1

Leki przeciwprątkowe

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

2

Gruźlica (Tuberculosis)

•

stanowi nadal ogromny ogólnoświatowy problem

zdrowotny

- mimo nowoczesnego i skutecznego leczenia pozostaje

wciąż jedną z głównych przyczyn chorobowości i

śmiertelności

WHO -

na świecie:

30% ludzi jest zakażonych prątkiem.

w 2008 roku na gruźlicę zachorowało 9,4 miliona osób.

Polska:

zakażonych jest >20% Polaków (corocznie zakaża się

kolejnych 100 tysięcy - rejestruje się też ok. 10 tysięcy

nowych zachorowań)

•

w ostatnich latach problem nasilił się ze względu na

pandemię zakażeń wirusem HIV oraz częstsze

występowanie gruźlicy opornej na leki

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

3

•

gruźlica jest chorobą

zakaźną wywołaną przez

prątki kwasooporne

Mycobacterium

tuberculosis

•

klinicznie wyróżnia się

-

gruźlicę płuc

(około 90% nowych

zachorowań)

-

gruźlicę pozapłucną

postaci lekkie np. gruźlica

węzłów chłonnych

ciężkie np. gruźlicze ZOMR

Gruźlica (Tuberculosis)

ME

Metoda Ziehla -Neelsena

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

4

Leczenie gruźlicy

•

Narodowy program zwalczania gruźlicy (NPZG) wyznacza cele
i metody zwalczania gruźlicy;

podstawę prawną do jego realizacji stanowią odpowiednie
ustawy i rozporządzenia określające zasady i tryb
postępowania w zakresie zapobiegania i zwalczania chorób
zakaźnych
i zakażeń u ludzi

Podstawowe cele narodowego programu zwalczania gruźlicy to:

• zmniejszenie zapadalności na gruźlicę,

• zmniejszenie przenoszenia choroby,

• zapobieganie rozwojowi lekooporności.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

5

Regulacje prawne

Przepisy prawne stanowią podstawę określonych

zadań związanych ze zwalczaniem gruźlicy.

Szczególnie ważne są:
• szybka i obowiązkowa rejestracja każdego

przypadku gruźlicy,

• badanie osób o wysokim ryzyku zakażenia i

zachorowania na gruźlicę,

• ochrona zdrowia społeczności przez izolację i

leczenie chorych,

• leczenie chorych nieubezpieczonych i tych,

których nie stać na pokrycie kosztów leczenia.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

6

Leczenie gruźlicy

•

skojarzone, tzn. podaje się kilka leków, na które prątki są

wrażliwe, w tym przynajmniej 1 o działaniu bakteriobójczym

•

systematyczne i dostatecznie długie (6–9 mies.)- wstępne,

intensywne leczenie prowadzi do zabicia większości prątków

w zmianach chorobowych, lecz nie eliminuje populacji bakterii

znajdującej się w fazie zahamowanego metabolizmu. Druga faza,

czyli leczenie wyjaławiające, ma na celu zabicie tej populacji

prątków, która wykazuje okresowe ożywienie i wtedy poddaje się

leczeniu;

•

regularne, wg określonego dawkowania i w określonym rytmie;

•

nadzorowane - wprowadzenie propagowanej przez WHO strategii

krótkich kursów leczenia pod bezpośrednim nadzorem (DOTS –

Directly Observed Treatment Short-course) - gdy każda dawka

leku musi być przyjęta w obecności fachowego pracownika

ochrony zdrowia -

spowodowało poprawę wyników leczenia i

umożliwiło zapobieganie nabytej oporności prątków na leki

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

7

Leczenie gruźlicy

•

Wskazaniem do rozpoczęcia leczenia przeciwprątkowego,

niezależnie od charakteru zmian radiologicznych, jest

wykrycie prątków gruźlicy w plwocinie lub innym materiale

pobranym od chorego.

•

Ujemny wynik bezpośredniego badania plwociny przy

obecności zmian sugerujących etiologię swoistą jest także

wystarczającym uzasadnieniem wdrożenia chemioterapii u

chorych z wysokim prawdopodobieństwem czynnej gruźlicy.

•

Wcześnie wykryta gruźlica może być wyleczona

u blisko 100 proc. chorych.

•

Wytyczne leczenia gruźlicy (WHO)

Treatment of Tuberculosis: guidelines for national

programmes

http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241547833

_eng.pdf

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

8

Działanie leków
przeciwprątkowych

1.

leki bakteriobójcze (izoniazyd - INH, H; ryfampicyna -
RMP, R; pyrazynamid - PZA, Z; streptomycyna - SM, S;
etionamid - ETA; fluorochinolony; kapreomycyna - CAP);

2.

leki bakteriostatyczne (etambutol - EMB, E; kwas
paraaminosalicylowy - PAS; cykloseryna - CS);

3.

leki wyjaławiające (eliminacja prątków uśpionych,
z zahamowanym metabolizmem) (ryfampicyna,
pyrazynamid);

4.

leki o wczesnym działaniu bakteriobójczym, które
przyczyniają się do szybkiego odprątkowania i eliminacji
prątków w plwocinie (izoniazyd).

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

9

Leki przeciwprątkowe I rzutu
-podstawowe

Izoniazyd (INH, H)

Ryfampicyna (RMP, R)

Pyrazynamid (PZA, Z)

Etambutol (EMB, E)

Streptomycyna

(

SM,

S)

www.niaid.nih.gov/topics/tuberculosis

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

10

Schemat leczenia przeciwprątkowego

Faza 1 – wstępna, intensywna (służy szybkiemu

zmniejszeniu populacji prątków, aby w ten sposób

zmniejszyć ryzyko rozwoju lekooporności)

nowy przypadek gruźlicy płuc

z

dodatnim

rozmazem

(lub z ujemnym rozmazem ale

z rozległymi zmianami w płucach)

EHRZ

lub

SHRZ

2
miesiące

nowy przypadek gruźlicy płuc

z

ujemnym

rozmazem (z

wyjątkiem chorych w stanie

ciężkim)

EHRZ

2
miesiące

wznowa gruźlicy płuc

z dodatnim rozmazem;

niepowodzenia leczenia;

leczenie po przerwie u chorego

z dodatnim rozmazem

SHRZE

oraz HRZE

2
miesiące

1 miesiąc

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

11

Schemat leczenia przeciwprątkowego

Faza 2 – kontynuacji, podtrzymująca (skierowana

przeciw prątkom wolno dzielącym się, aby zapobiec

nawrotom)

*

WHO (2009) zaleca HRE w populacjach o wysokiej oporności na

H

nowy przypadek gruźlicy płuc

z dodatnim rozmazem

(lub z ujemnym rozmazem ale

z rozległymi zmianami w płucach)

HR*

4
miesiące

nowy przypadek gruźlicy płuc

z ujemnym rozmazem (z

wyjątkiem chorych w stanie

ciężkim)

HR

4
miesiące

wznowa gruźlicy płuc

z dodatnim rozmazem;

niepowodzenia leczenia;

leczenie po przerwie u chorego

z dodatnim rozmazem

HRE

5
miesięcy

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

12

Lek

Zalecana dawka
Dawka/zakr

es (mg/kg

mc./24 h)

Dawka

maksymaln

a (mg)

izoniazyd

5 (4–6)

300

ryfampicyna 10 (8–12)

600

pyrazynamid 25 (20–30)

–

etambutol

15 (15–20)

–

streptomycy

na

15 (12–18)

1000

Pacjenci z gruźlicą płucną rozpoczynający leczenie powinni otrzymywać przez
6 miesięcy zestaw zawierający ryfampicynę
(2 miesiące izoniazyd, ryfampicyna, etambutol i pyrazynamid / 4 miesiące
izoniazyd z ryfampicyną).
Zalecenie to dotyczy również gruźlicy pozapłucnej, z wyjątkiem gruźlicy
ośrodkowego układu nerwowego (OUN), a także kości i stawów, w przypadku
których zaleca się wydłużenie terapii do 12 miesięcy (OUN) i 9
miesięcy (kości i stawy).
W leczeniu gruźlicy OUN zamiast etambutolu zaleca się stosowanie
streptomycyny.

Tabela. Zalecane dawki tuberkulostatyków
pierwszego rzutu u osób dorosłych

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

13

Zaleca się, aby w miarę możliwości pacjenci po
raz pierwszy leczeni tuberkulostatycznie
przyjmowali leki codziennie przez cały okres
trwania terapii.

Pacjenci leczeni tuberkulostatycznie po raz
pierwszy mogą otrzymywać leki codziennie
w fazie intensywnej, a w fazie podtrzymującej
trzy razy w tygodniu, pod warunkiem
bezpośredniego monitorowania przyjęcia
każdej dawki.

Podawanie leków tuberkulostatycznych trzy
razy w tygodniu przez cały czas trwania
leczenia jest alternatywnym sposobem terapii
i może być stosowane pod warunkiem
bezpośredniego monitorowania przyjęcia
każdej dawki i braku koinfekcji HIV (nie dotyczy
krajów o dużej prewalencji HIV).

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

14

Badanie plwociny

W przypadku chorych na gruźlicę z dodatnim wynikiem
badania bezpośredniego plwociny leczonych
tuberkulostatycznie po raz pierwszy rozmaz plwociny można
skontrolować po zakończeniu fazy intensywnego leczenia.

Badanie bezpośrednie plwociny po okresie intensywnego
leczenia tuberkulostatycznego z niewielkim
prawdopodobieństwem pozwala przewidzieć nawrót,
nieskuteczność terapii lub lekooporność na izoniazyd, jednak
WHO podtrzymuje zalecenie jego wykonywania w celu ponownej
oceny pacjenta i kontroli mikrobiologicznej plwociny.
Ponadto negatywizacja wyniku świadczy o prawidłowym
przyjmowaniu leków przez chorego.

Jeśli u chorych leczonych po raz pierwszy wynik badania
bezpośredniego plwociny po 2 miesiącach intensywnej terapii
jest dodatni, badanie należy powtórzyć po 3 miesiącach.
Jeżeli u chorych leczonych po raz pierwszy wynik badania
bezpośredniego plwociny po 3 miesiącach terapii jest dodatni,
zaleca się wykonanie posiewu i oznaczenie lekooporności.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

Leczenie gruźlicy u dzieci

Dawki leków u dzieci:

•

isoniazid (H) – 10 mg/kg (range 10–15 mg/kg);
maximum dose 300 mg/day

•

rifampicin (R) – 15 mg/kg (range 10–20 mg/kg);
maximum dose 600 mg/day

•

pyrazinamide (Z) – 35 mg/kg (30–40 mg/kg)

•

ethambutol (E) – 20 mg/kg (15–25 mg/kg)

15

http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241500449_e
ng.pdf

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

Leczenie gruźlicy u dzieci

Children living in settings where the prevalence of HIV is high or

where resistance to isoniazid is high, or both,

with suspected or confirmed pulmonary tuberculosis or

peripheral lymphadenitis;

or children with extensive pulmonary disease living in settings

of low HIV prevalence or low isoniazid resistance, should be
treated with a

four-drug regimen (HRZE) for 2 months followed by a
two-drug regimen (HR) for 4 months

Children with suspected or confirmed pulmonary tuberculosis

or tuberculous peripheral lymphadenitis who live in settings
with low HIV prevalence or low resistance to isoniazid and
children who are HIV-negative can be treated with a

three-drug regimen (HRZ) for 2 months followed by a
two-drug (HR) regimen for 4 months

16

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

Leczenie gruźlicy u dzieci

Children with suspected or confirmed pulmonary tuberculosis

or tuberculous peripheral lymphadenitis living in settings
with a high HIV prevalence (or with confirmed HIV infection)

should not be treated with intermittent regimens

(that

is,twice-weekly or thrice-weekly doses).

During the continuation phase of treatment, thrice-weekly regimens

can be considered for children known to be HIV-uninfected and
living in settings with well-established directly-observed therapy
(DOT).

Infants (aged 0–3 months) with suspected or confirmed

pulmonary tuberculosis or tuberculous peripheral
lymphadenitis should be promptly treated with the
standard treatment regimens, as described above.
Treatment may require dose adjustment to reconcile the
affect of age and possible toxicity in young infants.

17

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

Leczenie gruźlicy u dzieci

Streptomycin should not be used as part of first-line

treatment regimens for children with pulmonary
tuberculosis or tuberculous peripheral
lymphadenitis.

Children with suspected or confirmed tuberculous

meningitis and osteoarticular tuberculosis should be
treated with

a four-drug regimen (HRZE) for 2 months, followed
by
a two-drug regimen (HR) for 10 months;
the total duration of treatment being 12 months.

The doses recommended for the treatment of tuberculous
meningitis are the same as those described for pulmonary
tuberculosis.

18

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

Leczenie gruźlicy u dzieci

Children with proven or suspected pulmonary

tuberculosis or tuberculous meningitis caused by
multiple drug-resistant bacilli can be treated
with a

fluoroquinolone

in the context of a well-

functioning MDR-TB control programme and
within an appropriate MDR-TB regimen.
The decision to treat should be taken by a
clinician experienced in managing paediatric
tuberculosis

19

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

20

Gruźlica u ciężarnych

•

Gruźlica u ciężarnej nie stanowi wskazania lekarskiego do

przerwania ciąży i może być leczona przy użyciu dostępnych

leków. Nie zwiększa się chorobowość ani śmiertelność.

•

leki I rzutu

z wyjątkiem SM

są bezpieczne w ciąży - można

stosować standardowy schemat.

•

W ciąży nie wolno stosować aminoglikozydów -

streptomycyny, kapreomycyny, kanamycyny oraz

etionamidu (działanie teratogenne)

•

WHO zaleca podawanie EHRZ lub HRZ.

•

Łagodną postać gruźlicy z niewielkimi zmianami w płucach i bez

prątkowania można leczyć HE.

•

WHO zaleca podawanie Z, choć nie ma ostatecznych dowodów na

brak działania teratogennego.

•

Przed samym porodem unika się R lub dodaje się witaminę K

w celu uniknięcia krwotoku u matki lub dziecka.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

21

Gruźlica u kobiet karmiących

•

Kobiety karmiące piersią są leczone standardowo.

•

Kobiety prątkujące są wysoce zakaźne dla dzieci –
stąd zalecenia izolacji do czasu ujemnego rozmazu.

•

WHO jednak nie zaleca izolacji ani przerwy w
karmieniu jeśli dziecko otrzymuje
chemioprofilaktykę INH (6H).

•

U noworodka zaleca się zastosowanie
chemioprofilaktyki jeśli nie ma on aktywnej formy
gruźlicy, a następnie szczepienie BCG po
zakończeniu leczenia profilaktycznego, o ile reakcja
skórna na tuberkulinę jest ujemna.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

22

Ryfampicyna (RMP, R)

•

Jest najważniejszym lekiem I rzutu

•

Działa na wszystkie populacje prątków.

•

Jest to półsyntetyczny antybiotyk o szerokim zakresie

działania, hamujący syntezę kwasów nukleinowych.

•

RMP dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, ale

powinna być podawana przed posiłkiem, ponieważ pokarm

zmniejsza jej wchłanianie.

•

Choć przechodzi przez łożysko, jest bezpieczna dla płodu.

•

RMP wydala się prawie całkowicie przez przewód pokarmowy.

•

Część wydalana z moczem powoduje jego zabarwienie na

czerwono.

•

Do działań niepożądanych zalicza się: hepatotoksyczność,

r. nadwrażliwości.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

23

Izoniazyd (INH)

•

Również działa na wszystkie populacje prątków, ale ma szczególnie

silne działanie na mnożące się bakterie.

•

INH dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, w ciężkim stanie

może być podany parenteralnie.

•

Wydalany jest z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów.

•

W wątrobie dochodzi do unieczynniania leku drogą enzymatycznej

acetylacji. Istnieje osobnicza zmienność acetylacji INH.

•

Lek przechodzi do płynu mózgowo-rdzeniowego oraz przez łożysko.

•

Należy zachować ostrożność przy podawaniu INH u alkoholików i osób

z padaczką, ponieważ lek obniża próg drgawkowy oraz może być

przyczyną zapalenia nerwów obwodowych (suplementacja

pirydoksyną 10mg/d).

•

Najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest

hepatotoksyczność – nasilona przez jednoczesne stosowanie

ryfampicyny

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

24

Pirazynamid (PZA)

•

Jest lekiem działającym na prątki znajdujące się w
makrofagach.

•

PZA działa wewnątrzkomórkowo. W środowisku obojętnym
PZA działa bakteriostatycznie, a w kwaśnym, np. w
fagosomach makrofagów, w ogniskach martwicy i zapalenia,
działa bakteriobójczo.

•

PZA dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego,
niezależnie od posiłku. Lek łatwo przenika do tkanek, a w
płynie mózgowym osiąga stężenie takie jak we krwi.

•

Metabolizowany w wątrobie do aktywnej postaci, a
wydalany przez nerki w formie metabolitów.

•

Jest hepatotoksyczny. Może być przyczyną
hiperurikemii.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

25

Etambutol (EMB)

•

to syntetyczny lek bakteriostatyczny, który chętnie kojarzy
się z innymi lekami w celu zapobieżenia powstania
oporności.

•

EMB dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. W
płucach osiąga większe stężenie niż w surowicy, ale słabo
penetruje do płynu mózgowo-rdzeniowego.

•

Wydala się przez nerki w postaci niezmienionej, co
powoduje konieczność zmiany dawek w niewydolności
nerek.

•

Najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest
zapalenie nerwu wzrokowego - ryzyko proporcjonalne
do dawki. Należy natychmiast wycofać EMB po
stwierdzeniu zaburzeń widzenia.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

26

Streptomycyna (SM)

•

Aminoglikozyd, który wykazuje działanie bakteriobójcze w
stosunku do bakterii zewnątrzkomórkowych i szybko się
mnożących.

•

Jest jedynym lekiem podawanym parenteralnie.

•

Wydalany jest przez nerki w postaci niezmienionej, prawie
w całości, co powoduje możliwość kumulacji leku w
niewydolności nerek.

•

SM dobrze penetruje do tkanek, ale w płynie mózgowo-
rdzenio- wym osiąga stężenie o połowę niższe niż we krwi.

•

ototoksyczność, nefrotoksyczność (nie należy
przekraczać dawki 120g SM na całą kurację).

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

27

Zapamiętaj!

•

Leczenie INH, RMP, PZA = kontrola poziomu
enzymów wątrobowych na wstępie leczenia, po 2, 4,
6 i 8 tyg.,

•

Leczenie EMB = systematyczna kontrola
okulistyczna,

•

Leczenie SM = badanie audiometryczne oraz ocena
wydolności nerek,

•

INH stosowany u alkoholików i osób z padaczką
wymaga kontroli neurologicznej i podawania
witaminy B6,

•

Leczenie PZA = kontrola poziomu kwasu moczowego
we krwi oraz badanie prób wątrobowych.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

28

Uszkodzenie wątroby

•

Uszkodzenie wątroby jakiegokolwiek pochodzenia stwarza duże ryzyko pogorszenia jej czynności po

włączeniu leków przeciwprątkowych, ponieważ leki główne – INH, RMP, PZA – są

hepatotoksyczne

.

•

W ostrym uszkodzeniu wątroby już 3-krotny wzrost aktywności aminotransferaz jest

wskazaniem do przerwania leczenia do czasu ustąpienia objawów klinicznych i poprawy

poziomu parametrów laboratoryjnych.

•

W przypadkach bezobjawowych trzeba wstrzymać podawanie leków przy 5-krotnym

wzroście aktywności transaminaz.

•

Najbezpieczniejszym leczeniem gruźlicy u chorych z uszkodzeniem wątroby jest

zastosowanie SM+EMB.

•

Ponowne włączenie leków hepatotoksycznych jest możliwe dopiero przy spadku aktywności

transaminaz do poziomu 2 razy większego od górnej granicy normy.

•

W przypadku koniecznej przerwy w leczeniu terapię wydłuża się do 9 mies. Szczególnej kontroli

czynności wątroby wymagają alkoholicy i osoby po przebytym WZW.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

29

Niewydolność nerek

•

Większość leków przeciwprątkowych jest wydalana

przez nerki, co przy ich upośledzonej czynności

powoduje wzrost stężenia leku we krwi i znacznie

zwiększa ryzyko wystąpienia objawów toksycznych.

•

RMP, INH oraz PZA są wydalane z żółcią lub metabolizowane

w wątrobie i nie wymagają modyfikacji dawkowania, jeśli

klirens kreatyniny jest większy niż 10 ml/min. Przy niższych

wartościach istnieje konieczność obniżania dawek leków o

jedną trzecią.

•

Najbezpieczniejszym lekiem jest RMP, która jest wydalana

przez wątrobę i w niewielkiej ilości przez nerki.

•

W niewydolności nerek nie należy stosować SM i EMB. U

chorych dializowanych zaleca się podawanie leków 4–6

godz. przed dializą.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

30

Leki przeciwprątkowe II rzutu

•

Leki II rzutu są stosowane jedynie w gruźlicy
opornej na leki przeciwprątkowe I rzutu.

•

Są lekami słabszymi, mają zwykle tylko działanie
bakteriostatyczne i powodują więcej działań
niepożądanych.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

Groups of drugs to treat MDR-TB

Group 1: First-line oral agents

• pyrazinamide (Z) pyrazynamid

• ethambutol (E) etambutol

• rifabutin (Rfb) ryfabutyna

Group 1 drugs are the most potent and best tolerated.

If there is good laboratory evidence and clinical history that
suggests that a drug from this group is effective, it should be
used.

If a Group 1 drug was used in a previous regimen that failed, its

efficacy should be questioned even if the DST result suggests
susceptibility. The newer rifamycins, such as rifabutin, have very
high rates of cross-resistance to rifampicin.

31

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

32

Leki przeciwprątkowe II rzutu

•

Ryfabutyna jest lekiem podobnym do

rifampicyny, ale lepiej penetruje do tkanek,

słabiej indukuje enzymy wątrobowe. Szczególne

zastosowanie znalazła w leczeniu gruźlicy i

mikobakterioz u chorych zakażonych wirusem

HIV, ponieważ słabiej zmniejsza stężenie

inhibitorów proteaz. Działania niepożądane są

podobne do wywoływanych przez RMP.

•

Ryfapentyna jest nowym antybiotykiem z grupy

ryfamycyn, która ma dłuższy okres półtrwania, co

pozwoli na podawanie leku w dłuższych

odstępach czasowych i być może skróci czas

leczenia.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

Groups of drugs to treat MDR-TB

Group 2: Injectable agents

• kanamycin (Km)

kanamycyna

• amikacin (Am)

amikacyna

• capreomycin (Cm)

kapreomycyna

• streptomycin (S)

streptomycyna

All patients should receive a Group 2 injectable agent if

susceptibility is documented or suspected.

Among AG, kanamycin or amikacin is the first choice of an

injectable agent, given the high rates of streptomycin resistance in drug-
resistant TB. They are inexpensive, cause less otoxicity than SM,. Amikacin
and kanamycin are considered to be very similar and have a high
frequency of cross-resistance.

If an isolate is resistant to both streptomycin and kanamycin, or if DRS data

show high rates of resistance to amikacin and kanamycin, capreomycin
(a polypeptide) should be used.

33

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

34

Leki przeciwprątkowe II rzutu

•

antybiotyki aminoglikozydowe, jak
kanamycyna (KM), wiomycyna (VM) i amikacyna,
które działają podobnie do streptomycyny. Należą
do leków bakteriobójczych. Szczepy oporne na
SM mogą być wrażliwe na te aminoglikozydy.

•

Kapreomycyna (CAP) jest antybiotykiem
polipeptydowym o słabym działaniu
bakteriobójczym. Lek wydalany jest w całości
przez nerki, ale uszkodzenie nerek i słuchu
występuje rzadziej niż podczas podawania
aminoglikozydów.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

Groups of drugs to treat MDR-TB

Group 3: Fluoroquinolones

• levofloxacin (Lfx)

lewofloksacyna

• moxifloxacin (Mfx)

moksyfloksacyna

• ofloxacin (Ofx) ofloksacyna

All patients should receive a Group 3 medication if the

M. tuberculosis strain is susceptible or if the agent is
thought to have efficacy.

One of the higher generation fluoroquinolones, such as

levofloxacin or moxifloxacin, is the fluoroquinolone of choice.

Ciprofloxacin is no longer recommended to treat drug-

susceptible or drug-resistant TB.

35

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

Groups of drugs to treat MDR-TB

Group 4: Oral bacteriostatic second-line agents

• para-aminosalicylic acid (PAS)

kwas paraaminosalicylowy

• cycloserine (Cs)

cykloseryna

• terizidone (Trd)

teryzydon

• ethionamide (Eto)

etionamid

• protionamide (Pto)

protionamid

Eto (or Pto) is often added to the treatment regimen because of its low cost.

If cost is not a constraint, PAS may be added first, given that the enteric-coated

formulas are relatively well tolerated and that there is no cross-resistance to other
agents.

When two agents are needed, Cs can be added.

Since the combination of Tto (or Pto) and PAS often causes a high incidence

of GIT SE and hypothyroidism, these agents are usually used together
only when three Group 4 agents are needed: Eto (or Pto), Cs and PAS.

Trd can be used instead of Cs and is assumed to be equally efficacious.

36

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

37

Leki przeciwprątkowe II rzutu

•

Kwas paraaminosalicylowy (PAS) jest słabym

lekiem bakteriostatycznym, który dobrze wchłania się

z przewodu pokarmowego. Lek dobrze przenika do

tkanek; jest metabolizowany w wątrobie i w postaci

metabolitów wydalany przez nerki. PAS jest źle

tolerowany z powodu zaburzeń żołądkowo-jelitowych

oraz objawów zatrzymania sodu w ustroju.

•

Etionamid (ETA) jest pochodną kwasu

izonikotynowego, działającą bakteriobójczo na M.

tuberculosis i M. bovis oraz działa na prątki

fotochromogenne. Lek dobrze wchłania się z

przewodu pokarmowego i łatwo przenika do tkanek i

płynów ustrojowych. ETA metabolizowany jest w

wątrobie, a wydalany przez nerki w formie

nieaktywnej. Zła tolerancja leku ogranicza jego

stosowanie.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

38

Leki przeciwprątkowe II rzutu

•

Cykloseryna (CS) jest syntetycznym antybiotykiem o

słabym działaniu bakteriostatycznym. Działa na prątki

gruźlicze i niegruźlicze (M. kansasii, M. avium complex). CS

dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, łatwo

przenika do tkanek i płynu mózgowo-rdzeniowego. Lek jest

wydalany głównie przez nerki. Działania niepożądane

dotyczą układu nerwowego. Ponieważ CS może wywoływać

zaburzenia psychiczne, nie powinna być stosowana u

alkoholików i chorych na padaczkę.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

Groups of drugs to treat MDR-TB

Group 5: Agents with unclear role in treatment of drug resistant-TB

• clofazimine (Cfz)

klofazymina

• linezolid (Lzd) linezolid

• amoxicillin/clavulanate (Amx/Clv) amoksycylina/klawulanian

• thioacetazone (Thz)

tioacetazon

• imipenem/cilastatin (Ipm/Cln)

imipenem/ cylastatyna

• high-dose isoniazid (high-dose H)

izoniazyd

• clarithromycin (Clr)

klarytromycyna

Group 5 drugs are not recommended by WHO for routine use in drug-

resistant TB treatment because their contribution to the efficacy of
multidrug regimens is unclear.

They can be used in cases where it is impossible to design adequate regimens with

the medicines from Groups 1–4, such as in patients with XDR-TB.

They should be used in consultation with an expert in the treatment of drug-

resistant TB.

39

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

40

Leki przeciwprątkowe II rzutu

•

Klofazymina, lek stosowany w leczeniu trądu, wykazuje

działanie bakteriostatyczne w stosunku do prątka gruźlicy i

prątków z grupy MAC. Dobrze wchłania się z przewodu

pokarmowego i wydala z moczem, powodując jego

czerwone zabarwienie. Klofazymina znalazła zastosowanie

w leczeniu gruźlicy wielolekoopornej. Może powodować

zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego,

przebarwienie tkanek i płynów ustrojowych.

•

Tioacetazon jest lekiem bakteriostatycznym zbliżonym do

INH, ale bardziej toksycznym.

•

Makrolidy nowej generacji – klarytromycyna i

azytromycyna – mają działanie przeciwprątkowe in vitro.

Znalazły zastosowanie w leczeniu mikobakteriozy

wywołanej M. avium-intracellulare.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

41

Lekooporność - zmniejszenie
wrażliwości prątków na dany lek

Multidrug-resistant TB (MDR-TB)

•

oporność wielolekowa - obejmuje oporność

na co najmniej INH i RMP

•

rozwija się zwykle gdy leki I rzutu są stosowane niezgodnie

ze standardem

•

leczenie z użyciem co najmniej 5 leków 2 rzutu na

podstawie badania lekowrażliwości (główne: EMB,

PZA, CAP, ofloksacyna; poboczne: PAS, CS, ETA i inne)

– trwa dłużej (powyżej 18 m-cy), ma więcej działań

niepożądanych

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

`

42

www.niaid.nih.gov/topics/tuberculosis

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

43

Lekooporność - zmniejszenie
wrażliwości prątków na dany lek

Extremely-resistant TB (XDR-TB)

•

oporność na leki I i II rzutu

•

gruźlica wielolekooporna o rozszerzonej oporności,

gdy prątki są oporne nie tylko na izoniazyd

i ryfampicynę, ale także na chinolon i na co najmniej

jeden z leków podawanych pozajelitowo, czyli na

któryś z aminoglikozydów lub na kapreomycynę.

•

Leczenie takich chorych jest jeszcze trudniejsze niż tych

z gruźlicą o oporności MDR. =

ograniczone możliwości

leczenia

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

44

www.niaid.nih.gov/topics/tuberculosis

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

Jak problem lekooporności
w Polsce wygląda na tle innych
krajów świata?

W 

Polsce

na gruźlicę wielolekooporną leczono w 

2009

roku

51

osób.

Chorzy ci stanowili

1% ogółu chorych prątkujących

.

W 2008 roku wśród chorych zgłoszonych do rejestru było 21

przypadków z opornością MDR.

W krajach Unii Europejskiej w 2009 roku średni wskaźnik

MDR-TB wśród chorych wcześniej nieleczonych wyniósł
2,8%;

są kraje unijne, gdzie jest znacznie wyższy, np. w Rumunii

wśród ogółu przypadków gruźlicy potwierdzonej
bakteriologicznie MDR-TB stanowiła 11,2% a u chorych
leczonych kolejny raz – 21%.

45

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

Jak duża jest zapadalność na
gruźlicę MDR/XDR na świecie?

•

2008: u 500 tysięcy pacjentów zdiagnozowano MDR-
TB,
u 50 tysięcy pacjentów zdiagnozowano postać XDR-TB.

•

XDR-TB nie występuje tak często w krajach Unii
Europejskiej, gdzie w 2009 roku zgłoszono 66
zachorowań.
Najwięcej przypadków XDR-TB wykryto w Rumunii – 22,
na Łotwie – 16 i w Estonii – 10.

•

W Polsce w latach 2000–2009 wykryto łącznie 19
chorych na gruźlicę wywołaną przez prątki
o oporności XDR.

46

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

47

Ambulatoryjne monitorowanie
leczenia

•

Skuteczność leczenia przeciwprątkowego ocenia się klinicznie,

radiologicznie, a szczególnie bakteriologicznie

•

Monitorowanie leczenia nowych przypadków gruźlicy

potwierdzonej bakteriologicznie prowadzi się, wykonując

rozmazy i posiewy plwociny:

• jeżeli pod koniec 2. mies. leczenia rozmaz plwociny jest

ujemny, należy kontynuować leczenie zgodnie z planem, do

jego zakończenia,

• jeżeli pod koniec 2. mies. leczenia rozmaz plwociny jest

dodatni, przedłuża się fazę leczenia intensywnego do 3 mies.,

• jeżeli pod koniec 3. mies. badanie rozmazu jest ujemne,

kontynuuje się leczenie zgodnie z planem,

• w przypadku dalszego prątkowania leczenie powinien

prowadzić specjalista pulmonolog zgodnie z lekowrażliwością

prątków gruźlicy.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

48

Ocena wyników leczenia

1.

Poprawa stanu klinicznego.

2.

Zaprzestanie prątkowania w badaniu mikrobiologicznym
plwociny (negatywne hodowle).

3.

Poprawa w badaniu radiologicznym.

Po leczeniu chory musi być zakwalifikowany do

odpowiedniej kategorii wyników leczenia wg WHO:
wyleczony, leczenie zakończone, niepowodzenie leczenia,
leczenie przerwane lub zgon.

Wynik leczenia odnotowuje się w Rejestrze gruźlicy na

szczeblu rejonowym.

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

49

Przyczyny niepowodzenia w leczeniu
gruźlicy

1. Nieprzyjmowanie leków, przyjmowanie

nieregularne, przedwczesne przerywanie leczenia.

2. Niepożądane działania leków: nietolerancja,

toksyczność, objawy alergiczne.

3. Współistniejące choroby: nerek, wątroby,

przewodu pokarmowego.

4. Oporność prątków na leki.

5. Ciężki stan chorego (późne rozpoznanie – rola

poz!).

Warszawski Uniwersytet
Medyczny

Standard regimens for previously treated
patients

•

depending on the availability of routine DST drug susceptibility testing
to guide the therapy of individual retreatment patients

.

50

DST routinely

available

for previously

treated patients

Likelihood of MDR (patient registration

group)

High (failure)

Medium or low

(relapse, default)

Rapid molecular-

based method

DST results available in 1–2 days confirm or

exclude MDR to guide the choice of regimen

Conventional

method

Regimen should be

modified once DST

results are available

While awaiting DST

results:

Empirical MDR

regimen

2HRZES/HRZE/5HRE

None (interim)

Regimen should be

modified once

DST results or DRS

data are available.

Empirical

MDRregimen

2HRZES/HRZE/5HRE

for full course of

treatment.

51

Dziękuję za uwagę