie p/bólowo i słabo p/gorączkowo.

Indometacyna silnie hamuje aktywność cyklooksygenazy, zwiększa wydalanie kwasu moczowego z organizmu,

hamuje migrację granulocytów do mózgu i syntezę mukopolisacharydów a także zaburza procesy fosforylacji i oksydacji.

Jest to lek skuteczny ale toksyczny, powoduje wystąpienie wielu niepożądanych objawów. Są to głównie

zaburzenia ze strony układu pokarmowego (owrzodzenia, krwawienia), układu krwiotwórczego (agranulocytoza,

niedokrwistość) oraz ze strony ośrodkowego układu nerwowego (Indometacyna bezpośrednio wpływa na struktury

podkorowe powodując ospałość, depresję i drgawki). Przeciwwskazaniem dla stosowania Indometacyny jest choroba

wrzodowa i skaza krwotoczna.

Indometacyna stosowana jest w chorobach reumatycznych, w reumatoidalnym zapaleniu stawów, zesztywniającym

zapaleniu stawów kręgosłupa, w chorobach gośćcowych narządu ruchu, w napadach dny moczanowej, a także w okulistyce

miejscowo na oko po operacji usunięcia zaćmy.

Sulindacum

(synonim: Clinoril, Aflodac)

kwas 5-fluoro-2-metylo-1-[4-(metylosulfinylo)-benzylideno]-indeno-3-octowy

Związek ten jest prolekiem, który w wątrobie ulega biotransformacji do czynnego farmakologicznie metabolitu

(tioeteru alkilo-aromatycznego):

tioetermetylo-fenylowy

CH3

CH3O

CH2 COOH

CH3

CH2 COOH

CH3

Aktywny farmakologicznie metylotiobenzen charakteryzuje się długotrwałym działaniem (T

1/2

= 18 h) p/bólowym,

p/zapalnym i p/goraczkowym. Zwiększa wydalanie kwasu moczowego z organizmu. Działa o połowę słabiej od

Indometacyny, ale jest od niej znacznie mniej toksyczny.

Lek ten jest stosowany w reumatoidalnym zapaleniu stawów, zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa, w

zapaleniu torebki stawowej i zapaleniu okołostawowym. Stosuje się go również w dnie moczanowej.

Diclofenacum Natricum

(synonim: Voltaren, Majamil, Feloran, Revodina)

sól sodowa kwasu 2-[(2,6-dichlorofenylo)-amino]-fenylooctowego

Voltaren charakteryzuje się silnym działaniem p/zapalnym, a także p/bólowym i p/gorączkowym. Należy do

najaktywniejszych inhibitorów COX. Działa silniej od salicylanów, fenamatów i profenów oraz nieco słabiej od

Indometacyny, ale znacznie krócej (T

1/2

= 1 - 2 h).

Zwiększa wydalanie kwasu moczowego z organizmu.

Lek dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, podawany jest doustnie i doodbytniczo, łatwo kumuluje się w

przestrzeni stawowej. Jego toksyczność jest pośrednia między salicylanami i Indometacyną. Powoduje wrzodziejące zmiany

śluzówki przewodu pokarmowego, nadżerki, a także wywołuje reakcje uczuleniowe.

Voltaren stosowany jest ogólnoustrojowo i miejscowo w nerwobólach, w zespole bolesnego barku, w chorobach

reumatycznych, w reumatoidalnym zapaleniu stawów, w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa, w zapaleniu

więzadeł mięśni i stawów, a także w okulistyce miejscowo na oko po operacji usunięcia zaćmy.

Tolmetinum natricum dihydratum

(synonim: Tolectin)

sól sodowa kwasu 1-metylo-5-(p-metylobenzoilo)-1H-2-pirolilooctowego

Tolmetyna działa p/zapalnie, p/bólowo, p/gorączkowo. Jej siła działania jest porównywalna z siłą działania kwasu

acetylosalicylowego, ale słabsza niż Indometacyny. Nie kumuluje się w organiźmie i nie leczy dny moczanowej. Stosowana

jest tak jak leki wyżej wymienione.

ad. 2. Pochodne kwasu arylopropionowego:

Ibuprofenum

(synonim: Ibuprofen, Brufen)

CH2

COONa

CH2 COONa

CH3

H3C

H2O

kwas 2-(p-izobutylofenylo)-propionowy

Ibuprofen jest inhibitorem COX, działa p/zapalnie, p/bólowo, p/gorączkowo. Działa nieco słabiej od kwasu

acetylosalicylowego. Jest od niego mniej toksyczny i może być stosowany u pacjentów z chorobą wrzodową. Jego czas

półtrwania wynosi T

1/2

= 2,5 h.

Jest stosowany w chorobach reumatycznych, m. in. w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Rzadziej podawany jest

w innych stanach bólowych. Wskazaniem do stosowania Ibuprofenu jest zła tolerancja organizmu na kwas

acetylosalicylowy.

Ketoprofenum

(synonim: Profenid, Profenid prolongatum)

kwas 2-(m-benzoilofenylo)-propionowy

Lek działa silnie p/bólowo, p/zapalnie i p/gorączkowo. Hamuje aktywność cyklooksygenazy oraz bradykininy.

Ketoprofen stosowany jest w różnych postaciach choroby reumatycznej, głównie w reumatoidalnym zapaleniu stawów ale

także w umiarkowanych i silnych bólach pochodzenia niereumatoidalnego (urazy, stłuczenia, skręcenia stawów).

Flurbiprofenum

(synonim: Flugalin)

kwas 2-(2-fluoro-4-bifenylilo)-propionowy

Lek działa p/zapalnie, p/bólowo i p/gorączkowo. Siła działania oraz toksyczność Flurbiprofenu jest pośrednia

pomiędzy Ibuprofenem a Fenbufenem. W małych dawkach lek hamuje agregację płytek krwi. Stosowany jest podobnie jak

Ibuprofen tj. w chorobach reumatycznych m.in. w reumatoidalnym zapaleniu stawów.

Fenbufenum

(synonim: Conopal)

kwas 3-[(4-bifenylilo)-karbonylo]-propionowy

COOH

CH3

CH2

CH3

COOH

CH3

COOH

CH3

CH2

COOH

Fenbufen działa p/zapalnie i p/bólowo podobnie do Ibuprofenu, ale ma dłuższy okres trwania efektu

terapeutycznego (może być podawany co 12 godzin). Jest dobrze tolerowany przez organizm.

Fenbufen stosowany jest, podobnie jak poprzednie leki z tej grupy, głównie w różnych postaciach choroby

reumatycznej.

Naproxenum natricum

(synonim: Naprosyn)

sól sodowa kwasu D-2-(6-metoksy-2-fenylo)-propionowego

Naproxen działa najsilniej p/zapalnie ze wszystkich pochodnych kwasu propionowego (jest także najbardziej

toksyczny). Wykazuje również właściwości p/bólowe i p/gorączkowe.

W organiźmie ulega w całości biotransformacji; całkowicie wiąże się z białkami surowicy krwi. Działa długotrwale

1/2

= 14 h) poprzez hamowanie aktywności cyklooksygenazy prostaglandynowej.

Lek ten powoduje wystąpienie wielu działań nieporządanych, przy czym sa to głównie zaburzenia ze strony

przewodu pokarmowego (owrzodzenia, krwawienia).

Naproxen stosowany jest w ostrych i przewlekłych stanach zapalnych kości i tkanek, w napadach dny moczanowej,

a także w zwalczaniu bólu o średnim natężeniu i różnym pochodzeniu.

Nabumetonum

(synonim: Relifex)

4-(6-metoksy-2-naftylo)-2-butanon

Związek powyższy jest prolekiem, ulegającym w wątrobie biotransformacji do czynnego farmakologicznie

metabolitu:

kwas 6-metoksy-2-naftylooctowy

Nabumeton, w formie proleku, bardzo słabo hamuje aktywność COX, natomiast jego aktywny metabolit

charakteryzuje się silną inhibicją cyklooksygenazy prostaglandynowej. Działa silnie i długotrwale p/zapalnie oraz p/bólowo

1/2

= 24 h).

Nabumeton podawany jest w chorobie reumatycznej, przy reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz w chorobie

zwyrodnieniowej stawów.

Acidum tiaprofenicum

(synonim: Surgam)

CH3O

CH3

COONa

CH3O

CH2

CH3

CH3O

CH2

COONa

kwas 2-(5-benzoilo-2-tienylo)-propionowego

Lek ten działa silnie p/bólowo, a także p/obrzękowo, p/zapalnie, i p/gorączkowo. Siła działania tego leku jest

podobna do Naproxenu.

Stosowany jest głównie w reumatologii - w zapaleniu torebki stawowej, w reumatoidalnym zapaleniu stawów, w

rwie kulszowej. Jest również podawany przy złamaniach, stłuczeniach, w bólach pooperacyjnych (zabiegi ortopedyczne,

chirurgia plastyczna), w zapaleniu żył i po ekstrakcji zębów.

OKSOPOCHODNE PIRAZOLINY I PIRAZOLIDYNY

ad. 1. Pochodne pirazolin-5-onu:

wykazują głównie działanie p/bólowe i p/zapalne, nie wykazują zaś właściwości p/zapalnych;

niektóre z nich działają spazmolitycznie;

Jest to starsza grupa leków wprowadzona do lecznictwa pod koniec ubiegłego wieku. Charakteryzuja się dużą

toksycznością - uszkadzają szpik, działają kancerogennie, powodują także agranulocytozę, owrzodzenia gardła i jamy ustnej,

uszkadzają narządy miąższowe (nerki, wątroba) oraz wywołuja reakcje uczuleniowe.

Związki będące pochodnymi pirazolino-5-onu hamują aktywność COX tylko w ośrodkowym układzie nerwowym,

nie działają zaś na obwodzie i tym samym nie działają p/zapalnie.

zależność działania od budowy pochodnych pirazoliny

∗

niepodstawina pirazolina nie wykazuje właściwości farmakologicznych;

∗

aktywość farmakologiczną wykązują zarówno 3-okso- jak i 5-okso-pochodne pirazoliny, ale 5-oksopochodne

charakteryzują się silniejszym działaniem leczniczym;

∗

dla wystąpienia efektu farmakologicznego konieczna jest również obecność podstawników przy atomach azotu:

- N

- zazwyczaj fenyl;

- N

- zazwyczaj grupa metylowa, ale korzystne jest wprowadzenie podstawnika rozgałęzionego;

∗

obecność atomów wodoru przy węglu C

, sprawia że pochodne te są bardzo aktywne chemicznie - w organiźmie

ulegają różnorodnym przemianom metabolicznym;

∗

optymalnym działaniem p/bólowym i p/gorączkowym charakteryzują się pochodne zawierające grupę aminową

przy C

; jednocześnie są one bardzo niebezpieczne, ponieważ ulegają przemianą do zwiazków kancerogennych (np.

Aminophenazonum)

COOH

CH3

Phenazonum

(synonim: Antypiryna, Fenazon)

2,3-dimetylo-1-fenylo-3-pirazolin-5-on

Fenazon działa p/bólowo, p/gorączkowo i spazmolitycznie. Jest lekiem bardzo toksycznym - już w małych

dawkach powoduje obrzęk błon śluzowych, wzmożone pocenie się, senność i zawroty głowy.

Łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego, szybko osiągając maksymalne stężenie we krwi. W organiźmie

metabolizowany jest m. in. do 4-hydroksyantypiryny i w postacj glukuronianów wydalany jest z moczem. Fenazon, z uwagi

na niepodstawione atomy wodoru przy C

, jest związkiem bardzo reaktywnym.

Obecnie fenazon stosowany jest wyłącznie w mieszankach recepturowych przy nerwobólach, bólach stawów i

mięśni, w migrenie, przy bolesnym miesiączkowaniu oraz w przeziębieniach. Nie może być podawany przez dłuższy czas.

Aminophenazonum

(synonim: Pyramidonum, Amidophen)

1-fenylo-2,3-dimetylo-4-(dimetyloamino)-3-pirazolin-5-on

Wprowadzenie ugrupowania dimetyloaminowego w pozycję 4 doprowadziło do optymalizacji działania

p/bólowego i p/gorączkowego. Jednocześnie wzrosła toksyczność leku. Powoduje on m. in. uszkodzenie szpiku, wątroby

oraz innych narządów miąższowych. Lek zwiększa ponadto ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej.

Pyramidon wykazuje aktywność p/bólową i p/gorączkową silniejszą od fenazonu oraz salicylanów. Jest inhibitorem

cyklooksygenazy - głównie w ośrodkowym układzie nerwowym - dlatego też nie wykazuje (lub prawie nie wykazuje)

działania p/zapalnego.

Pyramidon łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w surowicy krwi po

około jednej godzinie. W wątrobie ulega biotransformacji, w wyniku której odszczepieniu ulega grupa dimetyloaminowa:

Dimetyloamina ulega nitrozowaniu, w wyniku czego powstają nitrozopochodne uwalniające rodniki metylowe,

które z kolei wchodzą w reakcje z zasadami kwasów nukleinowych - prowadzi to do zaburzeń w syntezie białek

(kancerogenność).

CH3

wolny rodnik metylowy

N-nitrozo-N,N-dimetyloamina

N,N-dimetyloamina

CH3

HNO2

CH3

Aminophenazon stosowany jest jako lek typowo objawowy przy podwyższonej temperaturze (grypa, angina).

Obecnie jest raczej rzadko stosowany. Wchodzi w skład następujących leków złożonych:

GARDAN - Aminofenazon, sól sodowa metamizolu;

PABIALGINA - Aminofenazon, Allobarbital;

VERAMID - Aminofenazon, Veronal (Barbital);

VEGANTALGIN - Aminofenazon, Allobarbital, chlorowodorek adyfeniny;

Propyphenazonum

(synonim: Arantil P)

1-fenylo-2,3-dimetylo-4-izopropylo-3-pirazolin-5-on

Propyfenazon działa kilkakrotnie silniej p/bólowo i p/gorączkowo od Aminophenazonu. Jest jednocześnie mniej

toksyczny (nie zwiększa ryzyka choroby nowotworowej), albowiem ma inny metabolizm niż Aminophenazon. W niektórych

krajach zastąpił całkowicie Aminophenazon.

GARDAN P - Propyfenazon, sól sodowa metamizolu;

PABIALGINA P - Propyfenazon, Allobarbital;

Metamizolum natricum

(synonim: Pyralginum, Analgin, Dipyron, Novalgina)

N-(1-fenylo-2,3-dimetylo-5-okso-pirazolin-4-ylo)-N-metylo-

-aminometanosulfonian sodu

Pyralgin jest najsilniej działającym lekiem p/bólowo z tej grupy. Działa także p/gorączkowo silniej od salicylanów.

Wykazuje ponadto słabe właściwości spazmolityczne oraz słabe lub bardzo słabe działanie p/zapalne (Pyralgin hamuje

aktywność COX głównie w ośrodkowym układzie nerwowym).

Lek podawany jest doustnie, w injekcji dożylnej (łatwo rozpuszcza się w wodzie) lub doodbytniczo. Pyralgin

cechuje stosunkowo wysoka toksyczność - powoduje zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, objawy uczuleniowe

oraz uszkodzenie szpiku.

CH3

CH2

NaO

Pyralgin stosowany jest w stanach skurczowych przewodu pokarmowego, dróg żółciowych i moczowych, w

napadach kolki wątrobowej, nerkowej i jelitowej oraz w nerwobólach.

Pyralgin często kojarzony jest z miolitykami i cholinolitykami lub innymi lekami przeciwbólowymi np.:

TOLARGIN - Pyralgin, chlorowodorek papaweryny, metyloazotan atropiny;

SCOPOLAN - Pyralgin, bromek N-butyloscopolaminy;

GARDAN - Pyralgin, Aminofenazon;

ad. 2. Pochodne pirazolidyn-3,5-dionu:

wykazują głównie działanie p/zapalne i p/reumatyczne;

zależność działania od budowy pochodnych pirazolidyn-3,5-dionu

* utworzenie drugiego ugrupowania karbonylowego (przy C

) w układzie 5-oksopirazoliny daje pochodne

pirazolidyn-3,5-dionu;

* dla działania farmakologicznego najkorzystniejsze jest, gdy podstwniki R są fenylami;

* korzystnie na właściwości farmakologiczne pochodnych pirazolidyn-3,5-dionu wpływa także podstawienie

jednego z atomów wodorów przy C

podstawnikiem alkilowym (np. n-butylowym); podstawienie dwóch atomów wodoru

jest niewskazane, albowiem uniemożliwia tworzenie formy enolowej, charakteryzującej się silniejszymi właściwościami

kwasowymi, a więc silniejszym działaniem p/zapalnym;

Phenylobutazonum

(synonim: Butapirazol, Fenylobutazon)

1,2-difenylo-4-n-butylopirazolidyn-3,5-dion

Butapirazol działa silnie p/zapalnie i p/bólowo, jest inhibitorem cyklooksygenazy prostaglandynowej. Zwiększa

wydzielanie kwasu moczowego z organizmu. Silniejsze działanie p/zapalne spowodowane jest możliwością występowania

Fenylobutazonu w formie enolowej, co wiąże się ze wzrostem właściwości kwasowych związku.

Lek łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w surowicy krwi po 30

minutach. W ustroju ulega biotransformacji dając aktywne farmakologicznie pochodne: oksyfenbutazon i kebuzon:

C4H9

Obydwa metabolity posiadają właściwości p/zapalne i p/reumatyczne. Działają słabiej od Fenylobutazonu, ale

jednocześnie charakteryzują się mniejszą toksycznością.

Fenylobutazon nalży do leków bardzo toksycznych (jest na 5 miejscu wśród leków będących przyczyną śmierci).

Może powodować podrażnienia i owrzodzenia żołądka oraz jelit, zapalenie wątroby, krwiomocz, uszkodzenie szpiku

kostnego (agranulocytoza, małopłytkowość, niedokrwistość). Lek ten może być stosowany tylko przez krótki okres czasu tj.

maksymalnie przez 7 - 10 dni.

Fenylobutazon stosowany jest w reumatoidalnym zapaleniu stawów, w zesztywniającym zapaleniu stawów

kręgosłupa, w chorobie zwyrodnieniowej, w napadach dny moczanowej oraz w zakrzepowym zapaleniu żył.

Preparaty złożone zawierające fenylobutazon:

RHEUMANOL - Fenylobutazon, chlorowodorek izopiryny; preparat jest stosowany krótkotrwale w leczeniu

reumatoidalnego zapalenia stawów, w zesztywniającym zapaleniu kręgosłupa;

CLOPHEZONUM (PERCLUSONE) - Fenylobutazon, Clofexamid (1:1); preparat ten działa dłużej i silniej niż sam

Fenylobutazon; silnie hamuje aktywność bradykinin, zwiększa także wydzielanie kwasu moczowego.

Azapropazonum

(synonim: Prolixan)

5-(dimetyloamino)-9-metylo-2-propylo-1H-pirazolo [1,2-a] [1,2,4]

benzotiazyno-1,3 -[2H]-dion

Azapropazon charakteryzuje się mniejszą toksycznością niż pozostałe leki tej grupy (jak np. Fenylobutazon).

Działa p/zapalnie i p/reumatycznie. Jest antagonistą bradykininy. Nie ulega biotransformacji w ustroju i jest wydalany z

moczem w postaci niezmienionej. Stosowany jest głównie w reumatologii - reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające

zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie żył, napady dny moczanowej.

POCHODNE PARA-AMINOFENOLU

Ketobuzon

[O]

Oksyfenbutazon

C4H9

(CH2)2

CH3

(CH2)2

CH3

CH2

CH3

Pochodne te charakteryzują się silnym działaniem p/gorączkowym i p/bólowym. Hamują aktywność

cyklooksygenazy tylko w ośrodkowym układzie nerwowym, nie działają zaś na obwodzie, w związku z czym nie wykazują

właściwości p/zapalnych.

Phenacetinum

p -etoksyacetanilid

Fenacetyna hamuje syntezę prostanoidów. Działa p/gorączkowo i p/bólowo. Szybko wchłania się z przewodu

pokarmowego i w 80% jest metabolizowana w wątrobie do p-aminofenolu, a następnie jest wydalana przez nerki w

połączeniu z kwasem glukuronowym. 1% Fenacetyny jest wydalany z moczem w stanie niezmienionym.

Lek ten charakteryzuje się stosunkowo wysoką toksycznością. Powoduje m. in. niedokrwistość hemolityczną,

methemoglobinię, uszkadza nerki i wątrobę, poraża ośrodek oddechowy.

Fenacetyna jest stosowana głównie w bólach głowy różnego pochodzenia, w tym pochodzenia migrenowego.

Paracetamolum

(synonim: Acenol, Apap, Panadol, Paracetamol, Acetaminophen)

p-hydroksyacetanilid

Paracetamol jest metabolitem Fenacetyny, charakteryzującym się silniejszym od niej działaniem p/gorączkowym i

p/bólowym oraz mniejszą toksycznością.

Paracetamol wydalany jest z moczem głównie w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym, a tylko w małym

stopniu ulega hydroksylacji przy grupie aminowej, która następnie ulega spontanicznie utlenieniu do N-acetylo-p-

chinonoiminy (związek ten silnie uszkadza wątrobę). Toksyczność paracetamolu zwiększa się po spożyciu alkoholu, a jego

przedawkowanie prowadzi do marskości wątroby.

Paracetamol hamuje aktywność COX w ośrodkowym układzie nerwowym, działa p/bólowo poprzez podwyższenie

progu bólowego i spadek wrażliwości na działanie kinin i serotoniny, natomiast jego działanie p/gorączkowe spowodowane

jest spadkiem stężenia prostaglandyn w podwzgórzu.

Paracetamol stosowany jest w ostrych i przewleklych bólach, w migrenowych bólach głowy, w bólach

miesiączkowych oraz w stanach gorączkowych (zwłaszcza u dzieci). Wchodzi on w skład wielu leków złożonych:

CEFALGIN (ANALGET, SARIDON) - Paracetamol, Kofeina, Propylofenazon;

COLDREX - Paracetamol, chlorowodorek fenylefryny, Kofeina, kwas askorbowy, wodzian terpinu;

THOMAPIRYN - Paracetamol, Kofeina, Aspiryna;

THOMAPIRYN C - Thomapiryn i kwas askorbowy;

ACENOL CUM COFFEINO - Paracetamol, Kofeina;

Metabolizm Paracetamolu

CH3

C2H5O

CH3

ZWIĄZKI HETEROCYKLICZNE O CHARAKTERZE ZASADOWYM (STOSOWANE W POSTACI SOLI

ADDYCYJNYCH Z KWASAMI)

Benzydamini hydrochloridum

(synonim: Benalgin)

chlorowodorek 1-benzylo-3-(3-dimetyloaminopropoksy)-1H-indazolu

Lek działa p/zapalnie, p/obrzękowo i spazmolitycznie. Zmniejsza napięcie mięśni szkieletowych, wykazuje także

właściwości miejscowo-znieczulające.

Stosowany jest w stanach zapalnych dróg oddechowych, obrzękach różnego pochodzenia, w tym w obrzękach

pourazowych.

Chinini hydrochloridum

rodnik

N-acetylo-p-chinonoimina

samoistne
utlenianie

sprzeganie z kwasem glukuronowym

CH3

OCH2 CH2 CH2

CH3

CH2

Cl-

chlorowodorek (5-winylo-2-chinuklidynylo)-(6-metoksy-4-chinolilo)-metanolu

Chinina to lewoskrętny enancjomer będący alkaloidem pochodzącym z kory drzewa chinowego Cinchona

succirubra (enancjomer prawoskrętny - Chinidyna - jest lekiem p/arytmicznym). Chinina działa p/bólowo, p/gorączkowo i

p/malarycznie, wykazuje słaby efekt immunosupresyjny - hamuje wytwarzanie przeciwciał i komórek odpornościowych, co

wykorzystane zostało w transplantologii. Hamuje również aktywność czynnika zapalenia odpowiedzialnego za nieżyt

górnych dróg oddechowych.

AMIDOCHIN - Chinina, Aminofenazon, Kofeina; preparat ten jest stosowany w początkowym stadium grypy oraz

w ostrych stanach zapalnych górnych dróg oddechowych;

ISOCHIN - Chinina, Salicylamid, Kofeina; lek ten stosowany jest podobnie jak preparat poprzedni.

NIESTEROIDOWE ŚRODKI P/ZAPALNE O DZIAŁANIU SWOISTYM - STOSOWANE JAKO LEKI

DRUGIEGO RZUTU

W REUMATOIDALNYM ZAPALENIU STAWÓW

Chloroquini diphosphas

(synonim: Arechin, Aralen)

difosforan 4-(4-dietyloamino-1-metylobutyloamino)-7-chlorochinoliny

Lek wykazuje aktywność p/malaryczną i p/zapalną. Ma zdolność gromadzenia się w lizosomach. Hamuje

aktywność enzymów lizosomalnych, zwiększa pH w komórkach zapalnych, hamuje uwalnianie niektórych mediatorów stanu

zapalnego (głównie histaminy i serotoniny). Poza tym hamuje syntezę DNA i RNA w komórkach biorących udział w

powstawaniu odczynu zapalnego. Działa pierwotniakobójczo i immunosupresyjnie. Lek ten jest stosowany w leczeniu gośćca

stawowego (poprawa następuje po 2-3 miesiącach kuracji), liszaja rumieniowatego i w reumatoidalnym zapaleniu stawów.

Penicillaminum

(synonim: Cuprenil)

CH3O

CH2

CH2 CH2 CH2

C2H5

H2PO4

CH3

COOH

NH2

CH3

3-merkapto-D-walina

Penicylamina jest produktem rozszczepienia penicyliny, stosowanym w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Lek ten

rozkłada mostki dwusiarczkowe (-S-S-) w kompleksach immunoglobulin, tworzących się u ludzi cierpiących na

reumatoidalne zapalenie stawów. Ponadto zmniejsza poziom immunoglobulin i hamuje rozwoj tkanki, czego efektem jest

zmniejszenie bolesności, obrzęku i sztywności stawów. Wychwytuje także kationy metali ciężkich (głównie Hg, Cu, Pb, Fe)

tworząc z nimy rozpuszczalne w wodzie kompleksy, które następnie są wydalane z moczem.

Penicylamina stosowana jest w reumatoidalnym zapaleniu stawów, w leczeniu choroby Wilsona, a także w zatruciu

metalami ciężkimi.

Arthioglucosum

(synonim: Solganyl B)

1-aurotio-D-glukopiranoza

Natrii aurothiomalas

(synonim: Tauredon)

aurotiobursztynian sodu

Związki złota stabilizują błony lizosomalne, hamują aktywność enzymów lizosomalnych, hamują syntezę

prostaglandyn i histaminy. Blokują grupy sulfhydrylowe białek, uniemożliwiając powstanie połączeń dwusiarczkowych w

kompleksach gamma-globulin.

Związki złota charakteryzują się ponadto toksycznością w stosunku do narządów miąższowych. Powodują także

wystąpienie uczuleń, białkomoczu i zawrotów głowy. Są to leki stosowane w reumatoidalnym i łuszczycowym zapaleniu

stawów.

Salazosulfapyridinum

(synonim: Sulfasalazin)

kwas 5-[p-(2-pirydylosulfamoilo)-fenylo-azo]-salicylowy

CH2OH

CH2

COONa

SO2

COOH