Maciej Rudziński, Robert
Dąbrowski

Receptory opioidowe -

Receptory opioidowe -

co to takiego?

co to takiego?



Receptory opioidowe to

Receptory opioidowe to

receptory należące do dużej

receptory należące do dużej

grupy receptorów związanych z

grupy receptorów związanych z

białkiem G, są więc receptorami

białkiem G, są więc receptorami

metabotropowymi.

metabotropowymi.



Receptor metabotropowy

Receptor metabotropowy

- rodzaj

- rodzaj

receptora błonowego

receptora błonowego

hormonalnego

hormonalnego

.

.

W organizmie

W organizmie

wykryto kilkaset receptorów metabotropowych,

wykryto kilkaset receptorów metabotropowych,

które różnią się strukturą i funkcją. Zbudowany jest

które różnią się strukturą i funkcją. Zbudowany jest

z:

z:



części zewnątrzkomórkowej, która jest właściwym

części zewnątrzkomórkowej, która jest właściwym

receptorem dla

receptorem dla

liganda

liganda

zewnętrznego - hormonu

zewnętrznego - hormonu



części transmembranalnej, która zbudowana jest z

części transmembranalnej, która zbudowana jest z

siedmiu

siedmiu

helis

helis



części wewnątrzkomórkowej, która jest

części wewnątrzkomórkowej, która jest

aktywatorem

aktywatorem

białka G

białka G



Po przyłączeniu ligandu zewnątrzkomórkowego

Po przyłączeniu ligandu zewnątrzkomórkowego

zmienia się

zmienia się

konformacja

konformacja

części

części

wewnątrzkomórkowej, do której może przyłączyć się

wewnątrzkomórkowej, do której może przyłączyć się

podjednostka α białka G. W efekcie białko G zostaje

podjednostka α białka G. W efekcie białko G zostaje

zaktywowane i może dalej przekazywać sygnał

zaktywowane i może dalej przekazywać sygnał

danego szlaku fizjologicznego.

danego szlaku fizjologicznego.

Receptory opioidowe-

Receptory opioidowe-

podstawowe informacje

podstawowe informacje



Występują z różną gęstością zarówno pre-

Występują z różną gęstością zarówno pre-

jak i post- synaptycznie w ośrodkowym

jak i post- synaptycznie w ośrodkowym

i obwodowym układzie nerwowym.

i obwodowym układzie nerwowym.



Ich naturalnymi ligandami są endogenne

Ich naturalnymi ligandami są endogenne

peptydy:

peptydy:





-

-

endorfiny, enkefaliny i dynorfiny.

endorfiny, enkefaliny i dynorfiny.



Receptory opioidowe pełnią ważną funkcję

Receptory opioidowe pełnią ważną funkcję

w regulacji odczuwania bólu- analgezja

w regulacji odczuwania bólu- analgezja

i przystosowaniu do zmian

i przystosowaniu do zmian

środowiska.

środowiska.



Pobudzane są poza endogennymi opioidami

Pobudzane są poza endogennymi opioidami

także przez morfinę- alkaloid występujący w

także przez morfinę- alkaloid występujący w

soku maku lekarskiego (opium). Syntetyczne

soku maku lekarskiego (opium). Syntetyczne

substancje łączące się z receptorami

substancje łączące się z receptorami

opioidowymi podzielić można na agonistów,

opioidowymi podzielić można na agonistów,

antagonistów oraz związki agonistyczno-

antagonistów oraz związki agonistyczno-

antagonistyczne:

antagonistyczne:



Do

Do

agonistów

agonistów

należą:

należą:

petydyna

petydyna

, fentanyl i jego analogi, metadon

, fentanyl i jego analogi, metadon



Do antagonistów należą:

Do antagonistów należą:

nalokson, naltrekson

nalokson, naltrekson



Do substancji agonistyczno-antagonistycznych

Do substancji agonistyczno-antagonistycznych

należą:

należą:

buprenorfina, pentazocyna

buprenorfina, pentazocyna



Agonista

Agonista

- czynnik współdziałający, o podobnym działaniu do czegoś.

- czynnik współdziałający, o podobnym działaniu do czegoś.

Rozumiany również jako substancja łącząca się z receptorem,

Rozumiany również jako substancja łącząca się z receptorem,

wywołując reakcję w komórce. Jest przeciwieństwem antagonisty,

wywołując reakcję w komórce. Jest przeciwieństwem antagonisty,

który łącząc się z receptorem, blokuje go, nie wywołując reakcji.

który łącząc się z receptorem, blokuje go, nie wywołując reakcji.

Antagonista blokuje także receptor przed aktywowaniem go przez

Antagonista blokuje także receptor przed aktywowaniem go przez

agonistę.

agonistę.



Antagonista

Antagonista

(z gr. antagōnisma 'opozycja') – w biologii substancja

(z gr. antagōnisma 'opozycja') – w biologii substancja

blokująca normalną pracę receptora.

blokująca normalną pracę receptora.



Antagonistą jest lek, który ma powinowactwo do receptora, ale nie

Antagonistą jest lek, który ma powinowactwo do receptora, ale nie

ma aktywności wewnętrznej. Może osłabić albo znosić działanie

ma aktywności wewnętrznej. Może osłabić albo znosić działanie

agonisty.

agonisty.



Typy antagonistów: niekonkurencyjny, czynnościowy

Typy antagonistów: niekonkurencyjny, czynnościowy



ANTAGONIZM KONKURENCYJNY - ma miejsce wtedy, gdy

ANTAGONIZM KONKURENCYJNY - ma miejsce wtedy, gdy

antagonista konkurencyjny współzawodniczy w sposób odwracalny

antagonista konkurencyjny współzawodniczy w sposób odwracalny

z agonistą o ten sam receptor, np. konkurencja noradrenaliny i

z agonistą o ten sam receptor, np. konkurencja noradrenaliny i

propranolu o receptor adrenergiczny.

propranolu o receptor adrenergiczny.



ANTAGONIZM NIEKONKURENCYJNY - (niekompetycyjny) ma

ANTAGONIZM NIEKONKURENCYJNY - (niekompetycyjny) ma

miejsce wtedy, gdy antagonista wiąże się nieodwracalnie z

miejsce wtedy, gdy antagonista wiąże się nieodwracalnie z

receptorem hamując działanie agonisty. W tym wypadku nawet

receptorem hamując działanie agonisty. W tym wypadku nawet

największe stężenie agonisty nie przełamie działania

największe stężenie agonisty nie przełamie działania

antagonistycznego.

antagonistycznego.

Typy i podtypy receptorów

Typy i podtypy receptorów

opioidowych

opioidowych



Obecnie wyróżnia się 3 typy w/w

Obecnie wyróżnia się 3 typy w/w

receptorów:

receptorów:







„

„

mi”

mi”







„

„

sigma”

sigma”







„

„

kappa”

kappa”



Przy obecnym stanie wiedzy znanych

Przy obecnym stanie wiedzy znanych

jest kilka podtypów receptorów

jest kilka podtypów receptorów

opioidowych:

opioidowych:





1,

1,





2,

2,





3,

3,





1,

1,





2,

2,





1,

1,





2,

2,





3.

3.



Typy receptorów opioidowych

Typy receptorów opioidowych

pośredniczą w specyficznych

pośredniczą w specyficznych

reakcjach behawioralnych (

reakcjach behawioralnych (





i

i





pośredniczą we wzmocnieniu

pośredniczą we wzmocnieniu

pozytywnym, a

pozytywnym, a





w awersji). Ponadto

w awersji). Ponadto

wykryto, że zwierzęta poddane testowi

wykryto, że zwierzęta poddane testowi

dyskryminacji potrafią rozróżniać

dyskryminacji potrafią rozróżniać

efekty aktywacji poszczególnych

efekty aktywacji poszczególnych

receptorów. Możliwość uzyskania

receptorów. Możliwość uzyskania

selektywnej tolerancji zarówno in vivo,

selektywnej tolerancji zarówno in vivo,

jak i in vitro, stanowi istotny dowód na

jak i in vitro, stanowi istotny dowód na

istnienie powyższych receptorów.

istnienie powyższych receptorów.

Receptor opioidowy

Receptor opioidowy







Badania farmakologiczne wskazują na istnienie

Badania farmakologiczne wskazują na istnienie

jego 2 podtypów-

jego 2 podtypów-





1 i

1 i





2. Uważa się, że

2. Uważa się, że

selektywni agoniści tego receptora mają

selektywni agoniści tego receptora mają

korzystniejszy profil terapeutyczny niż klasyczne

korzystniejszy profil terapeutyczny niż klasyczne

analgetyki będące agonistami receptora

analgetyki będące agonistami receptora





.

.

Agonistów receptora

Agonistów receptora





cechuje bowiem mniejsze

cechuje bowiem mniejsze

ryzyko wywołania zależności, brak wpływu

ryzyko wywołania zależności, brak wpływu

depresyjnego na ośrodek oddechowy oraz brak

depresyjnego na ośrodek oddechowy oraz brak

istotnego wpływu na funkcje układu

istotnego wpływu na funkcje układu

pokarmowego. Obydwa podtypy receptora

pokarmowego. Obydwa podtypy receptora





są

są

aktywowane przez endogenne opioidy, np.

aktywowane przez endogenne opioidy, np.

n-kefalina i

n-kefalina i





-endorfina.

-endorfina.

Agonista

Agonista

Antagonista

Antagonista

Funkcja

Funkcja









1

1





2

2

BW 373U86,

BW 373U86,

SNC80,

SNC80,

DSBULET, TAN-

DSBULET, TAN-

67

67

DPDPE

DPDPE

[D-Ala2] deltorfina

[D-Ala2] deltorfina

II

II

DSLET

DSLET

(Tyr-D-Ser-

(Tyr-D-Ser-

Gly-Phe-Leu-

Gly-Phe-Leu-

Thr)

Thr)

Naltrindol, NTB, ICI

Naltrindol, NTB, ICI

174, 864

174, 864

BNTX, DALCE

BNTX, DALCE

5 NTII, NTB

5 NTII, NTB

(naltriben)

(naltriben)

pobieranie pokarmu

pobieranie pokarmu





hormon wzrostu

hormon wzrostu





wydzielanie DA↓

wydzielanie DA↓

modulacja funkcji

modulacja funkcji

limfocytów

limfocytów

działanie

działanie

przeciwbólowe

przeciwbólowe

działanie

działanie

przeciwbólowe

przeciwbólowe

modulacja funkcji

modulacja funkcji

monocytów i

monocytów i

granulocytów oraz

granulocytów oraz

śródbłonka naczyń

śródbłonka naczyń

Proponowane podtypy receptora opiodowego  , ich

ligandy i funkcja

Receptor opioidowy

Receptor opioidowy







Na podstawie badań farmakologicznych u świnki

Na podstawie badań farmakologicznych u świnki

morskiej i szczura w warunkach zablokowania

morskiej i szczura w warunkach zablokowania

receptorów

receptorów





i

i





, wykazano obecność 2 podtypów:

, wykazano obecność 2 podtypów:





1

1

i

i





2. Uważa się, że związki o budowie

2. Uważa się, że związki o budowie

aryloacetamidowej (U69, 593) wiążą się do receptora

aryloacetamidowej (U69, 593) wiążą się do receptora





1, a pochodne benzomorfanu (bremazocyna) do

1, a pochodne benzomorfanu (bremazocyna) do

receptora

receptora





2. Bardziej szczegółowe badania wskazują

2. Bardziej szczegółowe badania wskazują

na istnienie 2 podtypów receptora

na istnienie 2 podtypów receptora





1:

1:





1a i

1a i





1b.

1b.

Pierwszy z nich wykazuje duże powinowactwo do

Pierwszy z nich wykazuje duże powinowactwo do

fedotozyny i oksymorfindolu, natomiast

fedotozyny i oksymorfindolu, natomiast

drugi ma duże powinowactwo do bremazocyny i alfa-

drugi ma duże powinowactwo do bremazocyny i alfa-

neoendorfiny, a małe do fedotozyny i

neoendorfiny, a małe do fedotozyny i

oksymorfindolu. Związki U69, 593 i CI977 wiążą się

oksymorfindolu. Związki U69, 593 i CI977 wiążą się

z jednakowym powinowactwem do obu miejsc.

z jednakowym powinowactwem do obu miejsc.

Agonista

Agonista

Antagonista

Antagonista

Funkcja

Funkcja









1

1





2

2





3

3

U50, 488H,

U50, 488H,

PD117302,

PD117302,

tifluadom

tifluadom

U69, 593, CI-977

U69, 593, CI-977

bremazocyna

bremazocyna

nalorfina,

nalorfina,

benzoilohydraz

benzoilohydraz

on naloksonu

on naloksonu

nor-BNI, Mr-2266

nor-BNI, Mr-2266

(-)-UPHIT

(-)-UPHIT

(izotiocyjanian)

(izotiocyjanian)

WIN

WIN

44,441

44,441

(kwadazocyna

(kwadazocyna

)

)

Motoryka przewodu

Motoryka przewodu

pokarmowego

pokarmowego





Działanie

Działanie

psychozomimetycz

psychozomimetycz

ne

ne

Pobieranie pokarmu

Pobieranie pokarmu





sedacja

sedacja

Diureza

Diureza





rdzeniowe działanie

rdzeniowe działanie

przeciwbólowe

przeciwbólowe

ośrodkowe działanie

ośrodkowe działanie

przeciwbólowe

przeciwbólowe

Proponowane podtypy receptora opioidowego , ich

ligandy i funkcja





1a

1a





1b

1b





fedotozyna,

fedotozyna,

oksymorfindol

oksymorfindol





bremazocyna,

bremazocyna,





-neoendorfina

-neoendorfina



bremazocyna,

bremazocyna,





-neoendorfina

-neoendorfina





fedotozyna,

fedotozyna,

oksymorfindol

oksymorfindol





2a

2a





2b

2b





no

no

r

r

-BNI

-BNI

- norbinaltorfimina

- norbinaltorfimina





enadolina (CI 977)

enadolina (CI 977)





DAMGO

DAMGO

[D-Ala,MePhe,Gly-

[D-Ala,MePhe,Gly-

ol]enkefalina

ol]enkefalina









-neoendorfina

-neoendorfina

Proponowana charakterystyka wiązania do

dwóch form receptora 1 i 2

Receptor opioidowy

Receptor opioidowy







Badania przeprowadzone w latach 80. przez Pasternaka

Badania przeprowadzone w latach 80. przez Pasternaka

wykazały obecność w mózgu 2 podtypów tego receptora:

wykazały obecność w mózgu 2 podtypów tego receptora:





1 i

1 i





2. Miejsca wiążące oba podtypy występują

2. Miejsca wiążące oba podtypy występują

oddzielnie w strukturach mózgu myszy i szczura- w gałce

oddzielnie w strukturach mózgu myszy i szczura- w gałce

bladej i jądrze pasma samotnego- podtyp

bladej i jądrze pasma samotnego- podtyp





2, a w korze

2, a w korze

czołowej i rdzeniu kręgowym- podtyp

czołowej i rdzeniu kręgowym- podtyp





1. Receptory

1. Receptory





1

1

wiążą z dużym powinowactwem morfinę, enkefaliny

wiążą z dużym powinowactwem morfinę, enkefaliny

i endomorfinę-2. Podtyp

i endomorfinę-2. Podtyp





2 wiąże z małym

2 wiąże z małym

powinowactwem klasycznych agonistów receptora

powinowactwem klasycznych agonistów receptora





, czyli

, czyli

morfinę i endomorfinę-1. Wykazano, że podtyp

morfinę i endomorfinę-1. Wykazano, że podtyp





1

1

zaangażowany jest we wzmocnienie pozytywne-

zaangażowany jest we wzmocnienie pozytywne-

pośredniczy w naturalnym zachowaniu motywacyjnym.

pośredniczy w naturalnym zachowaniu motywacyjnym.

Naloksazyna znosi wzmocnienie pozytywne wywołane

Naloksazyna znosi wzmocnienie pozytywne wywołane

morfiną; nie znosi go natomiast spec. antagonista

morfiną; nie znosi go natomiast spec. antagonista

receptora

receptora





- naltrindol (świadczy to o braku udziału tego

- naltrindol (świadczy to o braku udziału tego

receptora w nagradzającym efekcie morfiny). Opisano

receptora w nagradzającym efekcie morfiny). Opisano

również receptor

również receptor





3- występujący w kom. ukł.

3- występujący w kom. ukł.

odpornościowego i kom. śródbłonka naczyń. Jest

odpornościowego i kom. śródbłonka naczyń. Jest

niewrażliwy na opioidy i reaguje wyłącznie na alkaloidy.

niewrażliwy na opioidy i reaguje wyłącznie na alkaloidy.

Agonista

Antagonista

Funkcja



1

2

3

morfina, DAMGO,

sufentanyl

morfina,

endomorfina-2

6- glukuronid

morfiny, heroina,

6-

acetylomorfina,

endomorfina-1

wrażliwy na

alkaloidy

niewrażliwy na

peptydy

opioidowe

Beta-FNA, CTOP, TCTAP

naloksonazyna

3- metyksynaltrekson

pobieranie pokarmu 

sedacja 

oddychanie

działanie

przeciwbólowe

prolaktyna 

acetylocholina 
oddychanie

działanie

przeciwbólowe

działanie

psychozomimetyczn

e

hormon wzrostu 

dopamina

CRF, GRF , uwalnianie

dopaminy i

noradrenaliny 

Proponowane podtypy receptora

opioidowego , ich ligandy i funkcja

Molekularne efekty

Molekularne efekty

działania opioidów

działania opioidów



- pobudzenie receptorów opioidowych powoduje zahamowanie

- pobudzenie receptorów opioidowych powoduje zahamowanie

czynności komórki (uczestnictwo białek G-G1 i G0)

czynności komórki (uczestnictwo białek G-G1 i G0)



- GTP i Na

- GTP i Na

+

+

osłabiają wiązanie agonistów (jony Na

osłabiają wiązanie agonistów (jony Na

+

+

nasilają

nasilają

efekty GTP)

efekty GTP)



- białka G umożliwiają opioidom regulację aktywności cyklazy

- białka G umożliwiają opioidom regulację aktywności cyklazy

adenylanowej- hamowanie i w efekcie zmniejszenie

adenylanowej- hamowanie i w efekcie zmniejszenie

powstawania cAMP w komórce

powstawania cAMP w komórce



-taki sam hamujący wpływ na cyklazę adenyl. wykazują

-taki sam hamujący wpływ na cyklazę adenyl. wykazują

selektywni agoniści receptora

selektywni agoniści receptora





oraz receptora

oraz receptora







- opioidy za pośrednictwem białek G wpływają na

- opioidy za pośrednictwem białek G wpływają na

przewodnictwo jonowe

przewodnictwo jonowe



- hamowanie pobudliwości kom. nerwowych przez opioidy

- hamowanie pobudliwości kom. nerwowych przez opioidy

opiera się na dwóch mechanizmach: hamowanie

opiera się na dwóch mechanizmach: hamowanie

przewodnictwa Ca

przewodnictwa Ca

2+

2+

oraz nasilanie przewodnictwa K

oraz nasilanie przewodnictwa K

+

+



-agoniści receptora

-agoniści receptora





mogą zarówno hamować jak i aktywować

mogą zarówno hamować jak i aktywować

kanały Ca

kanały Ca

2+

2+

i kanały K

i kanały K

+

+

- endogenne opioidy mogą oddziaływać

- endogenne opioidy mogą oddziaływać

na transmisję wewnątrzkom. w sposób wielokomórkowy

na transmisję wewnątrzkom. w sposób wielokomórkowy

Dziękuje

Dziękuje

my za

my za

uwagę

uwagę



