FENYLOKETONURIA

FENYLOKETONURIA



należy do monogenowych wrodzonych błędów

należy do monogenowych wrodzonych błędów

metabolizmu dziedziczących się w sposób AR

metabolizmu dziedziczących się w sposób AR



częstość występowania w Polsce – 1:7000-8000 urodzeń

częstość występowania w Polsce – 1:7000-8000 urodzeń

(co 46 osoba jest nosicielem zmutowanego genu PAH)

(co 46 osoba jest nosicielem zmutowanego genu PAH)



przyczyną – brak lub częściowy deficyt hydroksylazy

przyczyną – brak lub częściowy deficyt hydroksylazy

fenyloalaniny

fenyloalaniny



gen hydroksylazy fenyloalaniny – 12q22-24.1

gen hydroksylazy fenyloalaniny – 12q22-24.1



zidentyfikowano ponad 400 mutacji genu PAH

zidentyfikowano ponad 400 mutacji genu PAH



główny szlak przemiany fenyloalaniny – hydroksylacja

główny szlak przemiany fenyloalaniny – hydroksylacja

do tyrozyny w obecności hydroksylazy fenyloalaniny,

do tyrozyny w obecności hydroksylazy fenyloalaniny,

molekularnego tlenu i tetrahydrobiopteryny (BH4)

molekularnego tlenu i tetrahydrobiopteryny (BH4)



duże stężenie fenyloalaniny jest przyczyną uszkodzenia

duże stężenie fenyloalaniny jest przyczyną uszkodzenia

oun

oun



wczesne i systematyczne leczenie dietą

wczesne i systematyczne leczenie dietą

niskofenyloalaninową zapewnia prawidłowy rozwój

niskofenyloalaninową zapewnia prawidłowy rozwój

fizyczny i umysłowy pacjentów

fizyczny i umysłowy pacjentów

KLASYCZNA POSTAĆ

KLASYCZNA POSTAĆ

FENYLOKETONURII:

FENYLOKETONURII:



dziecko rodzi się pozornie zdrowe, w badaniu

dziecko rodzi się pozornie zdrowe, w badaniu

klinicznym nie stwierdza się nieprawidłowości

klinicznym nie stwierdza się nieprawidłowości



bezpośrednio po urodzeniu stężenie fenyloalaniny

bezpośrednio po urodzeniu stężenie fenyloalaniny

we krwi jest prawidłowe wyrównane w okresie

we krwi jest prawidłowe wyrównane w okresie

płodowym przez enzym matki)

płodowym przez enzym matki)

Objawy wczesne

Objawy wczesne

– niecharakterystyczne:

– niecharakterystyczne:

•

nawracające uporczywe wymioty

nawracające uporczywe wymioty

•

zmiany skórne – od tendencji do suchości i

zmiany skórne – od tendencji do suchości i

nadwrażliwości skóry do rozległych zmian

nadwrażliwości skóry do rozległych zmian

przypominających wyprysk alergiczny lub

przypominających wyprysk alergiczny lub

łojotokowy

łojotokowy

•

„

„

rozcieńczenie” barwnika – jasna karnacja,

rozcieńczenie” barwnika – jasna karnacja,

niebieskie tęczówki, jasne włosy

niebieskie tęczówki, jasne włosy

•

ok. 2 m-ca życia – „mysi zapach” – spowodowany

ok. 2 m-ca życia – „mysi zapach” – spowodowany

wydzielaniem kwasu ortohydroksyfenylooctowego

wydzielaniem kwasu ortohydroksyfenylooctowego

KLASYCZNA POSTAĆ

KLASYCZNA POSTAĆ

FENYLOKETONURII:

FENYLOKETONURII:

Opóźnienie rozwoju psychoruchowego

Opóźnienie rozwoju psychoruchowego

:

:

•

narasta stopniowo i w różnym tempie u

narasta stopniowo i w różnym tempie u

rożnych chorych

rożnych chorych

•

wczesny objaw – opóźnienie rozwoju

wczesny objaw – opóźnienie rozwoju

ruchowego

ruchowego

•

u nieleczonych dzieci starszych dominuje

u nieleczonych dzieci starszych dominuje

upośledzenie umysłowe w stopniu znacznym

upośledzenie umysłowe w stopniu znacznym

•

IQ 20-40

IQ 20-40

•

nie występują uszkodzenia innych narządówi

nie występują uszkodzenia innych narządówi

układów poza oun

układów poza oun

•

okres przeżycia jest takiego samego rzędu co

okres przeżycia jest takiego samego rzędu co

u osób zdrowych

u osób zdrowych

KLASYCZNA POSTAĆ

KLASYCZNA POSTAĆ

FENYLOKETONURII:

FENYLOKETONURII:

Objawy neurologiczne

Objawy neurologiczne

– niecharakterystyczne:

– niecharakterystyczne:

•

małogłowie – stała cecha (68-94%)

małogłowie – stała cecha (68-94%)

•

hipotonia mięśniowa

hipotonia mięśniowa

•

wygórowanie odruchów głębokich

wygórowanie odruchów głębokich

•

u starszych nieleczonych dzieci – stereotypie

u starszych nieleczonych dzieci – stereotypie

ruchowe, zespoły spastyczne, chód

ruchowe, zespoły spastyczne, chód

atetotyczny

atetotyczny

•

drgawki – u 25% przed ukończeniem 1 rż

drgawki – u 25% przed ukończeniem 1 rż

•

nieprawidłowy zapis EEG

nieprawidłowy zapis EEG

•

zmiany charakterologiczne

zmiany charakterologiczne

•

zaburzenia emocjonalne – nadpobudliwość,

zaburzenia emocjonalne – nadpobudliwość,

skłonność do agresji, stany lękowe, psychozy

skłonność do agresji, stany lękowe, psychozy

BADANIA PRZESIEWOWE

BADANIA PRZESIEWOWE

NOWORODKÓW:

NOWORODKÓW:



od 1964 – badania przesiewowe w IMiD

od 1964 – badania przesiewowe w IMiD



od 1994 wszystkie noworodki w Polsce objęte są

od 1994 wszystkie noworodki w Polsce objęte są

obligatoryjnie testami przesiewowymi w

obligatoryjnie testami przesiewowymi w

kierunku fenyloketonurii i hipotyreozy

kierunku fenyloketonurii i hipotyreozy



test Guthriego lub test kalorymetryczny–

test Guthriego lub test kalorymetryczny–

oznaczenie stężenia fenyloalaniny we krwi

oznaczenie stężenia fenyloalaniny we krwi

włościczkowej pobranej w 4-7 dobie życia z

włościczkowej pobranej w 4-7 dobie życia z

nakłucia pięty

nakłucia pięty



noworodki z dodatnim testem przesiewowym

noworodki z dodatnim testem przesiewowym

wzywane są do specjalistycznych klinik, gdzie

wzywane są do specjalistycznych klinik, gdzie

wykonuje się oznaczenie fenyloalaniny i tyrozyny

wykonuje się oznaczenie fenyloalaniny i tyrozyny



duże stężenie fenyloalaniny – diagnostyka

duże stężenie fenyloalaniny – diagnostyka

różnicowa hiperfenyloalaninemii i badanie

różnicowa hiperfenyloalaninemii i badanie

genetyczne

genetyczne

CHOROBA HUNTINGTONA

CHOROBA HUNTINGTONA



postępująca choroba

postępująca choroba

neurodegeneracyjna uwarunkowana

neurodegeneracyjna uwarunkowana

genetycznie

genetycznie



dziedziczenie AD

dziedziczenie AD



częstość występowania w krajach

częstość występowania w krajach

europejskich 4-8/100 000

europejskich 4-8/100 000



pierwsze objawy – 4 dekada życia

pierwsze objawy – 4 dekada życia



typowy obraz kliniczny – ruchy

typowy obraz kliniczny – ruchy

mimowolne o charakterze pląsawiczym i

mimowolne o charakterze pląsawiczym i

postępujący zespół psychoorganiczny

postępujący zespół psychoorganiczny

GENETYKA:

GENETYKA:



gen na chromosomie 4

gen na chromosomie 4

(4p16.3)

(4p16.3)



charakteryzuje się zwielokrotnieniem replikacji tripletu

charakteryzuje się zwielokrotnieniem replikacji tripletu

CAG

CAG



w warunach prawidłowych – 11-34 powtórzeń

w warunach prawidłowych – 11-34 powtórzeń



choroba Huntingtona > 37 powtórzeń

choroba Huntingtona > 37 powtórzeń



grupa pośrednia – 35-37 powtórzeń – duże ryzyko

grupa pośrednia – 35-37 powtórzeń – duże ryzyko

wystąpienia choroby u potomstwa

wystąpienia choroby u potomstwa



zdarzają się mutacje

zdarzają się mutacje

de novo

de novo



zjawisko antycypacji – w kolejnych pokoleniach objawy

zjawisko antycypacji – w kolejnych pokoleniach objawy

występują wcześniej i są siniej wyrażone

występują wcześniej i są siniej wyrażone



jeżeli mutacja jest przekazywana przez matkę - liczba

jeżeli mutacja jest przekazywana przez matkę - liczba

powtórzeń CAG nie ulega większym zmianom

powtórzeń CAG nie ulega większym zmianom



jeżeli mutacja jest przekazywana przez ojca - dochodzi

jeżeli mutacja jest przekazywana przez ojca - dochodzi

do zwiększenia liczby powtórzeń tej sekwencji

do zwiększenia liczby powtórzeń tej sekwencji

GENETYKA:

GENETYKA:



prawidłowy gen koduje huntingtynę

prawidłowy gen koduje huntingtynę



w wyniku błędu genetycznego dochodzi do

w wyniku błędu genetycznego dochodzi do

zwiększenia ilości poliglutaminy, co

zwiększenia ilości poliglutaminy, co

prowadzi do agregacji huntingtyny w

prowadzi do agregacji huntingtyny w

cytoplazmie i jądrze komórkowym;

cytoplazmie i jądrze komórkowym;

następstwem – zanik komórek nerwowych

następstwem – zanik komórek nerwowych



proces chorobowy dotyczy głownie jądra

proces chorobowy dotyczy głownie jądra

ogoniastego, skorupy i kory mózgowej

ogoniastego, skorupy i kory mózgowej



zanik GABA-ergicznych wypustek,

zanik GABA-ergicznych wypustek,

działających hamująco na gałkę bladą jest

działających hamująco na gałkę bladą jest

odpowiedzialny za pląsawicze ruchy

odpowiedzialny za pląsawicze ruchy

mimowolne

mimowolne

OBJAWY KLINICZNE:

OBJAWY KLINICZNE:

Zaburzenia ruchowe

Zaburzenia ruchowe



szybkie, nieskoordynowane ruchy, które nakładają

szybkie, nieskoordynowane ruchy, które nakładają

się na ruchy dowolne lub występują w spoczynku

się na ruchy dowolne lub występują w spoczynku



emocje i ruchy czynne – nasilają ruchy pląsawicze

emocje i ruchy czynne – nasilają ruchy pląsawicze



zanikają we śnie

zanikają we śnie



dotyczą mięśni twarzy, języka, kończyn i tułowia

dotyczą mięśni twarzy, języka, kończyn i tułowia



ruchy pląsawicze nie zawsze są symetryczne

ruchy pląsawicze nie zawsze są symetryczne



dysfagia, dyzartria

dysfagia, dyzartria



zaburzenia gałkoruchowe

zaburzenia gałkoruchowe



zmniejszenie napięcia mięśniowego

zmniejszenie napięcia mięśniowego



niemożność utrzymania wyciągniętego języka na

niemożność utrzymania wyciągniętego języka na

brodzie – bardzo czuły test

brodzie – bardzo czuły test



zaburzenia chodu – chód taneczny

zaburzenia chodu – chód taneczny



w końcowym stadium choroby – sztywność

w końcowym stadium choroby – sztywność

pozapiramidowa

pozapiramidowa

OBJAWY KLINICZNE:

OBJAWY KLINICZNE:

Zaburzenia funkcji poznawczych:

Zaburzenia funkcji poznawczych:



zespół otępienny o cechach otępienia

zespół otępienny o cechach otępienia

podkorowego ze spowolnieniem

podkorowego ze spowolnieniem

myślowym przy braku korowych

myślowym przy braku korowych

objawów otępiennych

objawów otępiennych



ma charakter postępujący

ma charakter postępujący



w miarę progresji choroby – zaburzenia

w miarę progresji choroby – zaburzenia

pamięci, upośledzenie funkcji

pamięci, upośledzenie funkcji

intelektualnych i pogłębiająca się apatia

intelektualnych i pogłębiająca się apatia

OBJAWY KLINICZNE:

OBJAWY KLINICZNE:

Zaburzenia emocjonalne:

Zaburzenia emocjonalne:



drażliwość, wybuchowość i

drażliwość, wybuchowość i

nietrzymanie afektu

nietrzymanie afektu



objawy psychotyczne (niestałe)

objawy psychotyczne (niestałe)



depresja, skłonności samobójcze

depresja, skłonności samobójcze



zaburzenia cyklu snu i czuwania z

zaburzenia cyklu snu i czuwania z

nadmierną sennością w ciągu dnia i

nadmierną sennością w ciągu dnia i

nocną bezsennością

nocną bezsennością

PORADNITWO

PORADNITWO

GENETYCZNE:

GENETYCZNE:



1/3 mutacji de novo

1/3 mutacji de novo



późny początek

późny początek



informacje o chorobie

informacje o chorobie



badania molekularne

badania molekularne



badanie osoby chorej (identyfikacja mutacji)

badanie osoby chorej (identyfikacja mutacji)



badanie osoby podejrzanej – stwierdzenie tej samej

badanie osoby podejrzanej – stwierdzenie tej samej

mutacji

mutacji



diagnostyka prenatalna

diagnostyka prenatalna

– jedynym ośrodkiem

– jedynym ośrodkiem

– Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

– Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie



przeprowadza się tylko wtedy, gdy jedno z rodziców

przeprowadza się tylko wtedy, gdy jedno z rodziców

choruje

choruje

LECZENIE – objawowe:

LECZENIE – objawowe:



neuroleptyki – haloperidol, pimozyd

neuroleptyki – haloperidol, pimozyd



sztywność pozapiramidowa –

sztywność pozapiramidowa –

lewodopa, agoniści receptora

lewodopa, agoniści receptora

dopaminergicznego

dopaminergicznego



próby przeszczepu tkanki płodowej

próby przeszczepu tkanki płodowej

pochodzącej z prążkowia chorym z

pochodzącej z prążkowia chorym z

pląsawicą Huntingtona

pląsawicą Huntingtona

ZESPÓŁ RETTA

ZESPÓŁ RETTA

- jest postępującym schorzeniem

- jest postępującym schorzeniem

neurologicznym, przebiegającym z

neurologicznym, przebiegającym z

ataksją, zachowaniami

ataksją, zachowaniami

autystycznymi, stereotypiami rąk,

autystycznymi, stereotypiami rąk,

utratą mowy, napadami

utratą mowy, napadami

drgawkowymi i deceleracją wzrostu

drgawkowymi i deceleracją wzrostu

obwodu głowy

obwodu głowy

ZESPÓŁ RETTA

ZESPÓŁ RETTA



I opis – Andreas Rett – 1966

I opis – Andreas Rett – 1966



1983 – Hagberg i wsp. – opisali 35

1983 – Hagberg i wsp. – opisali 35

dziewczynek z regresem w rozwoju

dziewczynek z regresem w rozwoju

psychomotorycznym, z

psychomotorycznym, z

charakterystycznymi stereotypiami,

charakterystycznymi stereotypiami,

utratą zdolności celowych ruchów

utratą zdolności celowych ruchów

rąk, ataksją i wtórnym małogłowiem

rąk, ataksją i wtórnym małogłowiem

ZESPÓŁ RETTA

ZESPÓŁ RETTA



dziedziczenie w sposób dominujący

dziedziczenie w sposób dominujący

sprzężony z chromosomem X

sprzężony z chromosomem X



częstość występowania 1:10 000-1:15 000

częstość występowania 1:10 000-1:15 000



stanowi jedną z najważniejszych po

stanowi jedną z najważniejszych po

zespole Downa przyczyn znacznego

zespole Downa przyczyn znacznego

upośledzenia umysłowego u płci żeńskiej

upośledzenia umysłowego u płci żeńskiej



odmienny tor rozwoju dziecka – po

odmienny tor rozwoju dziecka – po

okresie prawidłowego rozwoju do wieku

okresie prawidłowego rozwoju do wieku

7-18 m-cy występują pierwsze oznaki jego

7-18 m-cy występują pierwsze oznaki jego

zahamowania oraz zaburzenia ze strony

zahamowania oraz zaburzenia ze strony

układu nerwowego

układu nerwowego

Gen MECP2

Gen MECP2



zlokalizowany na Xq

zlokalizowany na Xq



gen regulatorowy – aktywuje lub hamuje

gen regulatorowy – aktywuje lub hamuje

czynność kolejnych genów

czynność kolejnych genów



produktem – białko MeCP2 – pomaga utrzymać

produktem – białko MeCP2 – pomaga utrzymać

ekspresję genów tkankowo swoistych, jego

ekspresję genów tkankowo swoistych, jego



ulega inaktywacji wraz z danym chromosomem

ulega inaktywacji wraz z danym chromosomem

rodzicielskim

rodzicielskim



99,5% mutacje de novo

99,5% mutacje de novo



nosicielstwo związane jest z całkowitą

nosicielstwo związane jest z całkowitą

inaktywacją chromosomu z mutacją MECP2 lub

inaktywacją chromosomu z mutacją MECP2 lub

mozaiką germinalną (podejrzewamy, gdy w

mozaiką germinalną (podejrzewamy, gdy w

rodzinie jest co najmniej 2 dzieci z tym samym

rodzinie jest co najmniej 2 dzieci z tym samym

schorzeniem, a wynik badania mutacji

schorzeniem, a wynik badania mutacji

rozpatrywanego genu pozostaje u rodziców

rozpatrywanego genu pozostaje u rodziców

negatywny)

negatywny)



mutacje punktowe

mutacje punktowe

CZTEROETAPOWY MODEL

CZTEROETAPOWY MODEL

ROZWOJU ZESPOŁU RETTA:

ROZWOJU ZESPOŁU RETTA:

Stadium I – 6-18m-ąc życia:

Stadium I – 6-18m-ąc życia:



wczesne zahamowanie rozwoju

wczesne zahamowanie rozwoju



obraz kliniczny – niespecyficzny

obraz kliniczny – niespecyficzny



możliwe jest nabywanie dodatkowych

możliwe jest nabywanie dodatkowych

umiejętności przez dziecko, jednak zawsze z

umiejętności przez dziecko, jednak zawsze z

pewnym opóźnieniem

pewnym opóźnieniem



dziewczynki rodzą się najczęściej z ciąży

dziewczynki rodzą się najczęściej z ciąży

niepowikłanej, rozwiązanej o czasie prawidłowym

niepowikłanej, rozwiązanej o czasie prawidłowym

porodem

porodem



nie zauważa się żadnych zaburzeń, choć rodzice

nie zauważa się żadnych zaburzeń, choć rodzice

retrospektywnie określają chore dziewczynki jako

retrospektywnie określają chore dziewczynki jako

spokojniejsze, niezbyt aktywne i nieco bardziej

spokojniejsze, niezbyt aktywne i nieco bardziej

wiotkie

wiotkie

CZTEROETAPOWY MODEL

CZTEROETAPOWY MODEL

ROZWOJU ZESPOŁU RETTA:

ROZWOJU ZESPOŁU RETTA:

Stadium II – 1-2 rok życia:

Stadium II – 1-2 rok życia:



charakteryzuje się nagłym, specyficznym regresem nabytych

charakteryzuje się nagłym, specyficznym regresem nabytych

zdolności, występującym jednak ze zmiennością osobniczą

zdolności, występującym jednak ze zmiennością osobniczą



u wielu okres ten jest wyraźnie odgraniczony gwałtownym

u wielu okres ten jest wyraźnie odgraniczony gwałtownym

wystąpieniem zaburzeń kontaktu emocjonalnego,

wystąpieniem zaburzeń kontaktu emocjonalnego,

komunikacji oraz utratą umiejętności celowego

komunikacji oraz utratą umiejętności celowego

wykorzystania rąk i regresem w zakresie mowy

wykorzystania rąk i regresem w zakresie mowy



Jednym z najwcześniej występujących zaburzeń jest utrata

Jednym z najwcześniej występujących zaburzeń jest utrata

zdolności zachowania równowagi i postawy

zdolności zachowania równowagi i postawy

antygrawitacyjnej

antygrawitacyjnej



utrata zainteresowania otoczeniem i kontaktu z rodzicami

utrata zainteresowania otoczeniem i kontaktu z rodzicami



szczególny regres dotyczy zręczności manipulacyjnej palców,

szczególny regres dotyczy zręczności manipulacyjnej palców,

zanika zdolność celowego używania rąk

zanika zdolność celowego używania rąk



stereotypowe ruchy rąk – początkowo wkładanie rąk do buzi,

stereotypowe ruchy rąk – początkowo wkładanie rąk do buzi,

ssanie palców, pociąganie języka, potem – typowe ruchy

ssanie palców, pociąganie języka, potem – typowe ruchy

„myjące”, zaciskanie, klaskanie, uderzanie ręką o rękę

„myjące”, zaciskanie, klaskanie, uderzanie ręką o rękę

CZTEROETAPOWY MODEL

CZTEROETAPOWY MODEL

ROZWOJU ZESPOŁU RETTA:

ROZWOJU ZESPOŁU RETTA:

Stadium III – 3-4 rok życia:

Stadium III – 3-4 rok życia:



rozpoczyna się, gdy dzieci, choć już z niewątpliwym

rozpoczyna się, gdy dzieci, choć już z niewątpliwym

uu odzyskują indywidualne umiejętności

uu odzyskują indywidualne umiejętności



poprawia się kontakt z dzieckiem, ze zmniejszeniem

poprawia się kontakt z dzieckiem, ze zmniejszeniem

cech autystycznych, aż do ich ustąpienia włącznie

cech autystycznych, aż do ich ustąpienia włącznie



etap ten określa się jako rzekomostacjonarny –

etap ten określa się jako rzekomostacjonarny –

rodzice i opiekunowie zaprzeczają dalszemu

rodzice i opiekunowie zaprzeczają dalszemu

regresowi

regresowi



opóźnienie rozwoju w tym czasie ocenia się już

opóźnienie rozwoju w tym czasie ocenia się już

jednak jako znaczne

jednak jako znaczne



często dołączają się napady padaczkowe

często dołączają się napady padaczkowe



ok. 15-20% osób pozostaje w tym stadium aż do

ok. 15-20% osób pozostaje w tym stadium aż do

wieku średniego

wieku średniego

CZTEROETAPOWY MODEL

CZTEROETAPOWY MODEL

ROZWOJU ZESPOŁU RETTA:

ROZWOJU ZESPOŁU RETTA:

Stadium IV:

Stadium IV:



okres, w którym osłabienie funkcji

okres, w którym osłabienie funkcji

nerwowo-mięśniowych i wyniszczenie

nerwowo-mięśniowych i wyniszczenie

zmuszają zdolną wcześniej do

zmuszają zdolną wcześniej do

samodzielnego poruszania się pacjentkę

samodzielnego poruszania się pacjentkę

do pełnego uzależnienia od wózka

do pełnego uzależnienia od wózka

inwalidzkiego

inwalidzkiego



skolioza

skolioza



zaniki mięśniowe w obrębie kończyn,

zaniki mięśniowe w obrębie kończyn,

zwłaszcza podudzi i stóp (zaburzenia

zwłaszcza podudzi i stóp (zaburzenia

troficzne, małe i zimne stopy)

troficzne, małe i zimne stopy)

OBJAWY W ZESPOLE

OBJAWY W ZESPOLE

RETTA:

RETTA:

STEREOTYPIE – prawie ciągle występujące

STEREOTYPIE – prawie ciągle występujące

automatyzmy podczas czuwania, pojawiające

automatyzmy podczas czuwania, pojawiające

się w okresie regresu (stadium II)

się w okresie regresu (stadium II)



specyficzne dla każdej pacjentki

specyficzne dla każdej pacjentki



przypominają wykręcanie, ściskanie,

przypominają wykręcanie, ściskanie,

wyżynanie, klaskanie, poklepywanie,

wyżynanie, klaskanie, poklepywanie,

zaciskanie, ugniatanie lub przyjmują bardziej

zaciskanie, ugniatanie lub przyjmują bardziej

złożone formy

złożone formy



w młodszym wieku są intensywniejsze i

w młodszym wieku są intensywniejsze i

bardziej złożone, z czasem stają się wolniejsze,

bardziej złożone, z czasem stają się wolniejsze,

bardziej „usztywnione” i mniej skomplikowane

bardziej „usztywnione” i mniej skomplikowane

OBJAWY W ZESPOLE

OBJAWY W ZESPOLE

RETTA:

RETTA:

ZAHAMOWANIE PRZYROSTU OBWODU GŁOWY

ZAHAMOWANIE PRZYROSTU OBWODU GŁOWY



prowadzi do małogłowia

prowadzi do małogłowia



wprost proporcjonalna zależność między

wprost proporcjonalna zależność między

obwodem głowy, a stopniem ciężkości

obwodem głowy, a stopniem ciężkości

przebiegu choroby

przebiegu choroby



u dziewczynek z odmianą rettopodobną można

u dziewczynek z odmianą rettopodobną można

zaobserwować tylko niewielkiego stopnia

zaobserwować tylko niewielkiego stopnia

zmniejszenie obwodu głowy

zmniejszenie obwodu głowy

ZAHAMOWANIE WZROSTU – początek we

ZAHAMOWANIE WZROSTU – początek we

wczesnym niemowlęctwie

wczesnym niemowlęctwie



nieproporcjonalne znacznego stopnia wczesne

nieproporcjonalne znacznego stopnia wczesne

zatrzymanie wzrastania stóp (są małe, zimne, o

zatrzymanie wzrastania stóp (są małe, zimne, o

sinawym zabarwieniu skóry ze skłonnością do

sinawym zabarwieniu skóry ze skłonnością do

zmian troficznych i zniekształceń paznokci)

zmian troficznych i zniekształceń paznokci)

OBJAWY W ZESPOLE

OBJAWY W ZESPOLE

RETTA:

RETTA:

ZABURZENIA ODDYCHANIA

ZABURZENIA ODDYCHANIA



objawiają się hiperwentylacją i okresowym bezdechem

objawiają się hiperwentylacją i okresowym bezdechem



bezdechy występują u 2/3 chorych, także niezależnie

bezdechy występują u 2/3 chorych, także niezależnie

od epizodów hiperwentylacji

od epizodów hiperwentylacji



podczas snu oddychanie jest zwykle prawidłowe

podczas snu oddychanie jest zwykle prawidłowe

ATAKSJA z ruchami „zrywającymi” tułowia

ATAKSJA z ruchami „zrywającymi” tułowia



są to szczególne ruchy drżenia tułowia będące

są to szczególne ruchy drżenia tułowia będące

przejawem ogólnej apraksji

przejawem ogólnej apraksji



jest to zjawisko przejściowe, widoczne w okresie, w

jest to zjawisko przejściowe, widoczne w okresie, w

którym dziewczynki osiągają zdolność samodzielnego

którym dziewczynki osiągają zdolność samodzielnego

siadania

siadania



w kolejnych stadiach objaw ten jest zwykle

w kolejnych stadiach objaw ten jest zwykle

przesłaniany bardziej widocznymi zaburzeniami

przesłaniany bardziej widocznymi zaburzeniami

neuronu ruchowego i zwojów podstawnych

neuronu ruchowego i zwojów podstawnych

OBJAWY W ZESPOLE

OBJAWY W ZESPOLE

RETTA:

RETTA:

ZABURZENIA W OBRĘBIE OBWODOWEGO

ZABURZENIA W OBRĘBIE OBWODOWEGO

NEURONU RUCHOWEGO

NEURONU RUCHOWEGO



manifestują się najczęściej atrofią mięśnia

manifestują się najczęściej atrofią mięśnia

strzałkowego, co powoduje obraz stopy

strzałkowego, co powoduje obraz stopy

„opadającej” z cechami dystonii

„opadającej” z cechami dystonii

SKOLIOZA o etiologii neurogennej

SKOLIOZA o etiologii neurogennej



powoduje liczne problemy i prowadzi do

powoduje liczne problemy i prowadzi do

inwalidztwa

inwalidztwa



jest przyczyną głębokich deformacji –

jest przyczyną głębokich deformacji –

wydłużona, podwójna krzywizna piersiowo-

wydłużona, podwójna krzywizna piersiowo-

lędźwiowa

lędźwiowa

OSŁABENIE CZUCIA BÓLU – u 80%

OSŁABENIE CZUCIA BÓLU – u 80%

OBJAWY W ZESPOLE

OBJAWY W ZESPOLE

RETTA:

RETTA:

ZGRZYTANIE ZĘBAMI – u 90%

ZGRZYTANIE ZĘBAMI – u 90%

WZDĘCIA – 5-10%

WZDĘCIA – 5-10%

NOCNE NAPADY ŚMIECHU – nie są

NOCNE NAPADY ŚMIECHU – nie są

objawem stałym, mają przebieg

objawem stałym, mają przebieg

okresowy, występują u 75%

okresowy, występują u 75%

GWAŁTOWNE NAPADY KRZYKU

GWAŁTOWNE NAPADY KRZYKU

KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE DLA

KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE DLA

POSTACI KLASYCZNEJ ZESPOŁU

POSTACI KLASYCZNEJ ZESPOŁU

RETTA:

RETTA:

KRYTERIA KONIECZNE:

KRYTERIA KONIECZNE:



nieobciążony wywiad okołoporodowy

nieobciążony wywiad okołoporodowy



prawidłowy rozwój psychoruchowy w

prawidłowy rozwój psychoruchowy w

pierwszych 6 mż (może być zaburzony od

pierwszych 6 mż (może być zaburzony od

urodzenia)

urodzenia)



prawidłowy obwód głowy przy urodzeniu

prawidłowy obwód głowy przy urodzeniu



utrata zdolności zamierzonego posługiwania

utrata zdolności zamierzonego posługiwania

się rękami między 6-30 mż

się rękami między 6-30 mż



stereotypowe ruchy rąk po utracie

stereotypowe ruchy rąk po utracie

zamierzonego posługiwania się rękami

zamierzonego posługiwania się rękami



zaburzenia komunikacji, utrata zdolności

zaburzenia komunikacji, utrata zdolności

mówienia i rozumienia mowy

mówienia i rozumienia mowy



nieprawidłowy chód (ataksja/apraksja)

nieprawidłowy chód (ataksja/apraksja)

KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE DLA

KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE DLA

POSTACI KLASYCZNEJ ZESPOŁU

POSTACI KLASYCZNEJ ZESPOŁU

RETTA:

RETTA:

KRYTERIA DODATKOWE:

KRYTERIA DODATKOWE:



zaburzenia oddychania (okresowy bezdech

zaburzenia oddychania (okresowy bezdech

w czasie czuwania, hiperwentylacja)

w czasie czuwania, hiperwentylacja)



bruksizm

bruksizm



nocne napady śmiechu

nocne napady śmiechu



wzmożone napięcie mięśniowe, często z

wzmożone napięcie mięśniowe, często z

towarzyszącymi zanikami mięśniowymi i

towarzyszącymi zanikami mięśniowymi i

dystonią

dystonią



zaburzenia ukrwienia obwodowego

zaburzenia ukrwienia obwodowego



skolioza lub kifoza

skolioza lub kifoza



małe, hipotroficzne i zimne stopy i/lub ręce

małe, hipotroficzne i zimne stopy i/lub ręce

KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE DLA

KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE DLA

POSTACI KLASYCZNEJ ZESPOŁU

POSTACI KLASYCZNEJ ZESPOŁU

RETTA:

RETTA:

KRYTERIA WYKLUCZAJĄCE:

KRYTERIA WYKLUCZAJĄCE:



organomegalia

organomegalia



retinopatia, zaćma lub atrofia nerwów

retinopatia, zaćma lub atrofia nerwów

wzrokowych

wzrokowych



okołoporodowe uszkodzenia mózgu

okołoporodowe uszkodzenia mózgu



rozpoznana choroba metaboliczna lub

rozpoznana choroba metaboliczna lub

inne postępujące zaburzenia

inne postępujące zaburzenia

neurologiczne

neurologiczne



nabyte schorzenia neurologiczne po

nabyte schorzenia neurologiczne po

infekcjach lub urazach głowy

infekcjach lub urazach głowy

ZESPÓŁ RETTA

ZESPÓŁ RETTA

DYSTROFIA MIĘŚNIOWA

DYSTROFIA MIĘŚNIOWA

DUCHENNE’A

DUCHENNE’A



najczęstsza i najcięższa postać dystrofii

najczęstsza i najcięższa postać dystrofii



1:3000-3500 nowo narodzonych chłopców

1:3000-3500 nowo narodzonych chłopców



dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X

dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X



1/3 przypadków stanowią nowe mutacje

1/3 przypadków stanowią nowe mutacje



gen DMD - zidentyfikowany w 1987r

gen DMD - zidentyfikowany w 1987r



produktem genu jest dystrofina – białko błony

produktem genu jest dystrofina – białko błony

komórkowej

komórkowej



w DMD stwierdza się brak lub śladowej ilości

w DMD stwierdza się brak lub śladowej ilości

dystrofiny w mięśniach

dystrofiny w mięśniach



w dystrofii Beckera poziom dytsrofiny jest obniżony, w

w dystrofii Beckera poziom dytsrofiny jest obniżony, w

70-80% przypadków masa cząsteczkowa jest niższa od

70-80% przypadków masa cząsteczkowa jest niższa od

prawidłowej

prawidłowej



w mięśniach pozbawionych dystrofiny pojawia się

w mięśniach pozbawionych dystrofiny pojawia się

urofina

urofina



w pewnym stopniu istnieją zależności między ilością

w pewnym stopniu istnieją zależności między ilością

dystrofiny a ciężkością objawów

dystrofiny a ciężkością objawów



łagodny fenotyp kojarzy się z poziomem dystrofiny

łagodny fenotyp kojarzy się z poziomem dystrofiny

>20% normy

>20% normy

OBJAWY KLINICZNE:

OBJAWY KLINICZNE:

Pierwsze objawy zauważane przez rodziców:

Pierwsze objawy zauważane przez rodziców:



niezręczny, „kaczkowaty” chód

niezręczny, „kaczkowaty” chód



pierwsze kroki na palcach

pierwsze kroki na palcach



bóle nóg

bóle nóg



tendencja do padania

tendencja do padania



trudności we wstawaniu z pozycji leżącej

trudności we wstawaniu z pozycji leżącej



objaw Gowersa – tzw. wspinanie się po sobie

objaw Gowersa – tzw. wspinanie się po sobie



kłopoty we wchodzeniu na schody

kłopoty we wchodzeniu na schody



nadmierna lordoza lędźwiowa

nadmierna lordoza lędźwiowa



zanik mięśni – najpierw obręczy miedniczej

zanik mięśni – najpierw obręczy miedniczej

potem barkowej

potem barkowej

OBJAWY KLINICZNE:

OBJAWY KLINICZNE:



w okresie późniejszym zostają osłabione

w okresie późniejszym zostają osłabione

inne mięśnie, ale zawsze pozostaje

inne mięśnie, ale zawsze pozostaje

przewaga osłabienia zginaczy mięśni

przewaga osłabienia zginaczy mięśni



rzadkością jest zanik mięśni języka

rzadkością jest zanik mięśni języka



często zanik błony śluzowej żołądka

często zanik błony śluzowej żołądka



przerost prawdziwy lub rzekomy łydek

przerost prawdziwy lub rzekomy łydek



osłabienie a potem zanik odruchów

osłabienie a potem zanik odruchów

głębokich, zwłaszcza kolanowych (dłużej

głębokich, zwłaszcza kolanowych (dłużej

utrzymują się odruchy skokowe)

utrzymują się odruchy skokowe)



dzieci są albo bardzo szczupłe, albo otyłe

dzieci są albo bardzo szczupłe, albo otyłe

(otyłość może maskować zanik mięśni)

(otyłość może maskować zanik mięśni)

OBJAWY KLINICZNE:

OBJAWY KLINICZNE:



wady twarzowo-zgryzowe w postaci zgryzu

wady twarzowo-zgryzowe w postaci zgryzu

krzyżowego i całkowicie otwartego

krzyżowego i całkowicie otwartego



od 8-9 r. ż rozwijają się przykurcze, głównie ścięgna

od 8-9 r. ż rozwijają się przykurcze, głównie ścięgna

Achillesa

Achillesa



ok. 6 r.ż. może wystąpić krótkotrwała i dość pozorna

ok. 6 r.ż. może wystąpić krótkotrwała i dość pozorna

poprawa, wynikająca z przewagi tempa rozwoju

poprawa, wynikająca z przewagi tempa rozwoju

ruchowego nad tempem progresji procesu

ruchowego nad tempem progresji procesu

chorobowego(ang.honeymoon)

chorobowego(ang.honeymoon)



średni wiek unieruchomienia – 12-13 r.ż. – pojawia się

średni wiek unieruchomienia – 12-13 r.ż. – pojawia się

zniekształcenie klatki piersiowej i kręgosłupa, ciężka

zniekształcenie klatki piersiowej i kręgosłupa, ciężka

niewydolność oddechowa i zaburzenia krążenia

niewydolność oddechowa i zaburzenia krążenia



wielu autorów stwierdziło w DMD objawy opóźnienia

wielu autorów stwierdziło w DMD objawy opóźnienia

rozwoju umysłowego w 30-50%

rozwoju umysłowego w 30-50%

BADANIA DODATKOWE:

BADANIA DODATKOWE:



badanie dystrofiny mięśniowej

badanie dystrofiny mięśniowej

- w DMD

- w DMD

dystrofina występuje w śladowych ilościach lub

dystrofina występuje w śladowych ilościach lub

wcale

wcale



EMG

EMG

– można za jego pomocą zakwalifikować

– można za jego pomocą zakwalifikować

dany przypadek do chorób pierwotnie

dany przypadek do chorób pierwotnie

mięśniowych, ale nie można potwierdzić

mięśniowych, ale nie można potwierdzić

rozpoznania dystrofii (bogaty miogenny zapis

rozpoznania dystrofii (bogaty miogenny zapis

wysiłkowy wykazujący interferencję

wysiłkowy wykazujący interferencję

patologiczną, przewodzenie ruchowe i

patologiczną, przewodzenie ruchowe i

czuciowe jest prawidłowe)

czuciowe jest prawidłowe)



EKG

EKG

– u 50% - skrócenie odstępu PQ

– u 50% - skrócenie odstępu PQ



Badanie holterowskie

Badanie holterowskie

– wykazuje często

– wykazuje często

okresy tachykardii zatokowej

okresy tachykardii zatokowej



ECHO

ECHO

– cechy kardiomiopatii rozstrzeniowej

– cechy kardiomiopatii rozstrzeniowej

lub umiarkowanej kardiomiopatii przerostowej

lub umiarkowanej kardiomiopatii przerostowej

BADANIA BIOCHEMICZNE:

BADANIA BIOCHEMICZNE:

CPK

CPK



w DMD i DMB przekracza nawet 200x

w DMD i DMB przekracza nawet 200x

normę

normę



wysoka aktywność enzymu jest szczególnie

wysoka aktywność enzymu jest szczególnie

częsta u chorych <10r.ż

częsta u chorych <10r.ż



w miarę postępu choroby aktywność CPK

w miarę postępu choroby aktywność CPK

stopniowo obniża się

stopniowo obniża się



oznaczenie CPK pozwala także na wykrycie

oznaczenie CPK pozwala także na wykrycie

stanów przedklnicznych – aktywność często

stanów przedklnicznych – aktywność często

już po urodzeniu jest niezwykle wysoka

już po urodzeniu jest niezwykle wysoka

ALDOLAZA, AMINOTRANSFERAZY,

ALDOLAZA, AMINOTRANSFERAZY,

DEHYDROGENAZA MLECZANOWA

DEHYDROGENAZA MLECZANOWA



niewielki wzrost aktywności u chorych na

niewielki wzrost aktywności u chorych na

dystrofię Beckera

dystrofię Beckera

DIAGNOSTYKA

DIAGNOSTYKA

MOLEKULARNA:

MOLEKULARNA:



delecję wykrywa się w 65% przypadków DMD

delecję wykrywa się w 65% przypadków DMD



w 85% DMB

w 85% DMB



30% przypadków pozostaje

30% przypadków pozostaje

niezidentyfikowanych

niezidentyfikowanych



brak korelacji między wielkością delecji a

brak korelacji między wielkością delecji a

ciężkością fenotypu

ciężkością fenotypu



najczęstsze miejsca delecji- między eksonami

najczęstsze miejsca delecji- między eksonami

2-20 (30%) oraz 44-55 (70%)

2-20 (30%) oraz 44-55 (70%)



mutacja występuje częściej tam, gdzie intron

mutacja występuje częściej tam, gdzie intron

jest długi np.44-55

jest długi np.44-55

DYSTROFIA MIĘŚNOWA BECKERA

DYSTROFIA MIĘŚNOWA BECKERA



częstość występowania 3-6 przypadków na 100 000 urodzonych

częstość występowania 3-6 przypadków na 100 000 urodzonych

chłopców

chłopców



uważa się, że postać Beckera występuje znacznie rzadziej (prawie

uważa się, że postać Beckera występuje znacznie rzadziej (prawie

10-krotnie) niż postać Duchenne’a – ostatnie badania temu

10-krotnie) niż postać Duchenne’a – ostatnie badania temu

zaprzeczają

zaprzeczają



postać Beckera wg jednych autorów obejmuje zarówno postać

postać Beckera wg jednych autorów obejmuje zarówno postać

łagodniejszej dystrofii dosiebnej, jak też kardiomiopatii izolowanej

łagodniejszej dystrofii dosiebnej, jak też kardiomiopatii izolowanej

lub współistniejącej z uszkodzeniem mięśni szkieletowych,

lub współistniejącej z uszkodzeniem mięśni szkieletowych,

kurczów mięśniowych, mialgii, a także zwiększonej aktywności

kurczów mięśniowych, mialgii, a także zwiększonej aktywności

kinazy kreatynowej jako jedynego objawu

kinazy kreatynowej jako jedynego objawu



objawy chorobowe zaczynają się znacznie później niż w DMD, ok.

objawy chorobowe zaczynają się znacznie później niż w DMD, ok.

11r.ż, ale zdarza się, że zauważalny początek przypada na 30 r. z

11r.ż, ale zdarza się, że zauważalny początek przypada na 30 r. z



choroba przebiega łagodniej, chorzy długo są sprawni ruchowo,

choroba przebiega łagodniej, chorzy długo są sprawni ruchowo,

unieruchomienie przed 40r.ż. jest rzadkie, a okres przeżycia jest

unieruchomienie przed 40r.ż. jest rzadkie, a okres przeżycia jest

prawie taki sam jak w całej populacji

prawie taki sam jak w całej populacji



jednym z pierwszych objawów na długo poprzedzającym

jednym z pierwszych objawów na długo poprzedzającym

wystąpienie innych jest przerost łydek i kurcze mięśniowe

wystąpienie innych jest przerost łydek i kurcze mięśniowe



słabość i ew. zanik mięśni rozkłada się tak jak w postaci

słabość i ew. zanik mięśni rozkłada się tak jak w postaci

Duchene’a, ale nie dotyczy aż tylu mięśni i nie w takim stopniu

Duchene’a, ale nie dotyczy aż tylu mięśni i nie w takim stopniu



przykurcze i skrzywienie kręgosłupa są rzadkie

przykurcze i skrzywienie kręgosłupa są rzadkie

NOSICIELKI:

NOSICIELKI:



objawowe i bezobjawowe

objawowe i bezobjawowe



10-15% nosicielek wykazuje objawy ujawniające się przy

10-15% nosicielek wykazuje objawy ujawniające się przy

bardzo dokładnym badaniu

bardzo dokładnym badaniu



objawy w znacznie łagodniejszej formie

objawy w znacznie łagodniejszej formie



zmiany chorobowe przypominające dystrofię o różnym

zmiany chorobowe przypominające dystrofię o różnym

nasileniu

nasileniu



przerosłe łydki

przerosłe łydki



skrzywienie kręgosłupa

skrzywienie kręgosłupa



osłabienie mięśni dosiebnych

osłabienie mięśni dosiebnych



zmiany w mięśniu sercowym (kardiomiopatia)

zmiany w mięśniu sercowym (kardiomiopatia)



znacznie podwyższona aktywność kinazy kreatynowej

znacznie podwyższona aktywność kinazy kreatynowej



zmiany czynności bioelektrycznej mięśni szkieletowych

zmiany czynności bioelektrycznej mięśni szkieletowych



zmiany w biopsji mięśniowej, polegające na

zmiany w biopsji mięśniowej, polegające na

nierównomiernej średnicy włókien, centralnym położeniu

nierównomiernej średnicy włókien, centralnym położeniu

jąder i często rozszczepianiu włókien

jąder i często rozszczepianiu włókien



badanie nosicielstwa opiera się głownie na ilościowym i

badanie nosicielstwa opiera się głownie na ilościowym i

jakościowym badaniu dystrofiny mięśniowej oraz na

jakościowym badaniu dystrofiny mięśniowej oraz na

badaniu DNA

badaniu DNA

NOSICIELKI:

NOSICIELKI:



wzrost aktywności kinazy i zmiana ilości

wzrost aktywności kinazy i zmiana ilości

dystrofiny są szczególnie nasilone u bardzo

dystrofiny są szczególnie nasilone u bardzo

młodych nosicielek – często, żeby wyjaśnić

młodych nosicielek – często, żeby wyjaśnić

nosicielstwo matki, wykonuje się badania jej

nosicielstwo matki, wykonuje się badania jej

młodej córce

młodej córce



prawidłowe wartości CK przed 20Hbd należy

prawidłowe wartości CK przed 20Hbd należy

taktować ostrożnie z uwagi na obniżanie się w tym

taktować ostrożnie z uwagi na obniżanie się w tym

czasie stężeń tego enzymu

czasie stężeń tego enzymu



badania skirningowe aktywności CK u nowo

badania skirningowe aktywności CK u nowo

narodzonych chłopców mają służyć

narodzonych chłopców mają służyć

ukierunkowaniu ewentualnych badań nosicielstwa

ukierunkowaniu ewentualnych badań nosicielstwa

w rodzinie, są niejako formą diagnostyki

w rodzinie, są niejako formą diagnostyki

prenatalnej dla następnego dziecka płci męskiej,

prenatalnej dla następnego dziecka płci męskiej,

jeżeli urodzi się ono zanim u pierwszego dziecka

jeżeli urodzi się ono zanim u pierwszego dziecka

staną się zauważalne kliniczne objawy choroby

staną się zauważalne kliniczne objawy choroby

ROZPOZNANIE DMD i DMB:

ROZPOZNANIE DMD i DMB:

Opiera się na następujących

Opiera się na następujących

kryteriach:

kryteriach:



sposobie dziedziczenia

sposobie dziedziczenia



elektromiografii miogennej

elektromiografii miogennej



podwyższonej aktywności CK

podwyższonej aktywności CK



biopsji mięśniowej

biopsji mięśniowej



wykryciu delecji

wykryciu delecji



braku lub niedoborze dystrofiny

braku lub niedoborze dystrofiny

PROFILAKTYKA I TERAPIA DMD i

PROFILAKTYKA I TERAPIA DMD i

DMB

DMB



małe dawki prednizonu (0,3-0,75 mg/kg dziennie) po 5 r.ż.

małe dawki prednizonu (0,3-0,75 mg/kg dziennie) po 5 r.ż.



środki wzmacniających i obfitująca w witaminy dieta

środki wzmacniających i obfitująca w witaminy dieta



postępowanie rehabilitacyjne - przeciwdziałanie

postępowanie rehabilitacyjne - przeciwdziałanie

przykurczom i zniekształceniom kręgosłupa, utrzymanie

przykurczom i zniekształceniom kręgosłupa, utrzymanie

jak najdłużej zdolności chodzenia

jak najdłużej zdolności chodzenia



tendencje do powstawania stopy końskiej lub końsko-

tendencje do powstawania stopy końskiej lub końsko-

szpotawej ze skróceniem ścięgna Achillesa, rozwijają się

szpotawej ze skróceniem ścięgna Achillesa, rozwijają się

przykurcze zgięciowe uda i zgninaczy kolan – prewencją

przykurcze zgięciowe uda i zgninaczy kolan – prewencją

jest bierne rozciąganie, długie leżenie dziecka na podłodze,

jest bierne rozciąganie, długie leżenie dziecka na podłodze,

zakładanie na noc longet, które utrzymują staw skokowy w

zakładanie na noc longet, które utrzymują staw skokowy w

zgięciu 90º

zgięciu 90º



każda narkoza zwiększa możliwość powstania

każda narkoza zwiększa możliwość powstania

mioglobinurii i hipertermii złośliwej

mioglobinurii i hipertermii złośliwej



od 11r.ż - opieką pulmonologiczna (nocna, przerywana,

od 11r.ż - opieką pulmonologiczna (nocna, przerywana,

pozytywna wentylacja)

pozytywna wentylacja)

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO

CHROMOSOMU X

CHROMOSOMU X



jest drugą co do częstości po zespole Downa

jest drugą co do częstości po zespole Downa

genetyczną postacią uu

genetyczną postacią uu



chorobowość jest oceniana: 0,2-0,6 na 1000

chorobowość jest oceniana: 0,2-0,6 na 1000

kobiet i 0,4-0,9 na 1000 mężczyzn

kobiet i 0,4-0,9 na 1000 mężczyzn



dziedziczenie i penetracja zespołu

dziedziczenie i penetracja zespołu

łamliwego chromosomu X różnią się od

łamliwego chromosomu X różnią się od

innych zaburzeń sprzężonych z

innych zaburzeń sprzężonych z

chromosomem X

chromosomem X



mężczyźni z tym genem mogą być klinicznie

mężczyźni z tym genem mogą być klinicznie

normalni, ale mogą przekazać zaburzenie

normalni, ale mogą przekazać zaburzenie

przez wszystkie swoje córki na wnuki

przez wszystkie swoje córki na wnuki



zdrowy mężczyzna – nosiciel łamliwego X

zdrowy mężczyzna – nosiciel łamliwego X

jest nazywany transmitting male-TM

jest nazywany transmitting male-TM

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO

CHROMOSOMU X

CHROMOSOMU X



podstawą molekularną zespołu jest wydłużenie

podstawą molekularną zespołu jest wydłużenie

ciągów powtórzeń trinukleotydowych CGG genu

ciągów powtórzeń trinukleotydowych CGG genu

FMR1

FMR1



w rodzinach z łamliwym X region ulega wydłużeniu

w rodzinach z łamliwym X region ulega wydłużeniu

poprzez serię międzypokoleniowych zmian od

poprzez serię międzypokoleniowych zmian od

premutacji, które są nieme, do pełnych mutacji,

premutacji, które są nieme, do pełnych mutacji,

które wpływają na transkrypcję przyległego genu

które wpływają na transkrypcję przyległego genu

Mogą wystąpić 3 podstawowe stany wydłużenia:

Mogą wystąpić 3 podstawowe stany wydłużenia:



normalny (50 tripletów) – inteligencja jest normalna,

normalny (50 tripletów) – inteligencja jest normalna,

a długość taka sama w każdym pokoleniu

a długość taka sama w każdym pokoleniu



premutacje (50-200 tripletów) – inteligencja jest

premutacje (50-200 tripletów) – inteligencja jest

normalna, ale możliwe są różnice między

normalna, ale możliwe są różnice między

generacjami o zwiększającym się nasileniu

generacjami o zwiększającym się nasileniu



pełne mutacje (>200) – są masywnymi, somatycznie

pełne mutacje (>200) – są masywnymi, somatycznie

niestabilnymi zmianami u chorych osobników

niestabilnymi zmianami u chorych osobników

GEN FMR1:

GEN FMR1:



w zespole fraX nie dochodzi do

w zespole fraX nie dochodzi do

transkrypcji genu FMR1 z powodu

transkrypcji genu FMR1 z powodu

dużej ekspansji powtórzeń CGG w

dużej ekspansji powtórzeń CGG w

pobliskim regionie

pobliskim regionie

REGUŁY DZIEDZICZENIA FraX:

REGUŁY DZIEDZICZENIA FraX:



każde chore dziecko ma matkę nosicielkę

każde chore dziecko ma matkę nosicielkę



nowe mutacje nigdy nie powstają

nowe mutacje nigdy nie powstają

bezpośrednio od stanu normalnego do pełnej

bezpośrednio od stanu normalnego do pełnej

mutacji

mutacji



matki chorych dzieci zawsze posiadają

matki chorych dzieci zawsze posiadają

wydłużenia sekwencji

wydłużenia sekwencji



matki nosicielki mogą posiadać premutację

matki nosicielki mogą posiadać premutację

lub pełną mutację

lub pełną mutację



matki z uu związanym z łamliwym X mają

matki z uu związanym z łamliwym X mają

pełne mutacje

pełne mutacje



jeśli matka posiada pełną mutację, babka ze

jeśli matka posiada pełną mutację, babka ze

strony matki jest obligatoryjną nosicielką, ale

strony matki jest obligatoryjną nosicielką, ale

jeśli matka posiada premutację, źródłem może

jeśli matka posiada premutację, źródłem może

być którekolwiek z dziadków ze strony matki

być którekolwiek z dziadków ze strony matki

REGUŁY DZIEDZICZENIA

REGUŁY DZIEDZICZENIA

FraX:

FraX:



prawdopodobieństwo, że kobieta nosicielka będzie

prawdopodobieństwo, że kobieta nosicielka będzie

miała dziecko z pełną mutacją jest proporcjonalne

miała dziecko z pełną mutacją jest proporcjonalne

do wielkości wydłużenia, które posiada

do wielkości wydłużenia, które posiada



małe matczyne premutacje (mniej niż 90

małe matczyne premutacje (mniej niż 90

powtórzeń) nie zawsze stają się mutacjami pełnej

powtórzeń) nie zawsze stają się mutacjami pełnej

długości podczas przekazywania potomstwu

długości podczas przekazywania potomstwu



przekazanie premutacji większej niż 90 powtórzeń

przekazanie premutacji większej niż 90 powtórzeń

prawie zawsze powoduje pełną mutację

prawie zawsze powoduje pełną mutację



premutacje są dziedziczone bezobjawowo na

premutacje są dziedziczone bezobjawowo na

przestrzeni lat, nigdy nie odnotowano przejścia

przestrzeni lat, nigdy nie odnotowano przejścia

między pokoleniami od stałego allela przeciętnej

między pokoleniami od stałego allela przeciętnej

długości do premutacji –dlatego dalecy krewni

długości do premutacji –dlatego dalecy krewni

obarczeni są ryzykiem

obarczeni są ryzykiem

FENOTYP WYGLĄDU

FENOTYP WYGLĄDU

ZEWNĘTRZNEGO:

ZEWNĘTRZNEGO:

W pełni wyrażony fenotyp chorych mężczyzn

W pełni wyrażony fenotyp chorych mężczyzn

obejmuje:

obejmuje:



podłużna twarz z dużą żuchwą

podłużna twarz z dużą żuchwą



duże i/lub odstające uszy

duże i/lub odstające uszy



powiększone jądra

powiększone jądra



objawy te są często nieobecne lub nieznacznie

objawy te są często nieobecne lub nieznacznie

wyrażone przed pokwitaniem i nie zawsze są

wyrażone przed pokwitaniem i nie zawsze są

obecne u dojrzałych chorych mężczyzn

obecne u dojrzałych chorych mężczyzn



łagodnie wielkogłowie i wzrost powyżej średniej

łagodnie wielkogłowie i wzrost powyżej średniej

mogą zwracać uwagę w dzieciństwie, ale

mogą zwracać uwagę w dzieciństwie, ale

dorośli mężczyźni z łamliwym X wykazują

dorośli mężczyźni z łamliwym X wykazują

tendencję do wzrostu niższego od przeciętnego

tendencję do wzrostu niższego od przeciętnego

FENOTYP WYGLĄDU

FENOTYP WYGLĄDU

ZEWNĘTRZNEGO:

ZEWNĘTRZNEGO:



kobiety z pełną mutacją wykazują

kobiety z pełną mutacją wykazują

zwykle cechy fizyczne zespołu –

zwykle cechy fizyczne zespołu –

podłużna twarz, odstające uszy i

podłużna twarz, odstające uszy i

przeprost w stawach palców

przeprost w stawach palców



kobiety nosicielki premutacji mogą

kobiety nosicielki premutacji mogą

wejść w menopauzę we wcześniejszym

wejść w menopauzę we wcześniejszym

wieku niż normalnie i częściej rodzą

wieku niż normalnie i częściej rodzą

bliźnięta dizygotyczne (sugeruje to, że

bliźnięta dizygotyczne (sugeruje to, że

gen FMR1 ma pewien wpływ na funkcję

gen FMR1 ma pewien wpływ na funkcję

gonady żeńskiej) – nie jest to

gonady żeńskiej) – nie jest to

obserwowane u kobiet z pełnymi

obserwowane u kobiet z pełnymi

mutacjami

mutacjami

FENOTYP POZNAWCZY I

FENOTYP POZNAWCZY I

BEHAWIORALNY:

BEHAWIORALNY:



mężczyźni przed pokwitaniem mogą funkcjonować

mężczyźni przed pokwitaniem mogą funkcjonować

na poziomie lekkiego upośledzenia, chociaż

na poziomie lekkiego upośledzenia, chociaż

opóźnienie psychomotoryczne jest ewidentne od

opóźnienie psychomotoryczne jest ewidentne od

urodzenia

urodzenia



większość dorosłych jest umiarkowanie

większość dorosłych jest umiarkowanie

upośledzona umysłowo, a 30% znacznie lub głęboko

upośledzona umysłowo, a 30% znacznie lub głęboko



IQ obniża się z wiekiem

IQ obniża się z wiekiem



osłabienie zdolności arytmetycznych, pamięci

osłabienie zdolności arytmetycznych, pamięci

krótkoterminowej dla bodźców znaczących,

krótkoterminowej dla bodźców znaczących,

słownictwa, zdolności ekspresji werbalnej i

słownictwa, zdolności ekspresji werbalnej i

pojmowania

pojmowania



mają opóźniony rozwój mowy i języka i często

mają opóźniony rozwój mowy i języka i często

wykazują perseweracje, mowę bezładną,

wykazują perseweracje, mowę bezładną,

skandowaną i monotonną

skandowaną i monotonną



chłopcy mają tendencję do niskiego głosu z

chłopcy mają tendencję do niskiego głosu z

cechami ochrypłości lub chropowatości

cechami ochrypłości lub chropowatości

FENOTYP POZNAWCZY I

FENOTYP POZNAWCZY I

BEHAWIORALNY:

BEHAWIORALNY:

Typowy fenotyp zachowania

Typowy fenotyp zachowania

występujący od dzieciństwa obejmuje:

występujący od dzieciństwa obejmuje:



hiperaktywność

hiperaktywność



unikanie towarzystwa i lęk

unikanie towarzystwa i lęk



zachowania stereotypowe –

zachowania stereotypowe –

wymachiwanie rękami, gryzienie rąk,

wymachiwanie rękami, gryzienie rąk,

unikanie wzroku i obrona przed

unikanie wzroku i obrona przed

dotykiem

dotykiem

FENOTYP POZNAWCZY I

FENOTYP POZNAWCZY I

BEHAWIORALNY:

BEHAWIORALNY:



35% kobiet z cytogenetyczną ekspresją

35% kobiet z cytogenetyczną ekspresją

łamliwego chromosomu X jest upośledzona

łamliwego chromosomu X jest upośledzona

umysłowo, a przynajmniej 50% ma zaburzenia

umysłowo, a przynajmniej 50% ma zaburzenia

uczenia się

uczenia się



kobiety z pełną mutacją mają niższe IQ niż

kobiety z pełną mutacją mają niższe IQ niż

nosicielki premutacji

nosicielki premutacji



IQ młodych kobiet z łamliwym X mają tendencję

IQ młodych kobiet z łamliwym X mają tendencję

do obniżania się w czasie, chociaż mogą

do obniżania się w czasie, chociaż mogą

pozostawać na stałym poziomie u kobiet >18 rż

pozostawać na stałym poziomie u kobiet >18 rż



fenotyp behawioralny pełnej mutacji jest

fenotyp behawioralny pełnej mutacji jest

podobny u kobiet i mężczyzn

podobny u kobiet i mężczyzn



kobiety z premutacją wydają się nie różnić w

kobiety z premutacją wydają się nie różnić w

testach psychometrycznych od grupy kontrolnej

testach psychometrycznych od grupy kontrolnej

NIEPRAWIDŁOWOŚCI

NIEPRAWIDŁOWOŚCI

NEUROLOGICZNE:

NEUROLOGICZNE:

Zawsze obecne są:

Zawsze obecne są:



niezgrabny chód

niezgrabny chód



upośledzona koordynacja

upośledzona koordynacja

Częste są:

Częste są:



hipotonia

hipotonia



dysfunkcja okoruchowa (zez, opadanie powiek)

dysfunkcja okoruchowa (zez, opadanie powiek)



drgawki – u 25% - typowe są rzadko

drgawki – u 25% - typowe są rzadko

występujące i uogólnione drgawki, które po raz

występujące i uogólnione drgawki, które po raz

pierwszy pojawiają się w dzieciństwie, reagują

pierwszy pojawiają się w dzieciństwie, reagują

na leczenie p/drgawkowe i zanikają po okresie

na leczenie p/drgawkowe i zanikają po okresie

dojrzewania

dojrzewania

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO

CHROMOSOMU X

CHROMOSOMU X

DIAGNOSTYKA MOLEKULARNA:

DIAGNOSTYKA MOLEKULARNA:



znalezienie pełnej mutacji jakiejkolwiek wielkości u

znalezienie pełnej mutacji jakiejkolwiek wielkości u

osobnika opóźnionego w rozwoju uważane jest za

osobnika opóźnionego w rozwoju uważane jest za

potwierdzenie fraX

potwierdzenie fraX



jeśli pełna mutacja jest stwierdzona u kobiety przed

jeśli pełna mutacja jest stwierdzona u kobiety przed

postawieniem diagnozy klinicznej – np. w analizie

postawieniem diagnozy klinicznej – np. w analizie

prenatalnej – nie ma pewności czy będzie ona chora, ani

prenatalnej – nie ma pewności czy będzie ona chora, ani

jak duże będzie nasilenie choroby

jak duże będzie nasilenie choroby



premutacja wykrywana u osobnika opóźnionego w rozwoju

premutacja wykrywana u osobnika opóźnionego w rozwoju

przy nieobecności mozaikowości dla pełnej mutacji nie

przy nieobecności mozaikowości dla pełnej mutacji nie

potwierdza diagnozy zespołu fra X, ale oznacza, że pacjent

potwierdza diagnozy zespołu fra X, ale oznacza, że pacjent

i jego krewni są nosicielami

i jego krewni są nosicielami



normalny wynik stwierdzony u osobnika z opóźnieniem

normalny wynik stwierdzony u osobnika z opóźnieniem

rozwoju przy nieobecności mozaikowości dla pełnej

rozwoju przy nieobecności mozaikowości dla pełnej

mutacji definitywnie wyklucza zespól łamliwego

mutacji definitywnie wyklucza zespól łamliwego

chromosomu X

chromosomu X



prenatalne badanie DNA jest wskazane głównie, jeśli nie

prenatalne badanie DNA jest wskazane głównie, jeśli nie

wyłącznie w rodzinach, o których wiadomo, że matka jest

wyłącznie w rodzinach, o których wiadomo, że matka jest

nosicielką udowodnionej ekspansji CGG istotnej wielkości

nosicielką udowodnionej ekspansji CGG istotnej wielkości



nie ma wskazań do badań płodów, których matki nie są

nie ma wskazań do badań płodów, których matki nie są

nosicielkami

nosicielkami