GŁÓWNY UKŁAD
ZGODNOŚCI
TKANKOWEJ MHC
Dr Bogumiła Braczkowska
Wyższa Szkoła Planowania
Strategicznego
Katowice 2005
Główny układ zgodności tkankowej (MHC – major
histocompatibility complex) odkryto przy okazji
badań dotyczących odrzucania przeszczepów skóry
u myszy
Antygeny odpowiedzialne za odrzucanie
przeszczepu allogenicznego (pochodzącego od
innego osobnika, w odróżnieniu od przeszczepu
autogenicznego) nazwano antygenami
transplantacyjnymi lub antygenami zgodności
tkankowej
Antygeny zgodności tkankowej są także nazywane
cząsteczkami MHC,
stąd też należy odróżniać
sformułowanie to od samego skrótu
MHC
oznaczającego główny układ zgodności tkankowej,
czyli geny na matrycy których powstają cząsteczki
MHC
Zespół wszystkich genów kodujących antygeny
zgodności tkankowej nazwano głównym układem
zgodności tkankowej – MHC, w przeciwieństwie do
istniejących również genów kodujących ,,słabe'‘
antygeny zgodności tkankowej
Rola
antygenów zgodności tkankowej polega na
prezentacji obcych antygenów własnym limfocytom
T
MHC obejmuje bardzo wiele genów odznaczających
się dużym polimorfizmem (różną długością alleli,
czyli przeciwstawnych form tego samego genu),
których produkty mają podstawowe znaczenie
zarówno w inicjacji, jak i w fazie efektorowej
odpowiedzi immunologicznej
Uczony francuski
Dausset
oraz naukowcy
amerykańscy
Snell i Benacerraf
za badania
nad układem zgodności tkankowej otrzymali
w 1980 roku Nagrodę Nobla
Dobra znajomość budowy i funkcji
cząsteczek MHC jest nie tylko warunkiem
zrozumienia przebiegu odpowiedzi
immunologicznej, ale również punktem
wyjścia do interwencji terapeutycznych w
chorobach, w których czynność układu
odpornościowego jest zaburzona
Klasy MHC
Cząsteczki MHC są glikoproteinami.
Istnieją cząsteczki MHC klasy I i klasy II,
różniące się zarówno pod względem
budowy, jak i funkcji, a także cząsteczki
klasy III i inne
CZĄSTECZKI MHC KLASY I
Występują na powierzchni wszystkich komórek
jądrza- stych, a w niewielkiej ilości również na
erytrocytach
Cząsteczki MHC klasy I są zbudowane z dwóch
łańcuchów → lekkiego i ciężkiego, połączonych ze
sobą niekowalencyjnie
Łańcuch lekki o masie 12 kDa → β2 mikroglobulina
zawiera zawsze 100 aminokwasów
Łańcuch lekki jest u człowieka identyczny we
wszystkich cząsteczkach MHC klasy I, a gen
kodujący go leżący na chromosomie 15
Łańcuch ciężki posiada zmienną budowę – jego masa to od 40
do 45 kDa
Łańcuch ciężki składa się z fragmentu zewnątrzkomórkowego,
który stanowi ok. 80% długości łańcucha, fragmentu
przechodzącego przez błonę komórkową, oraz krótkiego
fragmentu wewnątrzkomórkowego umieszczonego w
cytoplazmie o zmiennej długości od 20 do 40 aminokwasów
Największy – zewnątrzkomórkowy fragment składa się z 3
domen tworzących pętle → α1, α2 i α3
Domeny α1 i α2 odznaczają się dużym polimorfizmem
kodujących je genów, który jest podstawą różnic między
cząsteczkami MHC klasy I pochodzącymi od różnych osobników
i kodowanych przez różne allele. Domena α3 nie wykazuje
polimorfizmu
Domena α1 i α2
wspólnie tworzą
charakterystyczn
y rowek osadzony
na β2 mikroglo-
bulinie i domenie
α3, który jest
miejscem
lokowania si
ę
antygenów
prezentowanych
limfocytom T
CZĄSTECZKI MHC KLASY II
Występują głównie na limfocytach B, makrofagach,
komórkach dendrytycznych, w tym na komórkach
Langerhansa, a także na komórkach nabłonkowych
grasicy
W wyniku aktywacji lub oddziaływania niektórych
cytokin, np. IFN-γ mogą się pojawić także na wielu
innych komórkach, jak: pobudzonych limfocytach T,
komórkach śródbłonka, komórkach nabłonka
tarczycy, komórkach nabłonka jelitowego,
fibroblastach i keranocytach
Cząsteczki MHC klasy II również zbudowane są z
dwóch łańcuchów → α i β, połączonych ze sobą
niekowalencyjnie
Oba łańcuchy mają podobną budowę, łańcuch α
posiada masę 33 kDa, a łańcuch β 29 kDa
Zewnątrzkomórkowe części obydwu łańcuchów są
zbudowane z dwóch prawie identycznych domen →
α1 i α2 oraz drugi łańcuch β1 i β2
Domeny zewnętrzne każdego z łańcuchów → α1 i
β1 budują rowek podobny do tego, który tworzą
domeny
α1 i α2
łańcucha ciężkiego cząsteczek
MHC klasy I
W rowku utworzonym przez domeny α1 i β1
cząsteczek MHC klasy II lokują się antygeny, które
następnie prezentowane są limfocytom T
Antygeny prezentowane przez cząsteczki MHC
klasy I limfocytom T są białkami składającymi się z
8-10 aminokwasów, natomiast antygeny
prezentowane przez cząsteczki MHC klasy II
limfocytom T są białkami, które obejmują
kilkanaście do ponad dwudziestu aminokwasów
Cząsteczki MHC klasy II mają skłonność do łączenia
się ze sobą, tworząc, tzw. superdimer, w skład
którego wchodzą obie domeny α oraz obie domeny
β każdego z łańcuchów
Wg. Główny układ zgodności tkankowej,w: Immunologia, p red. J.Gołąb, M.
Jakóbisiak, W. Lasek, PWN 2002
GŁÓWNY UKŁAD ZGODNOŚCI
TKANKOWEJ CZŁOWIEKA - HLA
Główny układ zgodności tkankowej człowieka – HLA
(human leukocyte antigenes) wyróżnia się to nazwą
pośród MHC innych kręgowców, gdyż po raz
pierwszy u ludzi antygeny tego układu wykryto na
krwinkach białych
HLA jest jak wszystkie MHC jest układem wybitnie
polimorficznym
Geny kodujące MHC
Kompleks wszystkich genów HLA
umieszczony jest w szóstym
chromosomie i obejmuje ponad cztery
miliony par zasad azotowych, które
tworzą ponad 100 genów dla białek
głównego układu zgodności tkankowej
HLA
Produkty genów układu HLA można podzielić na
cząsteczki klasy pierwszej, do których należą HLA-
A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G i cząsteczki
klasy drugiej, do których należą HLA-DP, HLA-DQ,
HLA-DR oraz cząsteczki klasy trzeciej
Poziom ekspresji poszczególnych cząsteczek HLA
znacznie różni się czasowo i przestrzennie
Ekspresja HLA-C jest dziesięciokrotnie mniejsza niż
cząsteczek HLA-A i HLA-B
Ekspresja HLA-E i HLA-G w życiu płodowym
ograniczona jest do tkanek zarodkowych, gdzie
pełnią rolę w regulacji zależności
immunologicznych między matką i płodem
Układ HLA a występowanie chorób
Występowanie określonych cząstek HLA –
związane ze zmniejszonym lub zwiększonym ryzykiem
rozwoju określonych chorób.
Np. allel HLA-B13 występuje częściej u pacjentów z łuszczycą
(patrz tab.7.4)
Podłoże tych zjawisk nie jest w większości przypadków
wyjaśnione, wiąże się to z wieloczynnikową patogenezą
chorób oraz koniecznością badań wielu alleli i dużej liczby ich
kombinacji.
Jednak poznanie struktury pierwszorzędowej poszczególnych
cząsteczek HLA- pozwala na lepsze poznanie powiązań
między układem HLA a chorobami autoimmunizacyjnymi
Powiązania dotyczą około 500 chorób
Wg. Główny układ zgodności tkankowej,w: Immunologia, p red.
J.Gołąb, M. Jakóbisiak, W. Lasek, PWN 2002
Słabe antygeny zgodności
tkankowej
(minor histocompatibility antigens)
Jest to grupa heterogennych białek (mało
poznana)
Niektóre z tych antygenów indukują
odpowiedź transplantacyjną silniejszą niż
indukowaną przez określone antygeny MHC
(nawet niezgodność w obrębie jednego z nich
może prowadzić do odrzucenia przeszczepu).
Słabe antygeny zgodności tkankowej –
najczęściej (nie indukują odpowiedzi
immunologicznej), rozpoznawane są przez
limfocyty T w połączeniu z cząsteczkami MHC
klasy I i II (tak jak antygeny wirusowe)
Niektóre allele genów HLA są w swej budowie,
tzn. kolejności ułożenia tworzących je
nukleotydów wspólne dla człowieka,
szympansa i goryla
Przypuszcza się, że wspólne allele genów HLA
powstały jeszcze przed wyodrębnieniem się
tych gatunków
Funkcją cząsteczek MHC jest wiązanie i
prezentacja w tak połączonej formie antygenów
własnym limfocytom T
Brak odpowiedzi na dany antygen może wynikać
nie tylko z braku limfocytów T zdolnych do jego
rozpoznania, ale także z braku odpowiednich
cząsteczek MHC mogących antygen ten im
zaprezentować