Leki przeciwgrzybicze

i leki przeciwgruźlicze

1. Antybiotyki przeciwgrzybicze

A. Grizeofulwina



antybiotyk

stosowany w zakażeniach Trichophyton, Microsporon,

Epidermophyton

; nie działa na Candida;



mechanizm

działania: hamowanie biosyntezy chityny w ścianach grzybni,

hamowanie biosyntezy RNA;



działa grzybostatycznie, w większych stężeniach grzybobójczo oraz
przeciwzapalnie;



dobrze

wchłania się z p. pok.; lepiej wchłania się po posiłkach, zwłaszcza

bogatych w tłuszcze;



odkłada się w keratynie włosów, paznokci i skóry;



działania niepożądane są liczne: bóle głowy, zaburzenia z przewodu

pokarmowego, uszkodzenie wątroby, działanie teratogenne;



wskazania

: grzybica skóry gładkiej, owłosionej i paznokci wywołana przez

dermatofity;



interakcje

: zmniejsza działanie leków przeciwzakrzepowych pochodnych

kumaryny (np. warfaryny

), estrogenów i doustnych środków antykoncepcyjnych;

potęguje działanie alkoholu

1. Antybiotyki przeciwgrzybicze

B. Nystatyna



antybiotyk polienowy;



mechanizm

działania: wiąże się ze steroidami błon komórkowych grzyba, co

prowadzi do zwiększenia przepuszczalności ściany dla jonów potasu i

aminocukrów, a w efekcie do zaburzeń metabolicznych komórki i jej obumarcia;



działa grzybostatycznie i grzybobójczo (w zależności od stężenia) na Candida,
Blastomyces, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasma, Aspergillus;



nie

wchłania się z przewodu pokarmowego, powierzchni skóry i błon śluzowych;

stosowana tylko miejscowo;



wskazania

: infekcje grzybicze, zwłaszcza kandydoza; profilaktyka zakażeń

grzybiczych u chorych leczonych antybiotykami o szerokim spektrum, zwłaszcza

noworodków i niemowląt, chorych na cukrzycę, chorych na nowotwory złośliwe

(białaczki), przygotowywanych do zabiegów operacyjnych;



działania niepożądane: rzadko występują biegunki, nudności, wymioty, a

podczas stosowania miejscowego objawy nadwrażliwości kontaktowej

1. Antybiotyki przeciwgrzybicze

C. Amfoterycyna B



antybiotyk polienowy;



w

zależności od stężenia wykazuje działanie grzybobójcze lub grzybostatyczne



mechanizm

działania polega na wiązaniu się leku z zawierającymi sterole

błonami komórkowymi grzybów i zmianie ich przepuszczalności;



spektrum

działania: Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Coccidioides,

Blastomyces, Histoplasma;



nierozpuszczalna

, nie wchłania się z przewodu pokarmowego; i.v. jako

dezoksycholan;



wskazania

: ciężkie układowe i(lub) wieloogniskowe oraz uogólnione zakażenia

grzybami, grzybice powierzchniowe;



działania niepożądane – lek bardzo toksyczny: gorączka – uwalnianie TNF i IL-

1 z monocytów i makrofagów, agregacja neutrofilów – osadzane w płucach –

duszność i tachykardia, niewydolność nerek, spadek ciśnienia krwi, anemia –
hamowanie uwalniania erytropoetyny,

bóle głowy, nudności i wymioty,



należy regularnie (przynajmniej raz w tygodniu) kontrolować morfologię krwi,

czynność nerek i wątroby, stężenia potasu i magnezu;

1. Antybiotyki przeciwgrzybicze

D. Natamycyna



antybiotyk

przeciwgrzybiczy o działaniu miejscowym;



mechanizm

działania: wiąże się ze sterolami błony komórkowej grzyba,

zmieniając jej przepuszczalność, przez co powoduje obumieranie komórki
grzyba;



działa na: Candida, niektóre pleśnie i grzyby dimorficzne, a także na
pierwotniaki Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia;



po

podaniu p.o. prawie nie wchłania się z przewodu pokarmowego;

zastosowana miejscowo na skórę lub błony śluzowe również nie ulega

wchłonięciu;



wskazania

: grzybice skóry i błon śluzowych zwłaszcza wywołane przez różne

gatunki z rodzaju Candida;



działania niepożądane: podczas stosowania miejscowego mogą pojawić się

objawy podrażnienia: zaczerwienienie, pieczenie, świąd; po podaniu p.o.

wymioty, nudności, biegunka.

2. Syntetyczne leki przeciwgrzybicze

Liczna

grupa leków o różnej budowie:



pochodne imidazolu: klotrimazol, ketokonazol,

mikonazol;



pochodne triazolu: flukonazol, itrakonazol;



alliloaminy: terbinafina;



inne: flucytozyna.

Pochodne azolowe

mechanizm działania: hamowanie syntezy ergosterolu poprzez hamowanie

cytochromu P-

450 grzybów, co prowadzi do wzrostu przepuszczalności błony

komórkowej i następnie do jej uszkodzenia; zdecydowanie większe powinowactwo

do enzymów grzybiczych niż ludzkich (triazole – większa wybiórczość – mniej

działań niepożądanych; imidazole – mniejsza wybiórczość – więcej działań

niepożądanych);



są to leki względnie bezpieczne;

zastosowanie kliniczne:



zakażenia Candida, Cryptococcus;



zakażenia endemiczne: Blastomyces, Coccidioides, Histoplasma;



zakażenia dermatofitami;



zakażenia Aspergillus – itrakonazol;

działania niepożądane:



stosunkowo

mało toksyczne;



najczęściej zaburzenia żołądkowo-jelitowe;



rzadko

hepatotoksyczność.

interakcje

– związane z hamowaniem cytochromu P-450.

Pochodne azolowe

A. Klotrimazol



stosowany

miejscowo w leczeniu drożdżycy i rzęsistkowicy pochwy

oraz w wyprzeniach

drożdżakowatych i zapaleniach błon śluzowych.

B. Ketokonazol



fungostatyczny lub

fungobójczy w zależności od stężenia;



stosowany

w grzybicach układowych i powierzchniowych;



szeroki zakres

działania;



łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego



może powodować ginekomastię, niepłodność, zaburzenia

miesiączkowania (blok syntezy androgenów i steroidów
nadnerczowych);



dość silnie hamuje metabolizm wielu leków (cyklosporyna, astemizol,
terfenadyna)

Pochodne azolowe

C. Mikonazol



zastosowanie

: grzybice układowe, miejscowe zakażenia skóry i błon śluzowych;



rzadko

stosowany ogólnie z powodu poważnych działań niepożądanych: nudności, wymioty,

hyperlipidemia, hypernatremia, zaburzenia hematologiczne

D. Flukonazol



szerokie zastosowanie;



dobrze

wchłania się z przewodu pokarmowego i dobrze przenika do tkanek (w tym do OUN);



jest

lekiem z wyboru z zakażeniach grzybiczych u pacjentów z AIDS;



nieliczne

działania niepożądane;



hamuje

metabolizm leków w układzie cytochromu P-450;



alternatywa dla amfoterycyny B

E. Itrakonazol



stosowany doustnie;



bardzo

szeroki zakres działania, bardzo wysoka skuteczność;



silnie

gromadzi się w keratynie paznokci;



nie

wpływa na syntezę hormonów steroidowych;



źle penetruje do OUN

Pozostae leki przeciwgrzybicze

F. Terbinafina



stosowana doustnie;



działa grzybobójczo;



mechanizm

działania: hamowanie epoksydazy skwalenowej (niedobór ergosterolu w błonach

komórkowych);



skuteczność porównywalna z itrakonazolem;



główne zastosowania – grzybica skóry i paznokci;



działania niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe



nie

wpływa na układ cytochromu P-450

G. Flucytozyna



syntetyczny antymetabolit pyrimidyny; zaburza

syntezę białka;



działa fungostatycznie;



najczęściej w połączeniu z amfoterycyną B;



dobrze

wchłania się po podaniu doustnym;



jeśli stosowana pojedynczo – szybko rozwija się oporność;



działania niepożądane: neutropenia, trombocytopenia (depresyjne działanie na szpik), zaburzenia funkcji

wątroby, zaburzenia żołądkowo-jelitowe.

Leki przeciwgruźlicze



zwiększenie się liczby chorych na gruźlicę (warunki

socjalne);



około

1

/

3

populacji światowej jest zakażona prątkami;



8 milionów nowych zachorowań w roku na

świecie;



większość w Azji i Afryce;



problem u pacjentów HIV (+);

infekcje Mycobacterium tuberculosis

– wyzwanie

terapeutyczne:



powolny wzrost prątków;



wewnątrzkomórkowa lokalizacja bakterii;



terapia jest długotrwała;



oporność na leki narasta szybko;



cel leczenia

– odprątkowanie

Leki przeciwgruźlicze

ZASADY LECZENIA GRUŹLICY



leczenie jest długotrwałe;



co najmniej dwulekowe

– istnieje pierwotna oporność na

leki;



pierwotna oporność dotyczy głównie izoniazydu i
streptomycyny, rzadziej: rifampicyny i etambutolu;



leczenie przebiega w dwóch fazach:



faza wstępna, intensywna – 2-3 miesiące;



faza kontynuacji, wyjaławiająca.



najczęściej stosowany – 6 miesięczny sposób leczenia:



faza wstępna – 2 miesiące: pirazynamid, izoniazyd, rifampicyna,
etambutol lub streptomycyna;



faza podtrzymująca – 4 miesiące: izoniazyd i ryfampicyna

Leki przeciwgruźlicze

LEKI GŁÓWNE (wg kolejności wyboru) – niska toksyczność:

1.

izoniazyd (INH);

2.

rifampicyna (RMP);

3.

pirazynamid (PZA);

4.

etambutol (EMB);

5.

streptomycyna (SM).

LEKI DRUGIEJ LINII

– wysoka toksyczność



amikacyna,



kapreomycyna,



ciprofloksacyna (fluorowane chinolony),



cykloseryna,



etionamid,



rifabutyna,



kwas p-aminosalicylowy

Dziękuję za uwagę