ANTYGENY ZGODNOŚCI

TKANKOWEJ I

PODSTAWOWE

PROBLEMY

TRANSPLANTOLOGII

IMMUNOLOGIA - badanie

zjawisk odpornościowych

• Odporność dzieli się na

wrodzoną,

czyli

nieswoistą

lub naturalną i na

nabytą

czyli

swoistą

• Odporność

swoista

powstaje na skutek

zetknięcia się ustroju z antygenem
( pierwszy kontakt z antygenem daje
zdolność do reakcji wtórnej z tym samym
antygenem)

• Odporność

wrodzona

jest nieswoista i nie

ma pamięci immunologicznej

DOPEŁNIACZ

• Grupa ponad dwudziestu różnych

białek enzymatycznych

• Występują one w krążeniu w postaci

proenzymów, których właściwości

biologiczne ujawniają się po aktywacji

• Składniki dopełniacza są syntetyzowane

przez różne komórki (nabłonek jelit,

makrofagi, komórki tuczne)

SKŁADNIKI UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO –

CZĄSTECZKI BIOLOGICZNIE CZYNNE

• IMMUNOGLOBULINY
• ANTYGENY HLA

MEDIATORY REAKCJI IMMUNOLOGICZNYCH

(cytokiny-zdolność

zmiany ekspresji genów w komórkach docelowych i

wpływ na syntezę RNA

• INTERLEUKINY
• CZYNNIK MARTWICY NOWOTWORU
• CZYNNIK WZROSTU

KOMÓRKI UKŁADU IMMUNOLOGICZNEDGO

• LIMFOCYTY
• KOMÓRKI DENDRYTYCZNE
• MAKROFAGI

INNE KOMÓRKI

GRANULOCYTY
KOMÓRKI TUCZNE

Limfocyty

• Powstają w szpiku kostnym z

niezróżnicowanych komórek pnia

• W grasicy różnicują się limfocyty T

w szpiku limfocyty B

Komórki dendrytyczne

• Występują w zrębie węzłów i

grudek limfatycznych, błonach
śluzowych, skórze i tkance łącznej
większości narządów

• Prezentują antygen limfocytom

pomocniczym

Makrofagi

• Wywodzą się ze szpiku kostnego
• Prekursory makrofagów krążące we

krwi to monocyty(komórki

jednojądrzaste)

• Występują w wątrobie, płucach, CUN, w

śledzionie, skórze i jamach surowiczych

• Neutralizują antygeny, niszczą

drobnoustroje

• Prezentują antygeny komórkom

GRANULOCYTY

• Powstają w szpiku kostnym

Trzy rodzaje komórek
• neutrofile - obojętnochłonne
• Eozynofile - kwasochłonne
• Bazofile - zasadochłonne

Komórki tuczne

• Mastocyt, komórka tkanki łącznej i

błon śłuzowych

Układ immunologiczny

• Układ immunologiczny jest

identyfikowany anatomiczne z
układem chłonnym.

• U człowieka ważną rolę w

indukowaniu odporności
odgrywają struktury nie zaliczane
do tkanki chłonnej jak szpik czy
skóra.

Układ immunologiczny

• Układ chłonny zbudowany jest z narządów

ośrodkowych, obwodowych i naczyń chłonnych.

• W ośrodkowych narządach chłonnych zachodzi

namnażanie, różnicowanie i nabywanie

kompetencji immunologicznej zdolność

rozpoznawania i reagowania na określony

antygen)

• Komórki układu immunologicznego (limfocyty,

makrofagi i komórki dendrytyczne) pochodzą z

prekursorów występujących w szpiku

• U ludzi dojrzewanie limfocytów B zachodzi w

szpiku, a limfocytów T w grasicy

GRASICA-narząd

ośrodkowy

• Zbudowana z części korowej i rdzennej

• Prekursory limfocytów T (w grasicy

noszą nazwę tymocytów) zasiedlają
korę grasicy, gdzie proliferują i
różnicują się i wydostają się
naczyniami chłonnymi i krwionośnymi
na obwód

OBWODOWE NARZĄDY CHŁONNE

•

Węzły chłonne

(miejsce namnażania limfocytów i

tworzenia przeciwciał)

•

Śledziona

– w miazdze białej część grasiczozależną

z limfocytami T i obwodowo położona część

grasiczoniezależna z limfocytami B (pierwotne

grudki chłonne). Śledziona jest powiązana z

układem krwionośnym i jest głównym ośrodkiem

syntezy przeciwciał gdy antygen przenika do krwi

•

Migdałki

grudki chłonne

(pojedyncze i skupione)

SWOISTE REAKCJE USTROJU NA

CZYNNIKI INFEKCYJNE

•

Odpowiedź humoralna

- zniszczenie obcych

cząsteczek występujących w stanie wolnym

(pozakomórkowym). Główna rolę odgrywają

przeciwciała

•

Odpowiedź komórkowa

-uruchamia się gdy

drobnoustroje

pasożytują we wnętrzu komórek

•

Nadwrażliwość typu późnego

-uruchomiona w

przypadku gdy patogen nie indukuje ekspresji obcych

antygenów na powierzchni komórek w których

pasożytuje. Limfocyty w niej uczestniczące wydzielają

substancje niszczące zakażoną komórkę

Immunoglobuliny

(przeciwciała)

• Najważniejsze cząsteczki układu

immunologicznego - biorą udział w

odpowiedzi typu humoralnego

• Produkowane przez plazmocyty

• Należą do frakcji gamma-globulin

osocza krwi

immunoglobuliny

• 5 klas

– IgM, IgA, IgG, IgD, IgE

• Budowa
• Cztery łańcuchy polipeptydowe
• 2 lekkie L i 2 ciężkie H
• O klasyfikacji immunoglobulin decyduje

swoistość łańcuchów

ciężkich
alfa - α, gamma – γ , epsilon – ε
mi - μ, delta- δ ,

I lekkich
kappa – κ, lambda - λ

immunoglobuliny

• Budowa łańcucha immunoglobulin

• Część zmienna V, posiadająca wolne

grupy aminowe jest odpowiedzialna
za wiązanie antygenów

• Część stała C, na końcach posiada

grupy karboksylowe
(odpowiedzialne za funkcje
efektorowe )

Funkcje immunoglobulin

• Ig G

- uczestniczy w odpowiedzi

immunologicznej w infekcjach bakteryjnych i
wirusowych, przenika przez łożysko, wiąże
dopełniacz, wzmaga fagocytozę

• IgM

- uczestniczy w początkowej fazie

odpowiedzi immunologicznej, wiąże
dopełniacz, jest pierwszą immunoglobuliną
produkowaną w życiu płodowym człowieka od
6 miesiąca życia)

• IgA

-znajduje się przeważnie na powierzchni

błon śluzowych , wiąże antygeny wirusowe,
jest najważniejszym przeciwciałem w mleku
matek karmiących, występuje w łzach , ślinie i
wydzielinach

• IgD

– indukuje dojrzewanie przeciwciał

• IgE

– uczestniczy w reakcjach alergicznych i

atopowych, łączy się z komórkami tucznymi i
bazofilami,monocytami eozynofilami i
neutrofilami

GENY KONTROLUJĄCE SYNTEZĘ

IMMUNOGLOBULIN

• Geny znajdują się w trzech różnych,

autosomalnych loci

• Geny dla

łańcucha lekkiego

Lambda - chromosom 22 (22q11)
Kappa - chromosom 2 (2p12)

łańcucha ciężkiego

– chromosom 14 ( 14q32)

• Część zmienna łańcucha lekkiego

jest kodowana przez dwa rodzaje
genów : geny odpowiedzialne za
syntezę części zmiennych V i geny
odpowiedzialne za syntezę części
łączących J

• Część zmienną łańcucha ciężkiego

kodują trzy rodzaje genów V,D i J

GŁÓWNY UKŁAD ZGODNOŚCI

TKANKOWEJ

Główny układ zgodności tkankowej (Major
Histocompatibility Complex-MHC) odkryto przy
okazji

badań

dotyczących

odrzucania

przeszczepów

skóry

myszy.

Antygeny

odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu
allogenicznego

nazwano

antygenami

transplantacyjnymi lub antygenami zgodności
tkankowej.

Zespół

kodujących

genów

określono

jako

główny

układ

zgodności

tkankowej w odróżnieniu od genów kodujących
„słabe” antygeny zgodności tkankowej.

• pojęcie MHC wprowadził w 1956 roku G.D.
Snell
• w 1980 roku J. Dausset, G.D. Snell oraz B.
Benacerraf
otrzymali nagrodę Nobla za badania nad MHC

MHC I JEGO BIOLOGICZNE FUNKCJE

Do najważniejszych funkcji kontrolowanych przez

MHC należą, m.in.:

• wiązanie i prezentowanie antygenów limfocytom T

oraz inicjacja odpowiedzi immunologicznej

• odrzucanie przeszczepów
• reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi (GvHR)
• stymulacja limfocytów w mieszanej hodowli MLR
• regulacja poziomu niektórych składowych

komplementu, C2, C4, czynnik B oraz properdyna

GENY KOMPLEKSU MHC (HLA) U

CZŁOWIEKA

• układ HLA obejmuje ponad 100 genów

charakteryzujących się znacznym
polimorfizmem

• zlokalizowany jest na chromosomie 6p21.3

(geny sprzężone)

• obszar HLA podzielony jest na następujące

regiony:

region klasy I, II i III.

REGION KLASY I

• region ten obejmuje geny B, C, A, które kodują

łańcuchy ciężkie (α) antygenów klasy I

• łańcuch ciężki kodowany jest przez 8 eksonów.

Ekson pierwszy koduje sekwencję sygnałową-

usuwaną jeszcze w obrębie siateczki

śródplazmatycznej, drugi do czwartego-kodują

domeny od α1 do α3, a piąty do ósmego-odcinek

śródbłonowy i odcinek śródplazmatyczny.

• obejmuje geny zgrupowane w subregiony DP, DQ, DR
• każdy subregion zawiera gen A (kodujący łańcuch α)

oraz gen B (kodujący łańcuch β)

• każdy z genów składa się z 5 eksonów
• ekson pierwszy koduje peptyd prowadzący, ekson

drugi i trzeci kodują domeny α

, α

, β

• ekson czwarty genu A zawiera informacje dotyczącą

syntezy domeny cytoplazmatycznej, przezbłonowej i

części regionu III, nie ulegającego translacji

• ekson czwarty genu B koduje domenę przechodzącą

przez błonę i część domeny cytoplazmatycznej

• ekson piąty koduje pozostałą część nie ulegającego

translacji genu A oraz resztę cytoplazmatycznej

domeny genu B

REGION KLASY II

• znajduje się pomiędzy regionem klasy I i II
• obejmuje geny kodujące cytokiny (m.in. TNF)

oraz składowe dopełniacza: C2, Bf i C4

Geny kompleksu MHC tworzą grupę

sprzężeniową z genem fosfoglukomutazy,
glioksalazy oraz pepsynogenu. Kompleks HLA
obejmuje również tzw. pseudogeny, nie ulegające
ekspresji z powodu nagromadzonych mutacji.

REGION KLASY III

• geny HLA-A, HLA-B, HLA-C
• obecne są na powierzchni wszystkich komórek

z wyjątkiem erytrocytów i plemników

• ich głównym zadaniem jest prezentacja

limfocytom T (CD8+) białek własnych,
egzogennych oraz pochodzących z komórek
nowotworowych

• antygeny klasy I są antygenami

transplantacyjnymi

ANTYGENY KLASY I

• charakteryzują się dużym polimorfizmem

allelicznym i haplotypowym

• występują stale na limfocytach B, makrofagach,

komórkach dendrytycznych i komórkach
nabłonkowych grasicy

• pojawiają się okresowo na powierzchni śródbłonka

naczyń nerkowych i naczyń mięśnia sercowego oraz
na nabłonkach jelit, oskrzeli, tarczycy i
keratynocytach

• antygeny tej klasy to tzw. antygeny indukowane (ich

ilość wzrasta na powierzchni przeszczepionego
narządu w GvHR)

• prezentują limfocytom T (CD4+) antygeny

zewnątrzpochodne oraz autoantygeny

ANTYGENY KLASY II

• do antygenów klasy II zalicza się składniki

komplementu C2, Bf i C4 oraz cytokiny

• dopełniacz uczestniczy w obronie

przeciwzakaźnej na drodze cytolizy oraz w
usuwaniu kompleksów immunologicznych

• nie biorą udziału w prezentacji antygenów (nie

są białkami błonowymi)

ANTYGENY KLASY III

BUDOWA ANTYGENÓW MHC

KLASY I

• łańcuch ciężki (α) połączony niekowalencyjnie

z łańcuchem lekkim (β

-mikroglobuliną)

• łańcuch ciężki (α) posiada trzy domeny

zewnątrzkomórkowe (α

, α

) tworzące pętlę,

segment transbłonowy i tzw. ogon cytozolowy

• różnice między białkami klasy I zależą od

polimorfizmu domen α

i α

• domenyα

i α

tworzą miejsce wiązanie peptydu

BUDOWA ANTYGENÓW MHC

KLASY I

• łańcuch α połączony niekowalencyjnie z

łańcuchem β

• każdy z łańcuchów ma dwie domeny

zewnątrzkomórkowe, segment transbłonowy i
krótki cytozolowy ogon.

• najbardziej zmienne są domeny zewnętrzne α

, które tworzą miejsce wiązania peptydu

BUDOWA ANTYGENÓW MHC

KLASY II

BUDOWA ANTYGENÓW MHC

KLASY II

• komponenty dopełniacza C2, Bf, C4,

properdyna oraz białka surowicy, m.in. Ss
(Serum serological)

BUDOWA ANTYGENÓW MHC

KLASY III

• dziedziczenie w sposób kodominujący, zgodnie z I

regułą Mendla

• człowiek posiada dwa haplotypy, po jednym od

każdego z rodziców

• w każdym haplotypie znajdują się 4 geny układu

HLA ułożone w kolejności (D, B, C, A)

• w populacji ogólnej niektóre haplotypy występują

z mniejszą lub większą częstotliwością (nielosowe
sprzężenie alleli w haplotypach-
niezrównoważenie sprzężeń)

• niezrównoważenie sprzężeń może wynikać z

wymieszania się różnych populacji o odmiennych
częstościach genowych, lub/i selekcji środowiska.

DZIEDZICZENIE ANTYFENÓW UKŁADU

HLA

METODY WYKRYWANIA HLA

• test mikrocytotoksyczny z limfocytami krwi

obwodowej (wykrywanie antygenów klasy I)

• metody komórkowe (wykrywanie antygenów

klasy II):

-mieszana hodowla limfocytów (MLC-Mixed

Lymphocyte Culture), jednostronny test
blastyczny w MLC

• metody bezpośredniej identyfikacji HLA (HLA

genotyping), przy użyciu odpowiedniej sondy
molekularnej

• identyfikacja za pomocą metod RFLP i PCR

RFLP-polimorfizm długości

fragmentów restrykcyjnych

PCR-łańcuchowa reakcja polimerazy

PCR-specyficzna, szybka, wydajna

replikacja wybranego fragmentu genomu

• 1. Etap

- termiczna denaturacja dwuniciowego

DNA (94 °C)

• 2. Etap – przyłączenie do zdenaturowanego

jednoniciowego DNA primerów, krótkich
jednoniciowych oligonukleotydów Utworzenie
dwuniciowej struktury primer-DNA określa
miejsce rozpoczęcia replikacji (40-60 °C)

• 3. Etap

– na jednoniciowej matrycy DNA

synteza przez odporną na wysoka temperaturę
polimerazę nici potomnej (72 °C)

Każdorazowe powtórzenie trójetapowego cyklu

powinno powodować podwojenie ilości
namnażanego materiału

•

przeszczep autologiczny (

autograft

)-dawcą i biorcą jest ten sam

organizm

•

przeszczep izogeniczny (syngeniczny,

isograft

)-dawca i biorca są

identyczni genetycznie

•

przeszczep allogeniczny (homologiczny,

allograft

)-dawca i biorca

należą do tego samego gatunku , ale są odmienni genetycznie

•

przeszczep ksenogeniczny (heterologiczny,

xenograft

)-dawca i

biorca należą do innych gatunków

TERMINOLOGIA PRZESZCZEPÓW

Ze względu na miejsce przeszczepiania

wyróżnia się:

• przeszczep ortotropowy – wykonywany w

tę samą okolicę ciała, w której
anatomicznie narząd się znajduje

• przeszczep heterotropowy – wykonywany

w miejsce anatomicznie odmienne.

TERMINOLOGIA PRZESZCZEPÓW

• zespół groźnych dla życia objawów klinicznych

spowodowany obniżoną reaktywnością
immunologiczną dawcy

• najczęściej rozwija się po przeszczepach szpiku
• przyczyną choroby jest oddziaływanie

alloreaktywnych i dominujących limfocytów T
dawcy z komórkami biorcy (głównie komórkami
skóry, wątroby, przewodu pokarmowego)

• zapobieganie temu procesowi polega na

podawaniu leków immunosupresyjnych oraz
eliminowaniu ze szpiku kostnego dawcy
dojrzałych limfocytów T

CHOROBA PRZESZCZEP PRZECIW

GOSPODARZOWI (GvHD)

(Graft versus Host Disease)

CHOROBA PRZESZCZEP PRZECIW

GOSPODARZOWI (GvHD)

(Graft versus Host Disease)

• niektóre antygeny HLA zwiększają ryzyko wystąpienia

pewnych chorób (badania statystyczne)

• asocjacje antygenów HLA z określonymi chorobami

tłumaczy się następująco:

- nasilanie lub osłabianie odpowiedzi immunologicznej
przez określone antygeny HLA
- antygeny HLA mogą pełnić rolę receptora dla danego
czynnika zakaźnego
- podobieństwo antygenów HLA do antygenów
bakteryjnych (tolerancja infekcji)
- współdziałanie z innymi genami warunkującymi
podatność na dana chorobę

ASOCJACJA NIEKTÓRYCH CHORÓB Z

ANTYGENAMI HLA

• zespół nadnerczowo-płciowy – HLA-B27
• zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa –

HLA-B27

• łuszczyca – HLA-Cw6
• celiakia – HLA-DR3
• choroba Gravesa-Basedowa – HLA-DR3
• cukrzyca typ I – HLA-DR3, HLA-DR4
• nużliwość mięsni – HLA-DR3, HLA-B8
• toczeń rumieniowaty – HLA-DR3
• SM – HLA-DR2
• RZS – HLA-DR4

ASOCJACJA NIEKTÓRYCH CHORÓB Z

ANTYGENAMI HLA

GENETYCZNE

PODSTAWY

ONKOGENEZY

NOWOTWÓR

Nowotworem nazywamy nieprawidłową tkankę,
która rozrasta się nadmiernie i w sposób
nieskoordynowany z sąsiadującymi tkankami.
Nadmierny rozrost spowodowany jest
niepohamowaną proliferacją komórek,
nieustającą nawet po wyeliminowaniu
czynnika, który ją wywołał.
Nowotwór nie jest więc tworem obcym
organizmowi, a tkanką własną ustroju. Rozwija
się wraz z nim, bez niego nie istnieje. Może
powstać w każdym okresie życia człowieka,
nawet w łonie matki.

Zaburzenia:

• Cyklu komórkowego
• Procesu apoptozy
• Interakcji międzykomórkowych

NOWOTWÓR

RODZAJE NOWOTWORÓW

•

NOWOTWORY ŁAGODNE-włókniak,

brodawczak, tłuszczak, gruczolak,
torbiel
epidermalna

• NOWOTWORY ZŁOŚLIWE-raki
(tkanka
nabłonkowa), mięsaki (tkanka
nienabłonkowa)

• NOWOTWORY MIEJSCOWO
ZŁOŚLIWE-
rak podstawnokomórkowy,
włókniak
powięziowy, guz mieszany ślinianek

CECHY NOWOTWORÓW

nowotwór łagodny

nowotwór złośliwy

SZYBKOŚĆ WZROSTU

powolny

szybki

TOREBKA

zwykle jest

nie ma

NACIEKANIE TKANEK

nie ma

jest

WRASTANIE DO NACZYŃ nie ma

jest

PRZERZUTY

nie ma

są

WZNOWY

nie ma

są

BUDOWA
HISTOLOGICZNA

zbliżona do tkanki
prawidłowej

różni się od tkanki
prawidłowej, wykazuje
cechy anaplazji

STANY PRZEDRAKOWE

Stan przedrakowy to taka zmiana chorobowa, z której
częściej niż w przypadku tkanek prawidłowych tego
samego narządu rozwija się nowotwór.
Znamy dużą liczbę takich patologii. Przykładem może
być polipowatość rodzinna jelita grubego, rogowacenie
starcze skóry, skóra żółta pergaminowa, przewlekły
zanikowy nieżyt żołądka, wrzodziejące zapalenie jelita
grubego, niektóre postacie nadżerki szyjki macicy,
zwyrodnienie gruczołowe sutka i wiele innych.
Oglądając pod mikroskopem preparaty histologiczne
wycinków, stwierdza się zawsze charakterystyczne dla
stanu przedrakowego cechy, polegające na
opóźnionym i nieprawidłowym różnicowaniu komórek.
Stanów przedrakowych w żadnym wypadku nie wolno
lekceważyć. Wymagają one odpowiedniego leczenia i
stałej kontroli lekarskiej.

RAK PRZEDINWAZYJNY

Jest to rozrost komórek, które mają cechy nowotworu
złośliwego, ograniczony tylko i wyłącznie do warstwy
nabłonka. Inne powszechnie używane nazwy to rak
śródnabłonkowy lub in situ (czyli: w pierwotnym
położeniu).
Nie jest możliwe rozróżnienie raka przedinwazyjnego
od stanu przedrakowego “na oko”, bez mikroskopu.
Dlatego wykonanie odpowiednich badań, nawet
nieprzyjemnych jak pobranie wycinka tkanki, jest
życiową koniecznością. Rak przedinwazyjny nie daje
przerzutów. Jest całkowicie wyleczalny. Natomiast
nieleczony w miarę upływu czasu przechodzi zawsze w
raka inwazyjnego, który cechuje się pełną złośliwością.

KLASYFIKACJA TNM

Klasyfikacja TNM jest łatwo zrozumiałym
systemem stosowanym do określenia
rozległości nowotworu w obrębie tkanek i
narządów. Składa się ona z trzech elementów:

•T (tumor) - guz w umiejscowieniu
pierwotnym

•N (nodulus) - ocena stanu węzłów chłonnych

•M (metastases) - przerzuty odległe.

KLASYFIKACJA TNM

Liczby dodawane do litery T oznaczają wielkość guza.
Liczby dodawane do litery N oznaczają stopień zajęcia
węzłów chłonnych.
W odniesieniu do litery M używa się dwóch oznaczeń:
M0 - brak przerzutów i M1 - odległe przerzuty.
Ze względu na uwarunkowania anatomiczne każdy
nowotwór złośliwy posiada swoją własną skalę TNM i tak
na przykład N2 w raku pęcherza nie oznacza tego
samego co N2 w raku sutka.
Wprowadzenie jednolitego sposobu opisywania
zaawansowania procesu nowotworowego,
akceptowanego na całym świecie, ułatwia komunikację
między lekarzami i prowadzenie badań naukowych.

ZMIANY CHROMOSOMOWE W

KOMÓRKACH NOWOTWOROWYCH

• P.C. Nowell i D.A. Hungerford rozpoczęli
w 1960
roku badania cytogenetyczne komórek
nowotworowych

• Najczęstsze aberracje chromosomowe w

komórkach nowotworowych to
duplikacje, delecje,
translokacje i poliploidie

ZMIANY CHROMOSOMOWE W

KOMÓRKACH NOWOTWOROWYCH

ETAPY TRANSFORMACJI

NOWOTWOROWEJ

•

INICJACJA

• PROMOCJA

• PROGRESJA

HIPOTEZA KNUDSONA

INICJACJA

Inicjacja jest to faza, w której czynnik
rakotwórczy, działając na zdrową komórkę,
powoduje zmianę w jej materiale
genetycznym, czyli mutację. Jeżeli
zaatakowana komórka ma zdolności do
podziałów, to wywołana mutacja się utrwala i
jest przekazywana następnym pokoleniom
komórek. Taka zmutowana komórka nazywa
się inaczej zainicjowaną.

PROMOCJA

Na etapie promocji zainicjowana komórka
przechodzi wiele kolejnych mutacji, aż staje się
typową komórką nowotworową. Jedną z
ważniejszych cech różnicujących komórkę
prawidłową od zainicjowanej jest to, że komórki
zainicjowane charakteryzują się zaburzonymi
zdolnościami przylegania do otaczających
komórek. Ta ich właściwość we wczesnym okresie
rozwoju nowotworu umożliwia im przekroczenie
naturalnych barier pomiędzy tkankami, a w
późniejszym może ułatwiać powstawanie
przerzutów. W tej fazie rozwoju zatrzymanie
procesu tworzenia nowotworu jest jeszcze
możliwe i tak też się dzieje w większości
przypadków.

PROGRESJA

Ostatnim etapem jest progresja. Dochodzi do
niej, gdy organizm z jakichś względów jest
osłabiony. Wtedy to następuje wzrost komórek
nowotworowych, który przeważnie przebiega
niepowstrzymanie i jest nieodwracalny. Dopiero
w tym okresie możliwe jest kliniczne
rozpoznanie choroby, ponieważ pojawiają się jej
pierwsze objawy.

CZYNNIKI KANCEROGENNE

• KARCYNOGENEZA FIZYCZNA-UVB,
UVA,
promieniowanie jonizujące
• KARCYNOGENEZA CHEMICZNA-związki
gentotoksyczne i epigenetyczne
• KARCYNOGENEZA BIOLOGICZNA-
wirusy
onkogenne (HPV 5, 8, 14, 16, EBV, HBV,
HCV,
HTLV-1, HHV8, Helicobacter pylori)

ROLA ONKOGENÓW I WIRUSÓW

ONKOGENNYCH W ONKOGENEZIE

ROLA ONKOGENÓW I WIRUSÓW

ONKOGENNYCH W ONKOGENEZIE

cyclin D1 +

cdk4/cdk6

p16(INK4
a)
p15(INK4
b)
p18(INK4
c)

pRb-E2F-DP

complex

cyclin D1-

cdk4/cdk6

complex

E2F-DP

pRb

phase S genes

promoters

ROLA ONKOGENÓW I WIRUSÓW

ONKOGENNYCH W ONKOGENEZIE

oncogenic

stimuli

p14(ARF)

hdm2-p14(ARF)

complex

p53

stabilization

DNA damage

p53

hdm

p53

degradation

p21(Cip1

)

cell cycle

arrest

apoptosi

ROLA ONKOGENÓW I

ANTYONKOGENÓW W

ONKOGENEZIE

Białko

regulatorowe

Mutacja/modyfikacja

genu

Nowotwory

p53

mutacje punktowe,
delecje

ponad połowa nowotworów występujących u człowieka

pRb

mutacje punktowe,
hipermetylacja
promotora

siatkówczak złośliwy, drobnokomórkowy rak płuca,
kostniakomięsak, rakowiak

p15(INK4b)

delecje homozygotyczne

hipermetylacja
promotora

czerniak

złośliwy,

rak

trzustki,

rak

szyjki

macicy,

kostniakomięsak, niedrobnokomórkowy rak płuca, nowotwory
układu chłonnego, glejaki
rak kolczystokomórkowy, chłoniak Burkitta, ostra białaczka
szpikowa,
ostra białaczka limfatyczna

p16(INK4a)

delecje homozygotyczne

mutacje punktowe
hipermetylacja
promotora

glejaki, międzybłoniak, rak nosogardła, ostra białaczka
limfatyczna, rak jajnika,
rak pęcherza moczowego, mięsak, chłoniak mózgu
rak dróg żółciowych, rak przełyku, czerniak złośliwy, rak
trzustki
ostra białaczka szpikowa, szpiczak mnogi, rak przełyku, rak
szyjki macicy, niedrobnokomórkowy rak płuca

p19(ARF)

delecje eksonu 1β

linie komórkowe czerniaka (SK-MEL-5, A2058)

p21(Cip1)

nadekspresja genu

osłabiona ekspresja genu

rak

wątrobowokomórkowy,

rak

kolczystokomórkowy,

niedrobnokomórkowy rak płuca
rak żołądka, rak jelita grubego, rak jajnika, rak przełyku,
niedrobnokomórkowy rak płuca

ROLA ONKOGENÓW I

ANTYONKOGENÓW W

ONKOGENEZIE

Białko

regulatorowe

Mutacja/modyfikacja

genu

Nowotwory

cyklina D1

amplifikacja genu

inwersja: inv(11)
(p15;q13)
translokacja: t(11;14)
(q13;q32)

drobnokomórkowy i niedrobnokomórkowy rak płuca, rak
pęcherza moczowego,
rak

kolczystokomórkowy,

rak

sutka,

rak

wątrobowokomórkowy, nowotwory układu pokarmowego,
szpiczak mnogi
gruczolak przytarczyc
chłoniaki wywodzące się z komórek B, przewlekła białaczka
limfatyczna, białaczka plazmocytowa

cyklina D2

nadekspresja genu
insercje wirusowe
(HTLV-1, EBV)

nowotwory jelita grubego, nowotwory jądra, rak żołądka
białaczka T-komórkowa dorosłych, chłoniak Burkitta

cyklina D3

nadekspresja genu

rak sutka, chłoniaki

cyklina E

amplifikacja genu

rak sutka, rak jelita grubego, rak żołądka

cdk4

amplifikacja genu
mutacje punktowe

kostniakomięsak, glejaki, rak sutka
czerniak złośliwy

mdm2

amplifikacja genu

kostniakomięsak, glejakomięsak, rak przełyku, rak żołądka

GENETYCZNE PREDYSPOZYCJE

DO CHOROBY NOWOTWOROWEJ

KLUCZ DIAGNOSTYCZNY LYNCHA:

• rozpoznanie nowotworu w młodym wieku
• nowotwory u krewnych pierszego stopnia
• dwa różne nowotwory u tego samego pacjenta
• występowanie nowotworów w co najmniej w
dwóch
pokoleniach
• autosomalny dominujący typ dziedziczenia
nowotworów

GENETYCZNE PREDYSPOZYCJE

DO CHOROBY NOWOTWOROWEJ

Rak sutka

Częste objawy:

• Guzek
• Zmiany brodawki (wciągnięcie,
uwypuklenie, zmiana koloru)
• Zmiany na skórze (wciągnięcie, zmiana
koloru,
nie gojące się owrzodzenia)
• Wydzielina z gruczołu (czasem
podbarwiona krwią)
• Powiększone węzły chłonne w dole
pachowym

Ryzyko zachorowania zwiększają:

• Rak sutka u matki lub siostry
• Otyłość
• Bezdzietność, nie karmienie piersią
• Wieloletnie stosowanie hormonalnych
środków
antykoncepcyjnych
• Wczesna pierwsza miesiączka
• Późna menopauza

GENETYCZNE PREDYSPOZYCJE DO

CHOROBY NOWOTWOROWEJ

Rak sutka

GENETYCZNE PREDYSPOZYCJE

DO CHOROBY NOWOTWOROWEJ

Rak sutka

GENETYCZNE PREDYSPOZYCJE

DO CHOROBY NOWOTWOROWEJ

Rak jelita grubego

Częste objawy:

• Zmiana w rytmie wypróżnień (biegunki lub
zaparcia)
• Nieprawidłowe domieszki w stolcu (śluz,
krew)
• Bóle w jamie brzusznej
• Krwawienie z odbytnicy
• Niedokrwistość
• Utrata masy ciała