Hormony podwzgórza i przysadki mózgowej

• Hormony podwzgórza mają budowę polipeptydową.

• Działają pobudzająco lub hamująco na wytwarzanie i uwalnianie
hormonów przez przysadkę mózgową (tzw. hormony tropowe).

• Hormony pobudzające – liberyny (RH, releasing hormone)

• Hormony hamujące – statyny (RIH, release inhibiting hormone)

• Hormony te regulują wzrost i funkcjonowanie innych gruczołów
wydzielania wewnętrznego.

Hormony

podwzgórza

Hormony

przysadki

mózgowej

/tropowe/

Hormon wydzielany

przez gruczoł

docelowy

Kortykoliberyn
a

Kortykotropi
na

Hydroksykortykoster
on

Tyreoliberyna

Tyreotropina

Trijodotyronina
Tetrajodotyronina

Gonadoliberyn

a

Lutropina
Folitropina

Androgeny
Estrogeny
Gestageny

Somatoliberyn

a
Somatostytyn
a

Somatotropi

na

IGF-1

Prolaktolibery
na
Prolaktostaty
na

Prolaktyna

Hormon uwalniający

Hormon
tropowy

Hormon narządu

docelowego

PODWZGÓR
ZE

PRZEDNI PŁAT

PRZYSADKI MÓZGOWEJ

NARZĄD DOCELOWY

krótka pętla

długa pętla

Schemat układu kontrolnego

na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego

Na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego odbywa się
kontrola: nadnerczy, tarczycy, jajników i gonady męskiej

Na zasadzie dodatniego sprzężenia zwrotnego odbywa się kontrola
estrogenów i progesteronu.
Zwiększają one wydzielanie lutropiny, która indukuje owulację i wytwarzanie
ciałka żółtego.

Kortykoliberyna (CRH)

Kortykotropina (ACTH)

Kortykotropina

zbudowana jest z pojedynczego łańcucha polipepty-

dowego, zawierającego 39 aminokwasów o określonej sekwencji.

Dla działania biologicznego istotna jest sekwencja 1-24 aminokwasów.
Sekwencja 25-33 aminokwasów różnicuje poszczególne gatunki.

Oś

kortykoliberyna

–

kortykotropina

- kortyzol

odgrywa podstawową rolę w odpowiedzi ustroju na
stres.

Kortyzol, m.in. podnosi stężenie glukozy we krwi, co
pozwala ustrojowi przetrwać sytuację zagrożenia
homeostazy.

Kortykoliberyna

jest zbudowana z 41 aminokwasów o odpowiedniej

sekwencji.

Preparaty kortykotropiny

• wyciągi z przysadek zwierzęcych
- ACTH
- ACTH prolongatum (preparat zawiera sól cynku, która tworzy
z hormonem odpowiednie kompleksy)

• syntetyczne analogi kortykotropiny
-

TETRAKOZAKTYD (Tetracosactide, Synacthen) – preparat zawiera

sekwencję 1-24 aminokwasów
- tosaktid zbudowany z 1 – 28 aminokwasów
- Cortrosyn Depot, Synacthem Depot – preparaty o przedłużonym
działaniu

•

syntetyczne analogi

kortykotropiny

posiadające poniżej

18 aminokwasów w swojej strukturze wykazują małą aktywność
biologiczną

• Kortykotropiny są stosowane głównie w testach oceniających zdolność
wydzielania kory nadnerczy.
• Kortykotropina rzadziej stosowana jest w terapii chorób reumatoi-
dalnych, astmie oskrzelowej czy wirusowym zapaleniu wątroby.

Tyreoliberyna

tripeptyd, (Pro-His-Pro-NH

2

)

Amid 5-okso-L-prolilo-L-histydylo-L-proliny

Stosowany w diagnostyce funkcji tarczycy i
przysadki metodą
radioimmunologiczną.

Tyreoliberyna

(TRH)

Tyreotropina, hormon

tyreotropowy (TSH)

Tyreoliberyna (TRH)

Tyreotropina, hormon tyreotropowy (TSH)

Tyreotropina

jest hormonem glikoproteinowym o masie

cząsteczkowej 28 000 D.

Zawiera 201 aminokwasów o strukturze dimerycznej α, β.

Pobudza syntezę hormonów tarczycy: tyroksyny (T4)
i trijodotyroniny (T3)

Stosowana
• w diagnostyce, w różnicowaniu chorób tarczycy
• w leczeniu przerzutów raka gruczołu tarczowego

Preparaty tyreotropiny
• naturalne preparaty uzyskiwane z przysadki wołów
(Ambinon)
• preparaty uzyskiwane metodą inżynierii
genetycznej

Gonadoliberyna (GnRH)

Gonadoliberyna jest dekapeptydem o następującej
sekwencji

aminokwasów:

Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH

2

• syntetyczne analogi gonadoliberyny mają większą trwałość meta-
boliczną i działają silniej niż gonadorelina

• pochodne gonadoliberyny początkowo pobudzają uwalnianie
hormonu luteinizującego, później go hamują (tzw. desensytyzacja
przysadki). Proces ten prowadzi do stłumienia czynności
hormonów płciowych

• syntetyczne analogii gonadoliberyny stosowane są w leczeniu
- raka gruczołu krokowego
- raka sutka
- w endometriozie

Gonadotropiny
- Folitropina
(FSH)
- Lutropina (LH)

Syntetyczne analogi

gonadoliberyny

Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-

Gly

-Leu-Arg-Pro-Gly-NH

2

Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-

D-Ser

-Leu-Arg-Pro-

NH-C

2

H

5

6

tert - Butyl

Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-

D-Leu

-Leu-Arg-Pro-

NH-C

2

H

5

Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-

D-Trp

-Leu-Arg-Pro-Gly-NH

2

Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-

D-Ser

-Leu-Arg-Pro-

NH-NH-CO-NH

2

tert - Butyl

Buserelina

Goserelina

Leuprorelina

Tryptorelina

Gonadoliberyna (GnRH)

Gonadotropiny
- Folitropina
(FSH)
- Lutropina (LH)

Folitropina (FSH)

•

u mężczyzn pobudza nabłonek plemnikotwórczy i

syntezę
testosteronu
• u kobiet pobudza dojrzewanie pęcherzyków
jajnikowych oraz
syntezę estrogenów
• wydzielanie FSH jest zależne od wieku i płciu
• u kobiet dodatkowo wpływ na stężenie FSH we krwi
ma faza cyklu
miesiączkowego

Lutropina (LH), hormon luteinizujący

• u mężczyzn pobudza syntezę testosteronu przez komórki Leydiga
• u kobiet stymuluje owulację

Gonadotropiny

są hormonami glikopeptydowymi,

wydzielanymi przez przysadkę mózgową.

Pobudzają czynność gruczołów płciowych męskich i
żeńskich.

Preparaty gonadotropin

• pochodzenia naturalnego, zawierające hormon pochodzący z
kosmówki łożyska (human chorionic gonadotropin, HCG),
stosowane w celu podtrzymania ciąży
- Pregnesin
- Biogonadyl

• preparaty otrzymywane metodami inżynierii genetycznej

- folitropina rekombinowana (Follitropin recombinant)

• gonadotropiny stosuje się

- u kobiet (niedorozwój jajników, zaburzenia miesiączkowania)
- u mężczyzn w opóźnionym dojrzewaniu

Jest polipeptydem złożonym z 44 aminokwasów.
O aktywności fizjologicznej somatoliberyny decyduje
pierwsze 29
aminokwasów.

Hormony wzrostu wytwarzane przez

podwzgórze

Syntetyczne analogi somatoliberyny wykazują dłuższy
czas działania

Sermorelina (Sermoreline, GEREF)

-

pierwsze 29 aminokwasów jest identyczne jak w

somatoliberynie
- stosowana w diagnostyce wydzielania hormonu
wzrostu
- stosowana w leczeniu niedoboru hormonu wzrostu

Somatorelina (Somatoreline, GHRH)

- zbudowana z 40 lub 44 aminokwasów

- zwiększa wydzielanie hormonu wzrostu u osób
zdrowych
i z akromegalią
- nie zwiększa wydzielanie hormonu wzrostu u osób
z niedoczynnością przysadki

1.

Somatoliberyna (GH-RH)

somatotropina (SG-STH)

somatotropina (SG-STH)

-

proteid łańcuchowy zbudowany ze 191 aminokwasów

- posiada 2 wiązania disulfidowe pomiędzy aminokwasami
w pozycji 53 i 165 oraz 182 i 189

- w obecności czynnika wzrostu IGF-I wpływa na wzrost

- jest niezbędna w prawidłowym działaniu gospodarki węglowodanowej,
lipidowej, azotowej i mineralnej

- zwiększa syntezę białek

- pobudza wzrost kości długich i rozwój tkanki chrzęstnej u dzieci

- stosuje się w zespole Turnera (kobiety) i w zespole Noonan (mężczyźni)

Somatotropin,

GENOTROPIN, HUMATROPE

Preparat otrzymany na drodze rekombinacji genowej

2.

Somatostatyna (GH-RIH)

Somatostatyna

(MODUSTATINE, STILAMIN

) hamuje

wydzielanie:

- somatotropiny, insuliny, glukagonu,

- sekretyny, pepsyny

T

1/2

= 1- 3 min.

Chemiczne modyfikacje somatostatyny:
• zamieniono niektóre aminokwasy (Phe, Trp) o formie L na formy D
• zmniejszono liczbę aminokwasów
• modyfikacje te wydłużają czas działania oraz zwiększają trwałość
cząsteczki pepetydu

7

10

3

14

somatotropina (SG-STH)

Somatostatyna

Oktreolid

D-Phe-Cy-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr

2

7

S

S

3

14

7

10

3

6

T

1/2

= 1 – 3 min.

T

1/2

= 1,5 h

Oktreolid, w porównaniu do somatostatyny

• 45 razy silniej hamuje uwalnianie somatotropiny
• 11 krotniej silniej zapobiega uwalnianiu glukagonu
• 1-3 krotniej silniej zapobiega uwalnianiu insuliny

Oktreotyd (Octreotide,

SANDOSTATIN)

Lanreotyd (Lanreotide)

Zastosowanie somatostatyny i jej syntetycznych pochodnych

• w terapii czynnej akromegalii (gigantyzm)
• w krwotokach spowodowanych różnymi owrzodzeniami
• w terapii żylaków
• w terapii nowotworów przewodu pokarmowego

T

1/2

= 1,5 h

T

1/2

= 5 dni

po podaniu domięśniowym

D-Phe-Cy-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr

2

7

S

S

3

6

Oktreolid

D-Phe-Cy-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr

2

7

S

S

3

6

NH

2

C=
O

NH

CH

2

OH

CH

3

OH

Oktreotyd

Prolaktyna i jej inhibitory

Prolaktyna
• hormon wydzielany przez przysadkę mózgową
• hormon proteinowy o budowie łańcuchowej,
zbudowany ze
199 aminokwasów, posiada mostek disiarczkowy
między
182 a 189 aminokwasem
• w czasie ciąży pobudza rozwój piersi i wydzielanie
mleka

Prolaktoliberyna (P-RH)

Laktotropina (prolaktyna)

Prolaktostatyna (PR-IH) Laktotropina (prolaktyna)

Podwzgórze

Przysadka

Prolaktyna

Prolaktoliberyna

P-RH

Prolaktostatyna

PR-IH

Leki

dopaminergiczne

T

3,

,

T

4

Glikokortykosteroi

dy

Serotonina

Estrogeny

Progesteron

Enkefaliny

Inhibitory prolaktyny:

•

leki o działaniu dopaminergicznym

• stosowane są
- w celu zahamowania naturalnej laktacji
- w zaburzeniach endokrynologicznych związanych
z nadmiernym wydzielaniem prolaktyny
- w celu normalizacji czynności jajników

Bromokryptyna
Metergolina
Pergolid
Lizuryd
Kabergolina

Kwinagolid

pochodne

ergoliny

Kwinagolid, Quinagolide

NORPROLEX

Metergolina, Metergolin

LISERDOL

Kwinagolid hamuje wydzielanie prolaktyny
100 – krotnie silniej niż bromokryptyna

Bromokryptyna

PARLODEL

Hormony tylnego płata przysadki mózgowej

Tyr

Cys

S

S

Cys

Asn

Gln

Ile

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Pr

Leu

Gly

NH

2

Tyr

Cys

S

S

Cys

Asn

Gln

Phe

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Pr

Arg

Gly

NH

2

Oksytocyna ,Oxytocin

OXITOCIN

Wazopresyna, Pitressin

Działa wybiórczo na mięsień macicy;
pobudza skurcze macicy

Hormon antydiuretyczny (ADH)

- kurczy mięśnie gładkie, zwłaszcza naczyń
krwionośnych (działanie na receptor V

1

)

- wzmaga wchłanianie zwrotne

w kanalikach

nerkowych (działanie na receptor V

2

)

Tyr

Cys

S

S

Cys

Asn

Gln

Ile

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Pr

Leu

Gly

NH

2

Tyr

Cys

S

S

Cys

Asn

Gln

Phe

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Pr

Arg

Gly

NH

2

Oksytocyna ,Oxytocin,
OXITOCIN

Wazopresyna, Pitressin

Nonapeptydy – 6 aminokwasów tworzy układ
cykliczny, z wbudowanym mostkiem disiarczkowym

Syntetyczne analogi
wazopresyny

1. Pobudzające receptory V

1

• terlipresyna (Terlipressin, 1-triglicylo-8-lizyno-wazopresyna;

REMESTYP

)

- hamowanie krwawienia z żylaków przełyku, żołądka, dwunastnicy
- marskość wątroby

• felipresyna (Felypressin, 2-fenyloalanino-8-lizyno-wazopresyna;

CITANEST_DENTAL

)

- stosowana w stomatologii, razem ze środkami znieczulającymi

• ornipresyna (Ornipressin, 8-ornityno-wazopresyna)
- stosowana miejscowo, zewnętrznie lub do hamowania krwawienia
podczas zabiegów operacyjnych

2. Pobudzające receptory V

2

• Desmopresyna (Desmopressin, 1-deamino-8-D-arginino-wazopresyna,

ADIURETIN

)

- stosowana w leczeniu moczówki prostej

- stosowana w leczeniu hemofilii typu A

Tyr

Cys

S

S

Cys

Asn

Gln

Phe

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Pr

Orn

Gly

NH

2

ornipresyna

Hormony tarczycy

Tyreoliberyna (TRH)

Tyreotropina
(TSH)

Trijodotyronina
(T3)

Tetrajodotyronina
(T4)

podwzgórz
e

przysadka

mózgowa

tarczyca

Ujemne sprzężenie

zwrotne

Trijodotyronina (T3) (L-Liotyronina)
3,5,3’-trijodotyronina

Tetrajodotyronina (T4) (L-Tyroksyna)
3,5,3’,5’-tetrajodotyronina

Przy prawidłowej podaży jodu T4 : T3 = 4 : 1
Przy niedoborze jodu T4 : T3 = 1 : 3

T3 jest ~ 4 razy aktywniejsza od T4

Hormony tarczycy

• wpływają na wzrost

• regulują metabolizm tłuszczu i cholesterolu

• T3 stymuluje syntezę enzymów przemiany lipidowej

• D-Tyroksyna, w przeciwieństwie do L-Tyroksyny, wykazuje
wyraźne działanie hipolipemiczne i słabe tyreostatyczne

• w niedoczynności tarczycy stosuje się sole sodowe lewoskrętnej
tyroksyny (T4) oraz lewoskrętnej trijodotyroniny (T3)

• w leczeniu nadczynności tarczycy stosuje się tyreostatyki

Schemat syntezy T3 i T4

HO

O

2

N

I

H

3

CO

O

CHO

I

O

2

N

CHO

SOCl

2

OH

H

3

CO

a)

b)

H

3

C C

O

NH CH

2

NH

2

NaOCH

3

a)

b)

H

3

CO

O

C

H

I

O

2

N

C

C

O

OCH

3

NH

C

CH

3

O

a) redukcja

b) jodowanie

HO

O

C

H

I

I

C

C

O

O

NH

3

Dijodotyronina

L-T

3

i D-T

3

L-T

4

i D- T

4

1) rozdzial racematu
2) I

2

/KI

D-tyroksyna

Levotyroxine sodium

EFEROX

Liothyronine sodium
NOVOTHYROL

T

1/2

= 7 dni

T

1/2

= 24 h

Liotyronina działa szybciej i silniej,
ale krócej niż lewotyroksyna

Tyreostatyki

• pochodne tiouracylu

Methylthiouracil

METHYLTHIOURACILE

Propylthiouracil

PROPYLTIOURACILUM

- mniej aktywny

-

szerszy zakres działania

-

mniej toksyczny

HN

N

H

O

S

CH

3

HN

N

H

O

S

H

2

C

H

2

C

CH

3

HN

N

H

O

S

C

3

H

7

N

N

OH

HS

C

3

H

7

Tautomeria laktamotiolaktamowa (1) oraz laktimotiolaktimowa (2)

1

2

Stan stały

Roztwór wodny

Schemat syntezy pochodnych tiouracylu

S

NH

2

NH

2

O

R

CH

2

O

O

H

2

C

CH

3

+

HN

N

H

O

S

R

+

C

2

H

5

ONa

C

2

H

5

OH H

2

O

+

• pochodne tioimidazolu

Tiamazol
Thiamazole,

METIZOL

1,3-dihydro-1-metylo-2H-
imidazolo-2-tion

Karbamizol, Carbamizole

2,3-dihydro-3-metylo-2-tiokso-1H-imidazol-
1-karboksylan etylu
Ester etylowy kwasu 3-metylo-2-tioimidazo-
lino-1-karboksylowego

Pochodne tioimidazolu

• blokują jodowanie cząsteczek tyrozyny w tarczycy

• ograniczają sekrecję hormonów tarczycy

• w stosunku do pochodnych tiouracylu:
- wykazują większą aktywność
- wykazują mniej działań niepożądanych