CZYNNIKI GENETYCZNE

CZYNNIKI GENETYCZNE

CZYNNIKI GENETYCZNE

CZYNNIKI GENETYCZNE

CZŁOWIEK

CZŁOWIEK

CZŁOWIEK

CZŁOWIEK

HOMEOSTAZA I JEGO ZDROWIE

HOMEOSTAZA I JEGO ZDROWIE

HOMEOSTAZA I JEGO ZDROWIE

HOMEOSTAZA I JEGO ZDROWIE

ŚRODOWISKO ZEWNĘTRZNE

ŚRODOWISKO ZEWNĘTRZNE

ŚRODOWISKO ZEWNĘTRZNE

ŚRODOWISKO ZEWNĘTRZNE

UWARUNKOWANIA ZDROWIA CZŁOWIEKA

UWARUNKOWANIA ZDROWIA CZŁOWIEKA

UWARUNKOWANIA ZDROWIA CZŁOWIEKA

UWARUNKOWANIA ZDROWIA CZŁOWIEKA

AKTUALNA „TRIADA ŚNIERCI” r. 2011

AKTUALNA „TRIADA ŚNIERCI” r. 2011

1) Choroby układu krążenia

1) Choroby układu krążenia

- 453,9 tyś. zgonów na 100 tyś

- 453,9 tyś. zgonów na 100 tyś

ludności

ludności

(45,4% ogółu zgonów)

(45,4% ogółu zgonów)

2) Choroby nowotworowe

2) Choroby nowotworowe

- 223,2 tyś. zgonów na 100 tyś

- 223,2 tyś. zgonów na 100 tyś

ludności

ludności

(22,3% ogółu zgonów)

(22,3% ogółu zgonów)

3) Zewnętrzne przyczyny urazów

3) Zewnętrzne przyczyny urazów

- 66,7 tyś. zgonów na 100 tyś

- 66,7 tyś. zgonów na 100 tyś

ludności

ludności

(6,7% ogółu zgonów)

(6,7% ogółu zgonów)

74,4% ogółu zgonów

74,4% ogółu zgonów

1) Choroby układu krążenia

1) Choroby układu krążenia

- 453,9 tyś. zgonów na 100 tyś

- 453,9 tyś. zgonów na 100 tyś

ludności

ludności

(45,4% ogółu zgonów)

(45,4% ogółu zgonów)

2) Choroby nowotworowe

2) Choroby nowotworowe

- 223,2 tyś. zgonów na 100 tyś

- 223,2 tyś. zgonów na 100 tyś

ludności

ludności

(22,3% ogółu zgonów)

(22,3% ogółu zgonów)

3) Zewnętrzne przyczyny urazów

3) Zewnętrzne przyczyny urazów

- 66,7 tyś. zgonów na 100 tyś

- 66,7 tyś. zgonów na 100 tyś

ludności

ludności

(6,7% ogółu zgonów)

(6,7% ogółu zgonów)

74,4% ogółu zgonów

74,4% ogółu zgonów

ZASADNICZE CZYNNIKI RYZYKA

ZASADNICZE CZYNNIKI RYZYKA

ZASADNICZE CZYNNIKI RYZYKA

ZASADNICZE CZYNNIKI RYZYKA

•

Brak aktywności ruchowej

Brak aktywności ruchowej

•

Nieracjonalne odżywianie

Nieracjonalne odżywianie

•

Palenie tytoniu i nadużywanie alkoholu

Palenie tytoniu i nadużywanie alkoholu

•

Nieumiejętność radzenia sobie z reakcją stresową

Nieumiejętność radzenia sobie z reakcją stresową

•

Chemiczne i fizyczne czynniki środowiska

Chemiczne i fizyczne czynniki środowiska

•

Brak aktywności ruchowej

Brak aktywności ruchowej

•

Nieracjonalne odżywianie

Nieracjonalne odżywianie

•

Palenie tytoniu i nadużywanie alkoholu

Palenie tytoniu i nadużywanie alkoholu

•

Nieumiejętność radzenia sobie z reakcją stresową

Nieumiejętność radzenia sobie z reakcją stresową

•

Chemiczne i fizyczne czynniki środowiska

Chemiczne i fizyczne czynniki środowiska

PROBLEMY ZDROWOTNE

SPOŁECZEŃSTWA POLSKIEGO

Współczesne podstawy

patogenezy nowotworów

Nowotwór - definicja

  Nieprawid

ł

owa tkanka rosnąca niezależnie od mechanizmów

kontroli komórkowych

  Sygna

ł

y do przeżycia i rozmnażania

Transformacja nowotworowa:

I

–

zmieniona wrażliwość na czynniki wzrostowe

- zdolność do nieograniczonej liczby podzia

ł

ów (nieśmiertelność)

– oporność na apoptoz

ę

- utrata zdolności do zahamowania wzrostu komórek

II

– powstanie unaczynienia (angiogeneza)

III

– ucieczka spod nadzoru immunologicznego

Podział komórki

Mitoza (M):

profaza

(kondensacja chromatyny)

metafaza

( ułożenie chromosomów na wrzecionie podziałowym)

anafaza

( segregacja chromatyd do przeciwległych biegunów komórki)

Interfaza

:

synteza DNA (S)

G

1

faza po mitozie (przerwa pomitotyczna)





G0 G

2

faza spoczynkowa przerwa między syntezą DNA
(dojrzewanie i różnicowanie a kolejną mitozą

komórki)

(przerwa przedmiototyczna)

Regulacja cyklu komórkowego:

• Kinazy zależnie od cyklin
• Cykliny

A. Czynnik mutagenny:

• promieniowanie jonizujące,

nitrozaminy, związki alkilujące

• zwiększenie częstości

podziałów komórkwych

sprzyja drugiej mutacji

• promotory mają działanie

drażniące i pobudządzają
regenerację tkanki

A. pierwsza mutacja B. druga mutacja C.
następne mutacje

B.

Wystąpienie

dwóch mutacji w
somatycznej linii
komórek powoduje
tak duże
przyspieszenie ich
tempa podziałów, że
liczba komórek
szybko przekracza
milion - powstaje

KLON

ZMUTOWANYCH
KOMÓREK.

C.

Prawdopodobieństwo
wystąpienia kolejnych
mutacji powodujących

dalsze złośliwienie
klonu

znacznie się

zwiększa.

Geny zaangażowane w powstanie

nowotworu

1.

ONKOGENY

(geny mogące doprowadzić do

transformacji nowotworowej)

•

pełnią funkcję we wzroście i różnicowaniu komórek

Ujawnienie potencjału onkogennego poprzez:

mutacje punktowe



Zwielokrotnienie materiału genetycznego

(amplifikacje np. MYC, ERB-B)



Nadmierna ekspresja czynników translokacyjnych



Utrata materiału genetycznego np.: jednego z alleli i

utrata heterozygotyczności (LOH)



Zmiany strukturalne onkogenu

Myc w neuroblastoma

Geny zaangażowane w powstanie

nowotworu

2.

GENY SUPRESOROWE

(antyonkogeny)

• resesywne geny supresorowe promują transformację

nowotworową, gdy oba allele zostaną unieczynnione.

Np.

1/ dziedziczna postać retinoblastoma

: dwie następujące po

sobie mutacje  unieczynnione oba allele genu

I mutacja w komórkach rozrodczych
II mutacja somatyczna
Produkt genu RB-1 odgrywa wa

ż

n

ą

rolę regulatora cyklu

komórkowego

2/ guz Wilmsa

– geny supresorowe

*

WT-1 (ramię krótkie chromosomu 11) jest czynnikiem

transkrypcyjnym

*

WT-2

Translokacje

chromosomowe

1/

Deregulacja onkogenów zlokalizowanych

2/

fuzja fragmentów w

miejscach złamań chromosomów z genów w miejscach złamań
wskutek przemieszczania w pobliże

elementów regulatorowych:

utworzenie nowego mozaikowego

głównie w nowotworach transkryptu
układu chłonnego głównie w rozrostach szpikowych

i guzach litych

Ad1

. Pomieszczenie onkogenu c myc (8q24) – regulacja proliferacji i różnicowania komórek] od jednego z ugrupowań

genów immunoglobulin kodujących łańcuchy ciężkie lub lekkie  nadekspresja zmienionego strukturalnie

onkogenu

Ad2

. Fuzja genu : MLL (11q23) z genem AF4 (t4;11)

BCR (22q11) z genem ABL (t9;22)  produkcja białka o aktywnosci kinazy tyrozynowej
FLII z EWS (t11;22)

Fuzja chromosomów w FISH

Białaczka promielocytowa

Translokacja chromosomów t (15;17)

Nieprawidłowy produkt genu
receptora kwasu retinowego  RAR

Brak różnicowania promielocytów

Leczenie:

Duże dawki kwasu retinowego

Zespoły wrodzonej mutacji

genów supresowych



Zespól Li-Fraumeni

– mutacja genu p53 (TP53) na

chromosomie 17 kodujacego białko transkrypcyjne,
(kontrola etapów cyklu komórkowego, regulacja
apoptozy, regulacja procesów naprawczych DNA)

 Rodzinna predyspozycja do rozwoju nowotworów

pochodzenia mezynchymalnego i nabłonkowego



zespół rodzinnego raka okrężnicy

- mutacja genu

APC



rodzinne występowanie raka sutka i raka jajnika

–

mutacja genu BRCA1 lub BCRA2

APOPTOZA

programowana fizjologiczna śmierć

komórki

Sygnały stresu

Sygnały przeżycia Sygnały śmierci

- uszkodzenie DNA

- cytokiny

- wadliwa proliferacja

- kontakt z

- niedotlenienie cytotoksycznymi
- aktywacja onkogenów

limfocytami T

Recepcja sygnałów

lub

komórkami NK



aktywacja enzymów
(proteazy cysteinowe,
kaspazy)



APOPTOZA

APOPTOZA

INDUKOWANIE

•

bax

•

p53

(strażnik genomu)

• reguluje

– cykl komórkowy
– przeżycie komórki
– odpowiedź na

zniszczenie DNA

• inicjacja procesów

naprawczych DNA

• aktywacja genów

efektorowych cyklu
komórkowego i apoptozy

• supresja proliferacji

komórek nowotworowych

HAMOWANIE

•

bcl-2

•

(bcl-x, bad, bag, bak, bik)

•

lektyna

•

surwiwina (IAP)

Apoptoza erytrocyta i limfocyta

Cytokiny

• białka mediatorowe

regulujące procesy wzrostu komórek, migracji,

apoptozy

• wpływają na

:

- wzajemne relacje między komórkami nowotworowymi a

mikrośrodowiskiem

- wzrost i przeżycie komórek nowotworowych
- regulują naciekanie guzów nowotworowych przez leukocyty
- stymulują powstanie naczyń krwionośnych
- uczestniczą w kształtowaniu macierzy pozakomórkowej
- uczestniczą w procesie tworzenia odległych przerzutów
- regulują odpowiedź immunologiczną (indukcję immunosupresji)

• polaryzacja w kierunku Th2

(IL-4, IL-5, IL-6, Il-10, IL-13)

w czasie ujawniania choroby nowotworowej

Antygeny nowotworowe

TSA

– tumor specific antigens

TAA

– tumor associated antigens

 prezentacja antygenu – komórki dendrytyczne
 połaczenie z cząsteczkami kompleksu zgodności tkankowej MHC

Powstanie antygenów nowotworowych

:

- mutacje  produkty zmutowanych genów
- infekcje wirusowe  antygeny wirusowe
-

Amplifikacja klonalna

rozpoznanie przez układ immunologiczny ??????

NIE !

UCIECZKA SPOD NADZORU IMMUNOLOGICZNEGO

Antygeny nowotworowe

 NIEZDOLNOŚĆ DO ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ GDYŻ:
• komórki nowotworowe są genetycznie i fenotypowo

mniej stabilne

•

łatwa adaptacja

komórek nowotworowych do nowych warunków

• mimo ekspresji zmutowanych białek nie wiążą się z molekułami

MHC

• brak ekspresji molekuł kostymulujących:

brak prezentacji antygenów

brak rozpoznania i niszczenia przez limfocyty T

tolerancja immunologiczna

Angiogeneza w procesie nowotworowym



Aktywacja  Migracja  Proliferacja kom. śródbłonka

ETAPY:

I.

Niedotlenienie tkanek



Wytwarzanie i uwalnianie czynników wzrostu naczyń (np. VEGF)



Związanie z receptorami na powierzchni komórek śródbłonka i pobudzenie ich



Pobudzenie do syntezy enzymów (metalloproteinazy, aktywator plazminogenu, plazmina)



Migracja pobudzonych komórek śródbłonka w kierunku komórek nowotworowych

 

cząstki adhezyjne, integryny

Przyciąganie i „zakotwiczenie” nowo powstających naczyń



Tworzenie cewek naczyniowych i ich stabilizacja

Angiogeneza w procesie

nowotworowym

II.

Mutacje genów (supresorów i onkogenów)



Powstanie fenotypu angiogennego



Wydzielanie czynników angiogennych



Stymulacja komórek śródbłonka

Oporność wielolekowa

• może rozwijać się wskutek zmian na jakimkolwiek etapie szlaku działania leków

• zaburzenia te mogą dotyczyć:

1.

transportu leków

(białka transportujące ATP - zależna, tzw. ABC)

2.

metabolizmu leków

(np. zaburzenia fosforylacji lub przyspieszony rozkład aktywnych metabolitów)

3.

procesów detoksyfikacyjnych

(glutation i jego transferazy, metalotioneina)

4.

zmiany ekspresji punktów docelowego działania cytostatyków

5. mechanizmów naprawy komórkowej

6.

indukcji apoptozy

(CD95-zależnej lub niezależnej, zaburzenia ekspresji

i

wzajemnego stosunku białek pro- i antyapoptycznych)

GLUTATION

METABOLIZM APOPTOZA

LEK

LEKU

białka regulujące

apoptozę

DNA

topoizomeraza II
naprawa DNA

LPR, PGR, MPR

(1)

(1)

(2)

(4,5)

(6)

(3)

Komórka nowotworowa:

- autonomiczna

- oporna na większość sygnałów indukcyjnych apoptozę
- oporna na sygnały proapoptotyczne
- uzależnienie od czynników przeżycia (Il-3, IGF-1,

neurotrofiny

- nadekspresja białka BCL-2 i innych inhibitorów apoptozy

- mutacja genu Bax
- utrata lub zmniejszona aktywność kaspaz