CZYNNIKI

KRWIOTWÓRCZE

CZYNNIKI KRWIOTWÓRCZE

GM-CSF

G-CSF

M-CSF

SCF

czynnik

komórek

macierzystyc

h

czynnik

stymulujący

tworzenie kolonii

granulocytów

czynnik

stymulujący

tworzenie kolonii

makrofagów

czynnik

stymulujący

tworzenie kolonii

granulocytów

i makrofagów

erytropoetyn

a

trombopoetyna

ligand

Flt3

CZYNNIK

KRWIOTWÓRCZ

Y

MIEJSCE

WYTWARZANIA

GŁÓWNA FUNKCJA

Erytropoetyna

nerki, wątroba

wytwarzanie erytrocytów

G-CSF

komórki endotelium,
fibroblasty, makrofagi

wytwarzanie neutrofili

Trombopoetyna

nerki, wątroba

wytwarzanie płytek krwi

M-CSF

fibroblasty, komórki
endotelium, makrofagi

wytwarzanie makrofagów i osteoklastów

SCF/ligand

receptora c-Kit

komórki zrębowe szpiku

komórki macierzyste, komórki progenitorowe

przeżycie/podział; różnicowanie komórek tucznych

Ligand Flt3

fibroblasty, kom. endotelium

b. wczesne komórki krwiotwórcze, czynnik
dojrzewania DCs

GM-CSF

limfocyty T, makrofagi,
komórki tuczne

wytwarzanie makrofagów i granulocytów, dojrzewanie
i aktywacja DCs

IL-3

limfocyty T, makrofagi

czynnik wzrostu komórek macierzystych i

progenitorowych linii mieloidalnej

IL-5

aktywowane limfocyty Th2

wytwarzanie eozynofilów

IL-6

aktywowane limfocyty T,

monocyty, fibroblasty,
komórki endotelium

stymulacja komórek progenitorowych, wytwarzanie

płytek krwi, wytwarzanie Ig w limfocytach B

IL-11

j.w.

pobudzenie komórek progenitorowych szpiku i

wytwarzania płytek krwi

IL-7

j.w.

przeżycie limfocytów T

GM-CSF



Wpływ na komórki szeregu granulocytowo-

makrofagowego:

-zwiększa właściwości fagocytarne
-wzmaga wytwarzanie IL-1, IL-6, G-CSF, TNF
-zwiększa ekspresję cz. adhezyjnych
-zwiększa poziom receptorów dla fragmentów Fc

przeciwciał



Wpływ na funkcję dojrzałych limfocytów

-wzmaga cytotoksyczność komórek NK i LAK

GM-CSF i G-CSF

ZASTOSOWANIE KLINICZNE

GM-CSF: Leucomax, Leukine
G-CSF: filgrastim –Neupogen, lenograstim – Granocyte34,

pegfilgrastim – Neulasta



korekcja granulopenii po intensywnej chemioterapii

lub radioterapii



przyspieszenie regeneracji układu krwiotwórczego po

przeszczepieniu szpiku kostnego



mobilizacja komórek progenitorowych do krwi

obwodowej (autoprzeszczep)



leczenie zespołów mielodysplastycznych i cyklicznej

neutropenii

ERYTROPOETYNA

DZIAŁANIE:



pobudza erytropoezę



pobudza tworzenie płytek krwi



wpływa na wytwarzanie
przeciwciał przez komórki
plazmatyczne



wpływa na cytotoksyczność
komórek LAK

ZASTOSOWANIE KLINICZNE:

Eprex, Epogen, Procrit; Recormom



zmniejszenie niedokrwistości



w przebiegu niewydolności nerek



po chemioterapii nowotworów



po terapii AIDS z użyciem AZT



leczenie niedokrwistości w przebiegu

chorób przewlekłych, w zespołach

mielodysplastycznych



profilaktycznie u dawców krwi



zapobiegawczo przed planowanymi

operacjami chirurgicznymi, w

których przebiegu mogą utracić

znaczne ilości krwi

M-CSF



działa przede wszystkim na monocyty, makrofagi oraz ich

komórki progenitorowe



zwiększa ich właściwości żerne



stymuluje wytwarzanie cytokin TNF, IFN, IL-1, G-CSF

ZASTOSOWANIE KLINICZNE:



próby w leczeniu czerniaka oraz w przebiegu innych

nowotworów, a także w leczeniu grzybic narządowych

TROMBOPOEZA



IL-3



IL-6



IL-11 (stosowana w celu

korekcji trombocytopenii w

przebiegu niektórych chorób

lub po toksycznych terapiach)



Trombopoetyna

Trombopoetyna: zastosowania

kliniczne:

•

Chemioterapia guzów litych i białaczek

•

Radioterapia

•

Przeszczepianie szpiku

•

Niedokrwistość aplastyczna

•

Stany niewydolności hematopoezy

•

Transfuzjologia (magazynowanie

płytek, produkcja in vivo)

•

Zespoły mielodysplasyczne

•

Małopłytkowość w AIDS

•

Immunotrombocytopenia

•

Chirurgia serca

•

Chirurgia ogólna

SCF = ligand receptora c-Kit



wpływa na bardzo młode, multiotencjalne komórki macierzyste
krwiotworzenia



czynnik wzrostu komórek tucznych oraz melanocytów



aktywuje cytotoksyczność limfocytów



wykazuje działanie przeciwnowotworowe

Ligand Flt3 (Flt3L)

INTERFERONY

I – typu

α

- wytwarzana przez

aktywowane wirusem
leukocyty

β

- fibroblasty

κ

-keratynocyty

ω- leukocyty

II – typu

γ

-

wytwarzany przez:

• limfocyty T traktowane

antygenami, cytokinami lub

mitogenami,

• komórki NK pobudzone

cytokinami,

• komórki NKT
• aktywowane makrofagi /w

niewielkich ilościach/

INTERFERONY

IFN-α/β

IFN-γ

Lokalizacja
na
chromosomi
e

9

12

Pochodzenie wszystkie kom.

jądrzaste, głównie
fibroblasty, makrofagi,
kom. dendrytyzne

limfocyty Th1 i kom.
NK, limfocyty T CD8

+

i

γδ

Indukcja
przez

wirusy, inne cytokiny
(IL-1, TNF-α), niektóre
wewkomórkowe
bakterie i pierwotniaki

antygeny

Funkcje

aktywność
przeciwwirusowa,
zwiększa ekspresję
MHC klasy I, hamuje
proliferację komórek

aktywność
przeciwwirusowa,
zwiększa ekspresję
MHC klasy I i II,
aktywuje makrofagi

INTERFERON-  i

INTERFERON-

Większość
komórek może
wytwarzać
IFN- i IFN-

w odpowiedzi
na zakażenie
wirusowe.

Zakażona wirusem komórka
gospodarza

indukuje oporność na

replikcję wirusa we wszystkich

komórkach

zwiększa ekspresję MHC I i

prezentację antygenu na

wszystkich komórkach

pobudza komórki NK do

zabijania komórek zakażonych

wirusem

IFN- – silny aktywator



Proliferacj

a



Wytwarzan

ie IL-4 i IL-5



Ekspresja MHC

II



Aktywność

bakteriobójcza



Ekspres

ja
MHC II



Aktywnoś

ć

cytotoksyc

zna



Różnicowanie



Wytwarzanie

przeciwciał (



IgG2a;



IgE i IgG1)

Receptory dla interferonów

•heterodimery
•dwie różne podjednostki
• interferony ,  i wiążą

się z tym samym
receptorem zbudowanym z
podjednostek IFNAR-1 i
IFNAR-2

•IFN-g wiąże się z

receptorem, w skład
którego wchodzą
podjednostki IFNGR-1 i
IFNGR-2

IFN

Działanie przeciwwirusowe

Interferony

nie wykazują bezpośredniego działania przeciwwirusowego,

oddziałują na komórki indukując w nich powstawanie czynników
przeciwwirusowych i „stanu gotowości przeciwwirusowej”:



syntezę

syntetazy oligoizoadenylanowej

 powstanie oligonukleotydów

adenylanowych aktywujących RNazę L (w obecności dwuniciowego RNA)



ekspresję

deaminaz adenozynowych

 dezaminacja adenozyny w obrębie

dwuniciowego RNA powstają inozyny





kinazę białkową R

autofosforylacja, fosforylacja podjednostki  czynnika

inicjującego syntezę białka (kinaza R jest aktywna w obecności
dwuniciowego RNA, dlatego działa tylko w komórkach zakażonych przez
określone wirusy)

zakażona

komórka

zdrowa

komórka

zahamowanie szerzenia się wirusów

wirusowy RNA

- niefunkcjonalny

zahamowanie translacji

i syntezy białek wirusowych

rozkład wirusowego mRNA

oraz komórkowego

jednoniciowego RNA

syntetaza

oligoizoadenylan

owa

deaminazy

adenozynowe

kinaza białkowa R

IFN

Działanie przeciwwirusowe

Interferony nie wykazują bezpośredniego działania
przeciwwirusowego, ale oddziałują na inne komórki
indukując w nich powstawanie czynników
przeciwwirusowych i „stanu gotowości przeciwwirusowej”:



aktywują gen Mx, produkt tego genu hamuje drastycznie
replikację wirusa grypy i niektórych innych wirusów RNA



wzmagają aktywność komórek cytotoksycznych
(Tc, NK i K)



wzmagają aktywność cytotoksyczną i fagocytarną
makrofagów

IFN

Wpływ na układ
odpornościowy



cytotoksyczności :

limfocytów Tc, komórek K i

NK



 ekspresji MHC (MHC klasy

I , MHC klasy II przez IFN-γ)



 ekspresji niektórych

cząsteczek i receptorów

powierzchniowych np. CD80,

FcR



aktywacja makrofagów



 fagocytozy



 ekspresji innych cytokin:

IL-1, IL-6, TNF, IP10, MIG



IFN-γ najsilniej oddziałuje na

układ odpornościowy

Wpływ na proliferację

i różnicowanie komórek



inhibitory krwiotworzenia

(najsilniej

antyproliferacyjnie działa

IFN-γ)



IFN-γ podejrzewany o udział

w patogenezie

niedokrwistości aplastycznej

IFN

Działanie
przeciwnowotworowe

Działanie bezpośrednie:



Hamowanie proliferacji i pobudzanie
różnicowania komórek
nowotworowych



Modulują onkogeny komórkowe (C-
myc, c-fos, c-H ras) – wydłużenie
cyklu podziałowego



Oddziaływanie cytotoksyczne na
komórki nowotworowe

Działanie pośrednie:



Zwiększanie ekspresji

antygenów nowotworowych



Hamowanie powstawania naczyń

nowotworowych



Wpływ interferonów na układ

odpornościowy (aktywacja

cytotoksycznych mechanizmów

komórkowych, wzmożone

wytwarzanie cytokin o działaniu

przeciwnowotworowym np. TNF,

wywyołują lizę komórek

nowotworowych z udziałem

dopełniacza i na drodze ADCC)

IFN

Zastosowanie terapeutyczne



Przewlekła białaczka szpikowa



Białaczka włochatokomórkowa



T-komórkowy chłoniak skórny



Szpiczak mnogi (leczenie podtrzymujące u chorych, u których

uzyskano obiektywną remisję w wyniku chemioterapii

indukcyjnej)



Chłoniaki nieziarnicze o małym stopniu złośliwości prz.

pokarmowego



Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS



Czerniak złośliwy



Przewlekłe WZW B



Przewlekłe WZW C



Zaawansowane stadium raka nerki



Rakowiak z przerzutami do węzłów chłonnych lub do wątroby

oraz z "zespołem rakowiaka"

IFN-(Intron A, Roferon A, Alferon

N):

Wskazania ustalone:

IFN

Zastosowanie terapeutyczne



Rak pęcherza (podanie dopęcherzowe)



Rak jajnika (podanie dootrzewnowe)



Rak j. grubego



Neuroendokrynne nowotwory złośliwe



Nadpłytkowość



Czerwienica prawdziwa



Samoistna mielofibroza w fazie proliferacyjnej



Samoistna mieszana krioglobulinemia typu II



WZW D



AIDS (we wczesnych stadiach choroby w połączeniu z

azydotymidyną)



Zakażenia narządów płciowych HPV



Brodawczaki krtani



Zespół hipereozynofilowy



Układowa mastocytoza



Kłykciny kończyste

IFN-(Intron A, Roferon A, Alferon N):

Wskazania potencjalne:



IFN

Zastosowanie terapeutyczne

IFN- (Betaseron, Avonex, Rebif):



Stwardnienie rozsiane

IFN-(Imukin, Actimmune):



u dzieci z przewlekłą chorobą ziarniniakową



gruźlica



leiszmanioza trzewna



mononukleoza zakaźna



przewlekłe zakażenie wirusem Epstein-

Barra



rak nerki



rak jajników



RZS

IFN

Objawy uboczne



Podwyższona temp. ciała



Przyspieszona czynność serca



Bóle głowy



Bóle mięśniowe i kostne



Objawy ze strony ukł. pokarmowego



Objawy ze strony CUN



Zaburzenia funkcji nerek i krwiotworzenia

IFN

CHEMOKINY



Podobne strukturalnie do siebie cytokiny oddziałujące

chemotaktycznie, a często również aktywująco na różne

populacje leukocytów



Charakteryzują się małą masą cząsteczkową



Odgrywają kluczową rolę w:



Reakcjach zapalnych



Odporności przeciwzakaźnej



Krwiotworzeniu



Limfopoezie



Odpowiedzi przeciwnowotworowej



Odrzucaniu przeszczepów



Wytwarzane głównie przez monocyty i makrofagi

Prozapalne (indukowane)

– wytwarzane w trakcie reakcji

zapalnych

Limfoidalne (konstytutywne lub homeostatyczne)

– regulują

krążenie różnych populacji limfocytów, sterują migracją DCs

z tkanek obwodowych do obwodowych narządów

limfatycznych, uczestniczą w przemieszczaniu się

dojrzewających tymocytów do odpowiednich regionów grasicy



Ze względu na liczbę cystein oraz liczbę aminokwasów między

dwoma pierwszymi cysteinami wyróżniamy 4 podrodziny



C

(γ): limfotaktyna α i β



CC

(β) – oddziałują na limfocyty, monocyty, komórki

tuczne, eozynoile



CXC

(α) – oddziałują głównie na neutrofile i limfocyty



CX3C

(δ): fraktalkina (neurotaktyna)

CHEMOKINY



Wytwarzanie indukowane jest przez cytokiny
prozapalne: TNF, IL-1 oraz IFN- γ



Wydzielanie większości chemokin hamuje IL-10
(z wyjątkiem HCC-4) i TGF- β



Interferowanie z działaniem chemokin jest jednym
z częściej wykorzystywanych mechanizmów
obronnych drobnoustrojów

CHEMOKINY

RECEPTORY DLA

CHEMOKIN

• Rodopsynopodobne receptory

związane z białkiem Gi,
przechodzące 7x przez błonę
komórkową

• Zidentyfikowano 20

receptorów dla chemokin

• jednym z mechanizmów

regulujących wrażliwość na
chemokiny jest
desensytyzacja ich
receptorów tzn. po
zadziałaniu chemokiny jej
receptor traci wrażliwość na
dalsze jego pobudzanie

PMo anty-IL-8

-

łuszczyca, RZS i
inne choroby
zapalne

DZIAŁANIE CHEMOKIN

Mielopoeza i limfopoeza



MIP-1 i MIP-1 – różnicowanie

granulocytów i monocytów



SDF-1 – proliferacja prekursorów

limfocytów B

Aktywacja komórek



IL-8 – zwiększa fagocytozę i

bakteriobójcze właściwości

neutrofilów



MCP-1, MIP-1 - aktywują

monocyty



Eotaksyny, MIP-1 , RANTES –

aktywują eozynofile



MIP-1RANTES – proliferacja

limf. T, aktywują cytotoksyczność

Tc i NK, eozynofili do zmian

zapalnych w oskrzelach i płucach

Angiogeneza – IL-8, ENA-78, GCP-2,

GRO-, GRO-

Działanie antyangiogenne – PF4,

IP10, MIG

Odporność przeciwzakaźna



MIP-1udział w

odpowiedzi przeciw wirusowi

grypy



MIP-1RANTES, SDF-1 –

hamują infekcję komórek

przez wirus HIV

Odrzucanie przeszczepów
Formowanie nacieków

zapalnych w wielu chorobach

autoimmunizacyjnych



IL-8, MCP-1, MIP-1, MIP-2 –

RZS

Patogeneza chorób alergicznych



Eotaksyna, RANTES, MCP-2,

MCP-3, MCP-4 i MIP-1 -

chemotaksja

NADRODZINA CZĄSTECZEK CZYNNIKA
MARTWICY NOWOTWORU

TNF

i

limotoksyny

Tumor necrosis

factor

LIGHT

FasL

TRAIL

TNF-related

apoptosis

inducing

ligand

TRENCE

TNF related

activation-

induced

cytokine (ligand

osteoprotegryny

)

TNF I LIMFOTOKSYNY



Wyróżniamy:



TNF-α (TNF)



TNF- β (limfotoksyna α)



LT- β



TNF wytwarzany jest przede wszystkim przez monocyty i

makrofagi, natomiast źródłem zarówno TNF jak i LT-α są

limfocyty



Najsilniejszym bodźcem do wytwarzania TNF jest LPS ścian

bakteryjnych (w mniejszym stopniu GM-CSF, M-CSF oraz sam

TNF)



Istnieją 2 typy receptorów:



TNFR1 (p55, CD120α)-wszystkie kom. jądrzaste



TNFR2 (p75, CD120β)- leukocyty, kom. śródbłonka

Układowo,
wysokie dawki
TNF 

wstrząs

septyczny,

niewydolność
wielu narządów,
śmierć

W stanach
przewlekłych
długotrwałe
wydzielanie TNF

zubożenie tkanki
tłuszczowej w
zapasy lipidów

kacheksja

Miejscowo, TNF



zapalenie.

Patogenna rola TNF
w schorzeniach
autoimmunizacyjnyc
h, w odrzucaniu
przeszczepów, w
reakcji przeszczep
przeciw
gospodarzowi, w
AIDS

TNF odpowiedzialny
częściowo za
insulinooporność w
cukrzycy,
powstawanie zmian
miażdżycowych,
zapalenie trzustki,
alkoholowe
uszkodzenie wątroby

TNF A UKŁAD
ODPORNOŚCIOWY



Główna cytokina odpowiedzi zapalnej i immunologicznej



Wraz z IL-6 wzmaga proliferację i różnicowanie limfocytów B



Wraz z IL-2 i IL-6 wzmaga proliferację i różnicowanie limfocytów T



Wraz z IL-2 stymuluje cytotoksyczność monocytów, makrofagów, komórek NK
oraz powstawanie komórek LAK i limfocytów Tc



Na monocyty i makrofagi oddziałuje w sposób endo-,

para- i autokrynowy



działanie chemotaktycznie na monocyty i neutrofile



Aktywuje neutrofile, zwiększając ich właściwości

fagocytarne, bakteriobójcze i cytotoksyczne oraz

przyspiesza ich uwalnianie ze szpiku



Aktywuje cytotoksyczność eozynofilów wobec

pierwotniaków



Indukuje uwalnianie:



z makrofagów: IL-1, IL-6, GM-CSF, G-CSF, M-CSF,

PDGF, NGF, EGF, PAF, IFN- β, prostaglandyn i

leukotrienów



z limfocytów IFN-γ



Indukuje ekspresje MHC I oraz MHC II (wraz z IFN-γ)

TNF a UKŁAD
ODPORNOŚCIOWY

DZIAŁANIE
PRZECIWNOWOTWOROWE TNF



Działa bezpośrednio na kom. nowotworowe



indukuje apoptozę



hamuje proliferację



indukuje różnicowanie



Indukuje zmiany w naczyniach krwionośnych nowotworu



Pobudza odpowiedź immunologiczną przeciwnowotworową

ZASTOSOWANIE KLINICZNE
INHIBITORÓW TNF

Przeciwciała przeciw (TNF-α)



Infliximab

(Remicade) – chimeryzowane, mysio-ludzkie

przeciwciało monklonalne klasy IgG 1



Etanercept

(Enbrel) – białko fuzyjne, składające się z

pozakomórkowej części ludzkiego receptora TNFp75
powiązanego z częścią Fc ludzkiej IgG 1



Adalimumab

(D2E7) – ludzkie przeciwciało

monklonalne, wytworzone metodą inżynierii
genetycznej (lek zarejestrowany w Stanach
Zjednoczonych i krajach Europy Zachodniej)

Infliximab i etanercept - różnice w budowie i mechanizmie
działania

 

Infliximab
(Remicade)

Etanercept
(Enbrel)

Charakterystyka
molekularna

Chimeryzowane mysio-ludzkie
monoklonalne przeciwciało IgG1
(ludzka część stała; mysia region
zmienny)

Białko fuzyjne; ligand
wiążący TNFRp75 kd
powiązany z częścią FcIgG1

Waga molekularna

~ 149 kd

~ 150 kd

Okres półtrwania

9 dni

4 dni

Mechanizm działania

Neutralizuje biologiczną aktywność
TNF-α; wiążąc rozpuszczalny
(monomery i trimery) i związany z
błoną komórkową TNF-α

Wiąże 2 cząsteczki TNF
działając jako "fałszywy"
receptor (decoy)

Zdolność wiązania TNF-β
(limfotoksyna)

nie

tak

Liza komórek zdolnych do
sekrecji TNF-α
(obwodowych monocytów,
makrofagów, neutrofili)

tak

nie

Indukcja apoptozy
(monocytów krwi
obwodowej i limfocytów w
lamina propria)

tak

nie

Wskazania

do

leczenia

Infliximabem

i

Etanerceptem

Infliximab (Remicade)

Etanercept (Enbrel)

•

Choroba Crohna (CD)

Postać aktywna, oporna

na inne terapie; przetoki

w CD

•

RZS, aktywne, oporne na
leczenie Mtx

(terapia skojarzona z

Mtx)

•

zesztywniające zapalenie

stawów kręgosłupa
(ZZSK)

•

RZS, aktywne



Terapia skojarzona z

Mtx



Monoterapia we

wczesnym RZS

•

Młodzieńcze idiopatyczne

zapalenie stawów

aktywne, postać

wielostawowa

•

Łuszczycowe zapalenie
stawów, aktywne

•

zesztywniające zapalenie

stawów kręgosłupa

(ZZSK)

Próby kliniczne:

różne postacie zapalenia naczyń, choroba Stilla u

dorosłych, zespół Sjögrena, zapalenie wątroby typu C, zapalenie

błony naczyniowej oka, zapalenie wielomięśniowe i skórno-

mięśniowe, SLE i stwardnienie rozsiane

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE



Infekcje (górnych dróg

oddechowych, zapalenie oskrzeli,

zapalenie pęcherza, infekcje

skórne)



Ciężkie infekcje (zapalenie płuc,

zapalenie tkanki łącznej,

infekcyjne zapalenie stawu,

posocznica)



Trombocytopenia



Anemia



Leukopenia



Pancytopenia



Niedokrwistość aplastyczna



Reakcje alergiczne



Powstawanie autoprzeciwciał



Ciężkie reakcje

alergiczne/anafilaktyczne (w tym

obrzęk naczynioruchowy, skurcz

oskrzeli)



Drgawki



Rzadkie przypadki demielinizacji

OUN



Świąd



Pokrzywka



Reakcje w miejscu wstrzyknięcia



Gorączka



Przypadki zaostrzenia

zastoinowej niewydolności serca



Podostry skórny toczeń

rumieniowaty



Toczeń rumieniowaty przewlekły



Zaspół toczniopodobny

Ciężkie objawy niepożądane i autoprzeciwciała u chorych
leczonych infliximabem i etanerceptem

Objawy niepożądane

Infliximab

(Remicade)

Etanercept

(Enbrel)

CIĘŻKIE INFEKCJE

Mycobacterium tuberculosis (19)
(dane z 11 mies. 2001r.)

117/100 tys lecz./rok

16/100 tys. lecz./rok

Histoplasma capsulatum (21)
(dane z 7 mies. 2001r.)

16/100 tys.lecz./rok

1/100 tys. lecz./rok

Listeria monocytogenes (30)

(dane z 2002r.)

8/82 tys. lecz./rok

b.d.*

Zespół demielinizacyjny (24)
(dane z 2001r.)

2/100 tys. lecz./rok

18/100 tys. lecz./rok

Zespoły limfoproliferacyjne (5)
(dane z 19 mies. 2000 i 2001r.)

7/100 tys. lecz./rok

19/100 tys. lecz./rok

AUTOPRZECIWCIAŁA

ANA (28)

20-80%

11%

dsDNA (6, 28) (w klasach IgM i

IgA)

11-21%

13%

P-ciała antykardiolipidowe
(ACLA)(1,8,10)

13,5%

17%

HACA (antychimeryczne)(1,28)

8,5%

3%