ODPORNOŚĆ NIESWOISTA
Zdolność selektywnego reagowania przeciwko strukturom występującym na
powierzchni bakterii, pierwotniaków czy też grzybów, ale nieobecnych na
własnych komórkach.
Reakcja obronna:
- rozpoznanie obecności drobnoustrojów
- zwiększenie przepuszczalności naczyń i utworzenie wysięku
zapalnego
- ściągnięcie komórek układu odpornościowego
ROZPOZNANIE STRUKTUR DROBNOUSTROJÓW
Najbardziej charakterystyczne struktury drobnoustrojów, selektywnie
rozpoznawane przez komórki odpowiedzi nieswoistej: wzorce molekularne
związane z patogenami PAMP.
Należą do nich: mannany, formylowane peptydy bakterii, składniki ściany
komórkowej bakterii (LPS), dwuniciowe RNA wielu wirusów.
Są typowe dla całych grup drobnoustrojów.
Receptory dla cząsteczek PAMP: receptory rozpoznające wzorce PRR.
RECEPTORY PRR:
- 1. receptory wydzielane
- 2. receptory powierzchniowe uczestniczące w fagocytozie
- 3. receptory aktywujące komórki
1. Są to głównie opsoniny ułatwiające fagocytozę (białko wiążące mannozę,
kolektyny, białka dopełniacza).
2. Receptory wiążące charakterystyczne struktury drobnoustrojów (receptor dla
mannozy, receptory zmiatacze/ scavenger receptors).
3. Znajdują się nie tylko na powierzchni komórek układu odpornościowego
(nabłonkowe, śródbłonka naczyń). Uczestniczą w rozpoznaniu
drobnoustrojów i alarmują o potencjalnym zagrożeniu, indukują wytwarzanie
antybiotyków peptydowych.
RECEPTORY TOLL-PODOBNE
Receptor Toll: uczestniczy w reakcjach obronnych Drosophila melanogaster
(drosomycyny, miecznikowina)
Receptory Toll-podobne (TLR): zidentyfikowano w komórkach ssaków. W
części zewnątrzkomórkowej mają domeny bogate w leucynę, odcinki
cytoplazmatyczne są analogiczne jak dla IL-1 (zawierają domenę TIR/ Toll-IL-
1R).
Obecnie zidentyfikowano 10 receptorów TLR, znajdują się głównie na
powierzchni komórek.
RECEPTORY ZMIATACZE
(scavenger receptors) znajdują się na
monocytach/ makrofagach i rozpoznają:
- acetylowane i utlenowane lipoproteiny o małej gęstości
- anionowe polisacharydy
- fosfolipidy (fosfatydyloseryna i fosfatydylocholina).
Biorą udział w usuwaniu mikroorganizmów, ich toksycznych produktów oraz
komórek apoptotycznych.
KOMÓRKI TUCZNE
Powstają w szpiku kostnym, do krążenia docierają ich niedojrzałe prekursory.
Po dotarciu do tkanek obwodowych różnicują się w komórki tuczne. W
tkankach przebywają do kilkunastu miesięcy, lokalizują się w pobliżu naczyń
krwionośnych (skóra błony śluzowe).
Na ich powierzchni znajdują się TLR2, 4, 6 i 8.
Główna rola: amplifikacja wstępnych sygnałów informujących o inwazji
drobnoustrojów.
Główne mediatory: histamina, PAF, LTB
4
, PGD
2
).
Jako jedyne potrafią syntetyzować i magazynować cytokiny takie jak TNF (silny
stymulator neutrofilów, indukuje ekspresję cząsteczek adhezyjnych na
śródbłonku).
Mogą prezentować antygeny drobnoustrojów w połączeniu z cząsteczkami
MHC klasy II (mają cząsteczki CD80 i CD86).
KOMÓRKI DENDRYTYCZNE
Komórki te powstają w szpiku i docierają do tkanek w postaci niedojrzałej (silne
właściwości endocytarne i pinocytarne).
W czasie aktywacji na powierzchni pojawiają się na jej powierzchni receptory
dla chemokin (CCR2, CCR5 i CCR7) wytwarzanych w lokalnym węźle
chłonnym. Pojawiają się cząsteczki kostymulujące (CD40, CD80, CD86) oraz
cząsteczki prezentujące antygen (MHC klasy I i II). Rozpoczynają wytwarzanie
cytokin (TNF, IL-12 i IL-18). Stają się komórkami prezentującymi antygen.
MAKROFAGI
Powstają w szpiku. Monocyty wędrują do krwi, a po kilku dniach opuszczają
naczynia i różnicują się w tkankach w makrofagi.
Aktywacja makrofagów powoduje zwiększenie produkcji:
- interleukin: 1, 6, 8, 10, 12, 15, 18,
- chemokin,
- interferonów i ,
- TNF, TRAIL,
- czynników wzrostu,
- enzymów: kolagenaza, arginaza, aktywator plazminogenu, lipazy,
fosfatazy, nukleazy, glikozydazy, cytolityczne proteazy
- inhibitory enzymów,
- składniki dopełniacza: C1, C2, C3, C4, C5, czynnik B i D, properdyna,
- reaktywne związki tlenu.
CHEMOTAKSJA
Czynniki chemotaktyczne działające na granulocyty i monocyt:
- fragmenty C5a i C3a uwalniane w trakcie aktywacji dopełniacza
- formylowane peptydy uwalniane przez bakterie (np. FMLP)
- defensyny wytwarzane przez komórki nabłonkowe i neutrofile
- IL-1, TNF, TGF- oraz IL-8 i inne uwalniane przez monocyty i
makrofagi
- Leukotrien LTB4, czynnik aktywujący płytki (PAF)
Wiele czynników działa chemotaktycznie i aktywująco na przyciągane komórki
(IL-8, FMLP).
FAGOCYTOZA
Immunofagocytoza: komórka żerna ma receptory dla opsonin.
Receptory dla fragmentu Fc przeciwciał (FcR): indukowanie fagocytozy oraz
aktywacja komórki do ADCC.
Aktywacja komórki: FcR mają w części wewnątrzkomórkowej aktywujące
sekwencja ITAM.
FcR nie przenoszące sygnałów mają hamujące sekwencje ITIM.
Receptory dla składników dopełniacza: CR1 i CR3. W przeciwieństwie do
FcR nie indukują na ogół procesu fagocytozy.
Inne receptory i czynniki: Inne opsoniny (fibronektyna, białko C-reaktywne,
białko wiążące LPS, kolektyny).
W lektynofagocytozie uczestniczą:
- lektyny komórek żernych rozpoznające grupy cukrowe na
mikroorganizmach,
- lektyny mikroorganizmów łączące się z grupami cukrowymi na
komórkach żernych,
- lektyny rozpuszczalne (np. białko wiążące mannozę).
- Integryny 2
MECHANIZMY ZABIJANIA DROBNOUSTROJÓW PRZEZ KOMÓRKI
ŻERNE:
1/. Mechanizmy tlenowe: fagocytoza drobnoustrojów wywołuje pobudzenie
procesów oddechowych i powstanie toksycznych reaktywnych utleniaczy
(związki tlenowe i utlenowane halogenki).
Większość reaktywnych związków tlenowych działa w fagolizosomie.
Najaktywniejsze: rodnik hydroksylowy i tlen singletowy, mniej nadtlenek
wodoru.
Dezaktywacja przez dysmutazę ponadtlenkową, katalazę i glutation.
Mieloperoksydaza głw. w ziarnach azurofilnych neutrofilów i monocytów.
Chloraminy efektywne w neutrofilach.
W eozynofilach wytwarzany jest kwas podbromawy.
Tlenek azotu indukowany jest przez IFN- wraz z TNF, IL-1 i LPS.
2/. Mechanizmy pozatlenowe:
- Czynnik bakteriobójczy zwiększający przepuszczalność (BPI):
białko kationowe występujące w ziarnach azurofilnych neutrofilów.
Budową przypomina białko wiążące LPS. Silne właściwości
bakteriobójcze u ssaków, działa na bakterie gramujemne. Wiąże się z
zewnętrzną błoną bakterii i zwiększa jej przepuszczalność dla
cząsteczek hydrofobowych, aktywuje również bakteryjne enzymy
rozkładające fosfolipidy i peptydoglikany.
- Katepsyna G: glikoproteina, występuje w ziarnach azurofilnych
neutrofilów, ponadto w monocytach i komórkach tucznych. Zabija
bakterie gramdodatnie, niektóre gramujemne i grzyby. Katepsyna G
jest proteazą, ale zablokowanie aktywności enzymatycznej nie znosi
jej działania. Działa chemotaktycznie na monocyty i limfocyty.
- Defensyny: małe peptydy występujące w ziarnach azurofilnych
neutrofilów.
Należą
do
grupy
peptydów
antybiotyków.
Zidentyfikowano 9 defensyn. Dzieli się je na dwie grupy: i . Do
defensyn należą ludzkie białka neutrofilowe HNP-1, -2, -3 i –4 oraz
HD-1 i –2. Do defensyn należą HBD-1, -2 i –3.
Defensyny stanowią 30% białek ziaren azurofilnych neutrofilów.
Antybiotyki peptydowe uszkadzają i wytwarzają kanały w błonie
komórkowej mikroorganizmów.
- Kateliny (katelicydyny): peptydy kationowe o działaniu podobnym
do defensyn. Ludzka katelina wytwarzana jest przezneutrofile.
- Lizozym (muramidaza): białko kationowe. Obecny jest w ziarnach
azutofilnych i ziarnach swoistych neutrofilów, w ziarnach monocytów
i makrofagach, osoczu krwi, łzach, ślinie i wydzielinach śluzowo-
surowiczych dróg oddechowych.
Jest enzymem przecinającym wiązanie -1,4-glikozydowe między
kwasem N-acetylomuraminowym i N-acetyloglukozaminą. Sugeruje
się również mechanizmy nieenzymatyczne.
- Inne: laktoferyna, elastaza, azurocydyna, kalprotektyna,
ubikwicydyna, baktenecyny, główne białko zasadowe (MBP),
białko kationowe eozynofilów (ECP), neurotoksyna (EDN).
TKANKA LIMFATYCZNA ZWIĄZANA Z BŁONAMI ŚLUZOWYMI
(MALT)
Rozproszone w błonach śluzowych i podśluzowych zorganizowane skupiska
grudek limfatycznych, grudki limfatyczne samotne oraz pojedyncze limfocyty.
- tkanka limfatyczna układu pokarmowego,
- tkanka limfatyczna dróg oddechowych,
- tkanka limfatyczna gruczołów sutkowych, łzowych, ślinianek oraz
gruczołów związanych z układem moczowo-płciowym,
- tkanka limfatyczna nosa i gardła.
Główną funkcją jest wytwarzanie przeciwciał IgA, które przedostają się do
wydzielin (sok jelitowy, ślina, łzy). Rola IgA:
- opłaszczanie i aglutynacja mikroorganizmów,
- działanie bakteriostatyczne,
- zapobieganie adhezji mikroorganizmów do nabłonka,
- neutralizacja toksyn bakteryjnych.
UKŁAD POKARMOWY:
- mikrośrodowisko soków trawiennych: niskie pH soku żołądkowego,
enzymy proteolityczne, lizozym, laktoferyna, defensyny, śluz,
fizjologiczna flora bakteryjna, S-IgA,
- nabłonek cylindryczny, zawiera komórki wchłaniające- enterocyty,
komórki kubkowe, leukocyty śródnabłonkowe,
- blaszka właściwa błony śluzowej: liczne limfocyty (w tym
plazmocyty), makrofagi, komórki tuczne, nieliczne granulocyty.
Limfocyty układu pokarmowego:
- wytwarzają IgA
- regulują odpowiedź immunologiczną/ supresja.
Miejscem indukcji odpowiedzi immunologicznej są zorganizowane struktury
limfatyczne, głw. kępki Peyera (również migdałki, wyrostek robaczkowy).
Prowadzi do uogólnionej odpowiedzi w błonach śluzowych.
KOMÓRKI M
nabłonka. Występują również w wyrostku robaczkowym i
migdałkach. Powierzchnię ich pokrywa warstwa śluzu, ale cieńsza niż na innych
komórkach. Komórki M charakteryzują liczne mikropofałdowania powierzchni
oraz wgłębienia cytoplazmy tworzące kieszenie (w nich znajdują się limfocyty,
makrofagi, neutrofile).
Podstawową rolą komórek M jest wychwytywanie makrocząsteczek i
mikroorganizmów ze światła jelita i przenoszenie ich w głąb. Może również
dojść do prezentacji antygenów limfocytom T przez makrofagi i limfocyty B.
ROLA PRAWIDŁOWEJ MIKROFLORY PRZEWODU POKARMOWEGO:
- współzawodniczenie o składniki odżywcze,
- kompetycja w procesie wiązania się z receptorami na powierzchni
komórek nabłonka, uniemożliwiająca bakteriom chorobotwórczym
przyleganie do nabłonka,
- stymulacja wytwarzania naturalnych przeciwciał reagujących
krzyżowo z antygenami mikroorganizmów chorobotwórczych,
- wytwarzanie bakteriocyn, czynników zabójczych dla bakterii
patogennych.
SKÓRA
Rola:
- integracja organizmu ze środowiskiem zewnętrznym,
- ochrona przed wpływem niekorzystnych czynników środowiskowych.
Ochrona organizmu:
- warstwa zrogowaciała naskórka: ochrona przed czynnikami
chemicznymi, fizycznymi,
- tkanka łączna skóry właściwej: ochrona przed urazami
mechanicznymi, naczynia krwionośne i gruczoły (regulacja
temperatury),
- obrona przed mikroorganizmami: bariera naskórka, powierzchniowe
pH, stopień nawodnienia, bakteriostatyczne właściwości kwasów
tłuszczowych, peptydy (-defensyny), tkanka limfatyczna skóry.
SKÓRA
Komórki wchodzące w skład SIS (skin immune system):
1/. Komórki dendrytyczne/ komórki Langerhansa. Występują w
naskórku i innych nabłonkach. Po kontakcie z antygenem ulegają aktywacji i
docierają do lokalnego węzła limfatycznego. W niektórych chorobach może
dojść do prezentacji antygenów limfocytom T w skórze.
2/. Keratynocyty stanowią ok. 95% masy komórkowej naskórka. Po
aktywacji keratynocyty wytwarzają szereg cytokin i czynników wzrostu.
Obserwuje się również ekspresję cząsteczek adhezyjnych i antygenów
charakterystycznych dla komórek efektorowych. Na keratynocytach obserwuje
się ekspresję receptorów dla cytokin: INF-, TNF, IL-1, IL-6.
3/. Limfocyty T mające TCR, komórki śródbłonka naczyniowego,
makrofagi, granulocyty, komórki tuczne, melanocyty.