Niedokrwistości

megaloblastyczne

Monika Paluszewska

Katedra i Klinika Hematologii,

Onkologii i Chorób Wewnętrznych

AM

Niedokrwistości
megaloblastyczne



zaburzenia dojrzewania komórek układu
krwiotwórczego (tor megaloblastyczny)



nieefektywna hematopoeza



przyczyną jest upośledzenie syntezy DNA



spowodowane są zwykle niedoborem lub
nieprawidłową przemianą wit. B

12

i/lub

kwasu foliowego

Przyczyny makrocytozy z
normoblastyczną erytropoezą



przewlekłe nadużywanie alkoholu



jako artefakt przy wykorzystaniu analizatorów
hematologicznych (obecność zimnych
aglutynin, hiperleukocytoza)



choroby wątroby



hemoliza



niedoczynność tarczycy (mechanizm nieznany)



znaczna hiperglikemia



ciąża

Inne przyczyny
megaloblastozy



leki (np. metotreksat, antymetabolity
puryn, hydroksymocznik, arabinozyd
cytozyny, leki przeciwdrgawkowe,
trimetoprim, trójtlenek arsenu, acyklowir)



zespoły mielodysplastyczne



erytroleukemia



wrodzone zaburzenia syntezy DNA

Witamina B

12



jej funkcja jest ściśle związana z funkcją
kwasu foliowego w syntezie DNA



pełni rolę koenzymu dla syntezy metioniny
z homocysteiny i metylotetrahydrofolianu
oraz przekształcenia
metylomalonylokoenzymu A w
sukcynylokoenzym A

Witamina B

12

S-adenozylometionina

uczestniczy w procesach metylacji w

OUN

Syntetaza metioninowa

Metylokobalamina

Homocysteina Metionina

+ +
5-metylotetrahydrofolian Tetrahydrofolian

Kwas foliowy synteza DNA

Witamina B

12

Mutaza metylomalonylo-CoA

Metylomalonylo-CoA

Sukcynylo-CoA

Adenozylokobalamina

Hydrolaza

Kwas metylomalonowy

Witamina B

12

(kobalamina)



główne źródło – mięso, wątroba, ryby, mleko,
jaja



zawartość w przeciętnej diecie – 7-10µg



dzienne zapotrzebowanie – 2,5-5µg



wchłanianie z diety - 1-5µg



zawartość w organizmie – 2-5mg

Witamina B

12

(kobalamina)



uwalnianie z pokarmu i łączenie z białkami

śliny



wiązanie wit. B

12

z czynnikiem wewnętrznym

(IF)



wiązanie kompleksu IF-B

12

z receptorami

komórek nabłonka jelita krętego (pH 6,5-9,0,

jony Ca

2+

,Mg

2+

)



wiązanie z transkobalaminami (20% - TcII, 80%

- TcI) i transport do szpiku, wątroby i innych

komórek

Objawy kliniczne niedoboru
witaminy B

12



objawy ze strony układu krwiotwórczego



objawy niedokrwistości (osłabienie,
nietolerancja wysiłku, duszność)



bladożółtawe zabarwienie skóry



objawy ze strony przewodu pokarmowego



zmiany zapalne błony śluzowej jamy ustnej i
języka



nudności, zaparcia lub biegunki



zaburzenia poczucia smaku

Objawy kliniczne niedoboru
witaminy B

12



objawy neurologiczne (są spowodowane

demielinizacją neuronów rdzenia kręgowego

i kory mózgowej)



parestezje w zakresie rąk i stóp



drętwienia kończyn



zaburzenia chodu



utrata czucia wibracji i pozycji kończyn

(uszkodzenie sznurów tylnych i bocznych rdzenia)



zmiany psychiczne (zaburzenia pamięci, depresja,

objawy paranoidalne)



mogą pojawić się bez typowych zmian

hematologicznych

Objawy kliniczne
niedoboru witaminy B

12



zaburzenia odporności (zmniejszenie
liczby limfocytów CD8+, upośledzona
funkcja limfocytów NK)



zwiększone ryzyko rozwoju osteoporozy i
ryzyka złamania kości udowej (stymulacja
aktywności osteoklastów przez TNFα)

Badania diagnostyczne w
niedokrwistości z niedoboru
w. B

12



badanie podmiotowe (dieta, przebyte
operacje żołądka, objawy ze strony
przewodu pokarmowego)



badanie przedmiotowe (jama ustna, ocena
śledziony, badanie neurologiczne)



badania diagnostyczne zależnie od objawów
klinicznych i ew. wykluczające inne choroby
przebiegające z makrocytozą

Badania diagnostyczne w
niedokrwistości z niedoboru
w. B

12



badanie morfologiczne krwi obwodowej



makrocytoza erytrocytów (zwykle

MCV >110µm

3

)



hipersegmentacja jąder granulocytów (>5%
granulocytów z jądrem z 5 płatami)



małopłytkowość, leukopenia



badanie cytologiczne szpiku kostnego

(?)



odnowa megaloblastyczna



obecność metamielocytów i pałek olbrzymich



hipersegmentacja jąder granulocytów

Obraz krwi obwodowej w
niedokrwistości
megaloblastycznej

Obraz szpiku w
niedokrwistości
megaloblastycznej

Obraz szpiku w
niedokrwistości
megaloblastycznej

Badania diagnostyczne w
niedokrwistości z niedoboru
w. B

12



badania biochemiczne



nieznacznie podwyższone stężenie bilirubiny
wolnej (bilirubina całk. 2–3 mg%)



zwiększona aktywność LDH



stężenie witaminy B

12

i kwasu foliowego



badanie gospodarki żelazowej



stężenie kwasu metylomalonowego i
homocysteiny

(zwiekszone stężenie

homocysteiny jest czynnikiem ryzyka chorób
sercowo-naczyniowych)



badanie stężenia transkobalaminy

Badanie stężenia wit. B

12

fałszywie niskie

fałszywie
prawidłowe/wysokie

niedobór kwasu
foliowego
ciąża
leki antykoncepcyjne
szpiczak mnogi
zakażenie HIV

ch. mieloproliferacyjne
niewydolność nerek
choroby wątroby
niedobór
transkobalaminy
wrodzone zaburzenia
metabolizmu wit. B

12

błąd metody badania

Badania diagnostyczne w
niedokrwistości z niedoboru
w. B

12



badania stężenia kwasu metylomalonowego i
homocysteiny (dla potwierdzenia niedoboru
wit. B

12

w przypadkach „ granicznych”)



zwiększenie stężenia w niewydolności nerek
(MMA, tHYS)



zwiększenie stężenia w niewydolności nerek,
nadużywaniu alkoholu, niedoczynności tarczycy,
zaburzeniach wrodzonych, w czasie stosowania
leków np. isoniazid (tHYS)



badanie stężenia transkobalaminy



zwiększenie stężenia w procesach zapalnych

Badania diagnostyczne w
niedokrwistości z niedoboru
w. B

12



badanie czynności wydzielniczej żołądka i
stanu jego błony śluzowej



badanie histologiczne wycinka błony śluzowej



test Schillinga



badanie w kierunku przeciwciał przeciw
czynnikowi wewnętrznemu (50-70%) i przeciw
komórkom okładzinowym (50-90%)



badanie stężenia pepsinogenu (<30μ/l = n. A-
B) i gastryny (>200ng/ = n. A-B)

Test Schilinga



etap 1 - podanie doustne witaminy B

12

znakowanej radioaktywnym

57

Co i pomiar jej

wydalania z moczem (dodatkowo podanie
nieradioaktywnej witaminy B

12

domięśniowo)



etap 2 – podanie doustne witaminy B

12

znakowanej radioaktywnym

57

Co połączonej

z czynnikiem wewnętrznym IF ( po 3- 7
dniach)

Test Schilinga -
interpretacja



etap 1 prawidłowy



niedobór w diecie



częściowa gastrektomia



etap 1 nieprawidłowy + etap 2 prawidłowy



niedokrwistość A-B



gastrektomia



nieprawidłowa zbiórka moczu



etap 1 i 2 nieprawidłowy



choroby jelit, resekcje jelit



niewydolność nerek



nieprawidłowa flora jelitowa



zakażenie Bruzdogłowcem szerokim



niewydolność trzustki



nieprawidłowa zbiórka moczu w obu etapach

Przyczyny niedoboru wit. B

12



niedobór w diecie



weganizm



niedostateczne wydzielanie czynnika

wewnętrznego



choroba Addisona-Biermera (50%)



rozległe resekcje żołądka



rak i polipy żołądka



zaburzenia czynności

zewnątrzwydzielniczej trzustki

Przyczyny niedoboru wit. B

12



zaburzenia wchłaniania jelitowego



ślepe pętle, uchyłki, rozległe resekcje



choroba Crohna



zespoły upośledzonego wchłaniania



napromienianie



Inne



bruzdogłowiec szeroki



zaburzenia wrodzone

Niedokrwistość Addisona-
Biermera



opisana w 1849r przez Thomasa Addisona



powstaje w przebiegu zapalenia błony śluzowej
żołądka typu A (autoimunologicznego) zajmującego
dno i trzon żołądka, charakteryzującego się
obecnością przeciwciał przeciw komórkom błony
śluzowej i czynnikowi wewnętrznemu, achlorhydrią
niskim stężeniem pepsynogenu I w surowicy i
wysoki stężeniem w surowicy gastryny



histologicznie – nacieki z komórek jednojądrowych
(plazmocyty, limfocyty T i B) zawierającymi
przeciwciała w błonie podśluzowej do blaszki
właściwej między gruczołami, zmiany
degeneracyjne komórek i jelitowa metaplazja

Niedokrwistość Addisona-
Biermera



autoprzeciwciała przeciwko komórkom błony

śluzowej żołądka łączą się z podjednostką α i β

H+/K+ ATPazy żołądkowej → zniszczenia komórek i

niedostatecznego wytwarzania czynnika

wewnętrznego (u 85%)



autoprzeciwciała przeciw IF (u 50%)



niedokrwistość A-B często współwystępuje z

innymi schorzeniami autoimmunologicznymi (np.

choroby immunologiczne tarczycy, choroba

Addisona, cukrzyca, miastenia gravis)

(N Engl J Med. 1998;

338;995)

Leczenie witaminą B

12



ew. leczenie choroby podstawowej



1000 µg i.m. przez 10-14 dni, następnie
100 – 200 µg raz w tygodniu do czasu
normalizacji stężenia hemoglobiny i liczby
krwinek czerwonych (4-8 tygodni), a
następnie 100 – 200 µg raz w miesiącu do
końca życia chorego



kontrola retikulocytozy po 5-8 dniach

Leczenie witaminą B

12



ustąpienie megaloblastozy w szpiku po 24-48

godzinach



zwiększenie retikulocytozy po 2-3 dniach (max. po

5-8 dniach)



normalizacja stężenia hemoglobiny i liczby krwinek

czerwonych po 6-8 tygodniach



normalizacja liczby krwinek białych i płytek po 7

dniach (hipersegmentacja jąder granulocytów

utrzymuje się do 10-14 dni)



normalizacja stężenia homocysteiny i kwasu

metylomalonowego



zmniejszenie stężenia bilirubiny, żelaza, potasu,

LDH, zwiększenie stężenia kwasu moczowego



ustępowanie objawów neurologicznych w ciągu ok.

6 miesięcy

Leczenie witaminą B

12



obecność objawów klinicznych (szczególnie
neurologicznych) jest wskazaniem do
leczenia witaminą B

12



niskie stężenie B

12

w ciąży, w czasie

stosowania antykoncepcji doustnej wymaga
wyjaśnienia



u chorych w wieku podeszłym, z
niewydolnością nerek, cukrzycą leczenie
może być konieczne z powodu zaburzeń
wykorzystania B

12

Leczenie witaminą B

12



leczenie doustnymi preparatami wit. B

12



5-20% osób starszych ma graniczny lub niewielki

niedobór wit. B

12

→ 500 μ/d pozwala na uzyskanie

ustąpienia biochemicznych objawów niedoboru wit.

B

12

(Park S. i wsp. Nutr Rev 2006; 64: 378)



podanie wit. B

12

doustnie ( 2000 μ/d) pozwala na

uzyskanie wyższego stężenia wit. B

12

w surowicy

niż

po podaniu domięśniowym (1000 μ/d, następnie 1x

w tygodniu, a następnie 1x w miesiącu) po 2 i 4

miesiącach leczenia i poprawę w zakresie objawów

neurologicznych

(Butler CC. i wsp. Fam Pract 2006; 23: 279)

Kwas foliowy-
pteroiloglutaminowy



zawartość w organizmie – 5 -10mg (gł. w wątrobie),
zapasy ustrojowe są wystarczające na 2-4 miesiące



główne źródło w diecie – świeże, zielone, liściaste
warzywa, owoce, podroby, gotowanie zmniejsza
ilość kwasu foliowego w diecie (50%)



zawartość w przeciętnej diecie – 300-800µg



dzienne zapotrzebowanie – 50 -100µg, w ciąży i u
kobiet karmiących – 300-400µg



wchłanianie z diety – 200-600µg

Metabolizm kwasu foliowego



hydroliza poliglutaminianów kwasu foliowego
do monoglutaminianu (enzym dekoniugaza
może być hamowana przez inne składniki
diety i leki np. sulfalazynę)



wchłanianie w jelicie cienkim i dwunastnicy



metylacja i redukcja do kwasu
metylotetrahydrofoliowego w komórkach
błony śluzowej jelit



wiązanie z albuminami i transport do szpiku,
wątroby i innych komórek

Przyczyny niedoboru k.
foliowego



niedoborowa dieta



nadmierne zużycie



ciąża



nowotwory ukł. krwiotwórczego, niedokrwistość hemolityczna



nadczynność tarczycy



zaburzenia wchłaniania



choroba trzewna, sprue tropikalna



nadmierne straty



długotrwałe dializowanie



inne



leki przeciwdrgawkowe, antykoncepcyjne, metotreksat



choroby wątroby



alkohol (wpływa na uwalnianie k. foliowego z wątroby do

żółci)

Objawy kliniczne
niedokrwistości z niedoboru
kwasu foliowego



objawy niedokrwistości



objawy schorzeń, które doprowadziły do
niedoboru kwasu foliowego



nie występują objawy neurologiczne

Badania diagnostyczne w
niedokrwistości z niedoboru kwasu
foliowego



stężenie kwasu foliowego w surowicy (posiłek
wpływa na stężenie kw. foliowego i prawidłowe
stężenie może maskować rzeczywisty niedobór)



oznaczenie kwasu foliowego krwinek
czerwonych ?



stężenie homocysteiny w surowicy –
podwyższone



stężenie kwasu metylomalonowego – w normie

Leczenie kwasem foliowym



leczenie podstawowej przyczyny niedoboru kwasu

foliowego



dawka terapeutyczna – 1- 5 mg/dobę



okres leczenia – do czasu pełnej poprawy

hematologicznej



leczenie podtrzymujące, gdy przyczyna niedoboru

utrzymuje się (np. hemoliza)



leczenie profilaktyczne – u kobiet planujących

ciążę, w ciąży (zapobieganie uszkodzeniu układu

nerwowego u płodu), karmiących



może nasilić objawy neurologiczne, należy

wykluczyć niedobór wit. B

12

lub w przypadkach

wątpliwych podać oba leki