1

PATOFIZJOLOGIA

ZABURZEŃ PROLIFERACJI

KOMÓREK

© Jacek M. Witkowski

2005

Wykład 06

2

W dojrzałym organizmie

(narządzie, tkance) panuje

równowaga między proliferacją a

ubytkiem komórek

3

Szybkość i natężenie proliferacji i eliminacji

komórek w organizmie zmienia się

L

ic

zb

a

k

o

m

ó

re

k

p

o

w

s

ta

ją

c

y

c

h

i

tr

a

c

o

n

y

c

h

w

j

e

d

n

o

s

tc

e

c

z

a

s

u

proliferacja

eliminacja

całkowita

liczba komórek

4

W optymalnych warunkach komórki zdolne

do podziału dzielą się bardzo szybko…

średnio 1-2 razy na dobę…

ale…

5

Co to znaczy „optymalne

warunki”?

• Zapotrzebowanie

na nowe komórki

• Wzrost organizmu (do okresu dojrzałości)

• Reakcja na stymulację

• Wysiłek fizyczny

• Praca umysłowa

• Odpowiedź immunologiczna

• Obecność odpowiednich

czynników wzrostowych

• Zdolność komórek do reakcji na cz.w.

• Prawidłowa transdukcja sygnałów

• Właściwości

środowiska

• Podłoże (białka macierzy międzyklomórkowej)

• Substancje odżywcze

• Tlen

• Brak błędów w samych komórkach (DNA)

6

Tylko nieliczne komórki w tkankach dzielą

się stale; większość ulega różnicowaniu

Prawidłowe różnicowanie wymaga: odpowiednich czynników wzrostu
(np. interleukiny!), kontaktu z innymi komórkami, białkami podłoża

KOMÓRKA PNIA

7

Niepotrzebne, uszkodzone lub zużyte

komórki ulegają eliminacji i są

zastępowane przez nowe:

…bez zmiany wielkości/objętości tkanki lub

narządu.

PROLIFERACJA = APOPTOZA + NEKROZA

8

Przewaga śmierci komórek nad proliferacją

prowadzi do zaniku i reorganizacji tkanki….

PROLIFERACJA < APOPTOZA + NEKROZA

Przyczyny:

czynniki toksyczne
endogenne czynniki hamujące proliferację, np. IL-

10, TGFβ

nadmierna indukcja apoptozy
niedobór substancji pokarmowych
niedobór czynników wzrostowych
obniżona/zniesiona reaktywność na cz.w.

9

Konsekwencje niedoborów proliferacji

komórek:

• Zaburzenia wzrostu narządu/tkanki np. :

• Karłowatość
• Niedorozwój (hipo- lub aplazja) narządu

• Utrudnione gojenie się ran i innych

ubytków tkankowych

• Zaburzenia czynności „ze zużycia” (niezależnie od

wieku osobniczego)

• Marskość wątroby, nerki
• Wtórne niedobory endokrynologiczne
• Niedobory immunologiczne

• Starzenie się (także przedwczesne)

10

Przewaga proliferacji komórek nad ich

eliminacją prowadzi do rozwoju

nowotworów

Przyczyny:

nadmierna, niekontrolowana proliferacja
brak lub obniżenie apoptozy

Uwaga

: szybki wzrost nowotworów nie wynika ze skrócenia cyklu komórkowego,

tylko z większej liczby (PROPORCJI) proliferujących komórek [ WYSOKI
INDEKS MITOTYCZNY] i (względnej) przewagi proliferacji nad apoptozą

PROLIFERACJA >> APOPTOZA + NEKROZA

11

NOWOTWORY - Pojęcia

podstawowe:

• Nowotwór to NIEKONTROLOWANY rozplem

(namnażanie, proliferacja) populacji
komórek PRZEKRACZAJĄCY
ZAPOTRZEBOWANIE tkanki/organizmu

• Nowotwór składa się z komórek o:

• niewłaściwym stopniu zróżnicowania (np. raki)
• niewłaściwej lokalizacji (przerzuty nowotworowe)
• niewłaściwej organizacji tkankowej (np. potworniaki)

• Nowotwór może powstać z każdego typu

komórek zdolnych do podziału

12

Przyczyny nowotworów

• Czynniki środowiskowe – 85% mutacji

kancerogennych

• Czynniki genetyczne – pozostałe 15 %

• Zróżnicowane rozmieszczenie czynników

środowiskowych i/lub różnice genetyczne

między populacjami zamieszkującymi różne

regiony  geograficzne zróżnicowanie

częstości występowania nowotworów

13

Przyczyny nowotworów

• Podłożem powstawania i rozwoju

nowotworów są mutacje genów,
których produkty uczestniczą w
inicjowaniu, przebiegu i kontroli
procesu proliferacji –

PROTOONKOGENÓW

14

Protoonkogeny

• DEFINICJA: geny kodujące białka biorące

udział w przebiegu procesów prowadzących

do podziału komórki

• Grupy protoonkogenów:

– Geny receptorów powierzchniowych (hormonów –

np. estrogenów), czynników wzrostu (np. EGF),

cytokin

– Geny czynników wzrostu, hormonów, cytokin…
– Geny czynników transdukcji sygnału i

transkrypcyjnych, np. : H-ras, Ki-ras, c-myc, c-

fos, c-jun, src…

– Geny cyklin i kinaz zależnych od cyklin

15

Prawidłowa kontrola nad

proliferacją komórek zależy:

• W komórkach

przygotowujących się

do podziału (faza G0)

od:

– wykrywania błędów w

DNA i ich reperacji

– inicjacji apoptozy w

przypadku niemożności

naprawienia mutacji

– oceny długości telomerów

• W trakcie cyklu

podziałowego od:

– Decyzji o kontynuacji lub

zatrzymaniu cyklu w

„punktach kontrolnych”

– Prawidłowego rytmu

syntezy i degradacji

protoonkogenów, a

zwłaszcza cyklin

16

Antyonkogeny

• Geny kodujące

białka hamujące

podział komórki,

np.:

• p53, Rb

• Białka

kontrolujące

apoptozę (np.

FasL, kaspazy,

Bid…)

• Inhibitory kinaz

zależnych od

cyklin (cdk) – np.

p21

waf/cip

, p16

INK4

, p27…

17

p53 i „kontrola genomu”

• Aktywacja w

odpowiedzi na defekt

DNA

• Czynnik transkrypcyjny

dla genów p21

WAF/CIP

, c-

myc i mutatorów.

• Mutacje p53:

• gromadzenie p53

mut

• brak zatrzymania

proliferacji

• brak apoptozy
• proliferacja komórek z

uszkodzonym DNA

Uszkodzenie

DNA

Aktywacja

p53

Synteza p21…

Zatrzymanie

cyklu

Naprawa

DNA

+

-

PROLIFERACJA

APOPTOZA

18

Cykliny były jednymi z pierwszych

odkrytych (proto)onkogenów

• Pojawianie się i

zanikanie cyklin (A-F)
decyduje o rozpoczęciu
i kontynuacji cyklu
komórkowego

• Trwała aktywność

kompleksu cyklina/cdk
 nadmierna

proliferacja (np.
gruczolak przytarczyc –
mutacja cykliny D1)

19

ONKOGENY

• Zmutowane protoonkogeny…

• Analogi protoonkogenów pochodzące

z wirusów onkogennych, np.:

• V-ras,
• V-myc…

…których aktywność warunkuje

niekontrolowaną proliferację

komórek nowotworowych

20

Przykłady mutacji onkogennych

• Punktowe:

• H-ras (rak pęcherza, okrężnicy, trzustki)

• Geny enzymów reperujących DNA (mutatorów)

• Translokacje:

• Chromosom Filadelfia („krótki 22”; t9,22) hybrydowe białko

kinazowe BCR/Abl (białaczka szpikowa)

• Chłoniak Burkitta (t8,14 w limfocytach B) – c-myc

• Amplifikacje – wzrost liczby kopii (onko)genu

• N-myc w neuroblastoma

• Erb-2 (homolog receptora EGF) w raku okrężnicy, sutka,

jajników i in.

• Cykliny D (raki sutka, przełyku, okrężnicy, wątroby; białaczki)

• Kinaza CDK4 (czerniak, mięsaki, glioblastoma)

• P-glikoproteina (mdr1) – nowotwory lekooporne

21

Kancerogeny 1

• Chemiczne, m.in.:

• Aflatoksyny (Aspergillus flavus)
• Benzo(a)piren [1300 ton/rok uwalniane do

atmosfery w wyniku spalania węgla, ropy,

grillowania…]

• Węglowodory policykliczne [np. epoksydy w

wędzonym mięsie]

• Aminy aromatyczne i barwniki azowe [środki

spożywcze]

• Nitrozaminy [peklowane mięso]
• Jony Ni

2+

, Pb

2+

, Cd2+, Co

2+

22

• Fizyczne, np. :

– Promieniowanie cieplne:

• pęknięcia DNA spowodowane ruchami Browna –

10

5

/komórkę /dobę

• rak wargi u palaczy fajki

– Promieniowanie jonizujące:

• UV (rak podstawnokomórkowy naskórka – około 10

6

przypadków rocznie; czerniak złośliwy,

• gamma, X – białaczki, osteosarcoma

– Azbest: nowotwory płuc (mesothelioma

malignum)

• kopalnie,
• izolacja termiczna budynków

Kancerogeny 2

23

• Biologiczne, np. :

– DNA-wirusy – bezpośrednia integracja do genomu:

• Brodawczaki (herpeswirus HPV typ 1,2,4,7) i raki (wirus

HPV typ 16, 18, 31, 33, 51) – białka wirusa blokują p53, pRb

• Wirus Epsteina-Barra (EBV) – chłoniak Burkitta (mutacja v-

myc w limfocytach B) i inne; około 70% populacji

eksponowane na wirusa [przeciwciała]

• Wirus zapalenia watroby B (HBV)
• Herpesvirus mięsaka Kaposi’ego (KSHV)

– RNA-wirusy – integracja po odwrotnej transkrypcji:

• Wirus zapalenia wątroby C (HCV) – przyczyna 50% ostrych

zapaleń wątroby  marskość  hepatoma

• HTLV-1 – białaczki i chłoniaki z limfocytów T, powinowactwo

do CD4+

– Bakterie?

• Helicobacter pylori – raki żołądka, chłoniaki jelit?

Kancerogeny 3

24

Rak

miejscowo

naciekający

Rozwój nowotworów

Inicjacja
(pierwotne, nieodwracalne

uszkodzenie DNA

protoonkogenu)

 Stan przednowotworowy

 Promocja (selekcja,

proliferacja, obniżenie

kontroli immunologicznej

 Nowotwór łagodny

 Progresja (dodatkowe

mutacje)  Nowotwór

złośliwy

Prawidłowa

śluzówka

Mały

gruczolak

Duży

gruczolak

Rak

inwazyjny

(przerzuty)

Nadmierna

proliferacja

(rodzinna

polipowatość)

Mutacje:

APC
MCC
del 5q
C-myc

Ki-ras

p53
del 17p
del 18q

LICZNE

Mutacja APC

Przykład:

gruczolakorak

jelita grubego

25

Wielość mutacji potrzebnych do

powstania nowotworu złośliwego

to:

• Zwykle długi czas rozwoju do wykrycia

• Zależny od rodzaju pierwotnej mutacji

» Mutacje p53, genów mutatorów i aparatu naprawy

DNA  szybka progresja

• Małe prawdopodobieństwo tego samego

„zestawu” mutacji w zaawansowanych
nowotworach tego samego typu

• Różny przebieg
• Różna wrażliwość na chemioterapię

26

Propagacja nowotworów złośliwych

następuje poprzez

:

• Naciekanie

(inwazję) otaczających tkanek

• Przerzutowanie

drogą naczyń limfatycznych

(limfogenne) do węzłów chłonnych (RAKI)

• Przerzutowanie

drogą naczyń krwionośnych

(hematogenne) do kompatybilnych

tkanek/narządów (RAKI i MIĘSAKI)

• Rozsiew

w obrębie jam ciała (np. w jamie

otrzewnej – rak jajnika, w opłucnej – mesothelioma)

27

Warunki propagacji nowotworów

złośliwych

• Słabe połączenia międzykomórkowe
• Luźne podścielisko

• Mały stopień włóknienia
• Sekrecja enzymów proteolitycznych

– Kolagenazy
– Proteazy (np. MMP)
– Hialuronidazy

• Rozbudowane unaczynienie krwionośne

i limfatyczne

• Sekrecja czynników angiogenetycznych

UWAGA: komórki nowotworowe mogą być obecne w naczyniach
już w stadium przedklinicznym nowotworów!

28

Reakcja odpornościowa

wobec komórek

nowotworowych

CD8

+

CD4

+

APC

NK

CD8

+

B

IL-

2,4,

5

Y

Y

Y

Y

Y

IL-
2

CD4

+

IL

-

2

dopełniacz

IL

-

2

M

M

IL-

2

Komórka
nowotworowa

M

29

Tolerancja immunologiczna wobec

nowotworu – warunek rozrostu

• Przyczyny:

• Zaburzenia antygenowości komórek nowotworowych

– utrata HLA
– antygeny rakowo-płodowe (karcynoembrionalne, CEA),
– α-fetoproteina

• Sekrecja cytokin supresorowych (TGF-β)
• Sekrecja hormonów immunosupresyjnych (sterydy,

ACTH)

• Przeciwciała blokujące antygeny nowotworowe

(„maskujące”)

• AIDS
• Podeszły wiek (zmniejszona czynność układu

odpornościowego

30

Konsekwencje nowotworów – dlaczego

giniemy?

• Efekt masy guza – ucisk na życiowo ważny narząd:

• drogi pokarmowe - zagłodzenie

• nerwy – niedowład, porażenie (OUN – wgłobienie)

• naczynia – zawał, niedokrwienie

• Lokalne zniszczenie tkanki – inwazja lub liza powierzchni

nabłonkowych lub naczyń:

• proces zapalny

• krwawienia i krwotoki

• infekcje

• Wypieranie tkanki prawidłowej (białaczki, szpiczaki)

• Niedokrwistość

• Niedobory odpornościowe

• Zaburzenia krzepliwości krwi

• Wyniszczenie:

• obniżony pobór kalorii

• zużycie zasobów metabolicznych przez nowotwór

• zmiana metabolizmu (TNF)

• zatrucie produktami rozpadu guza

31

Aktywność hormonalna

nowotworów

• Nowotwory narządów dokrewnych

• Gigantyzm, akromegalia (guz komórek kwasochłonnych PPPM)
• Mlekotok (prolactinoma)
• Hiperinsulinemia/szoki insulinowe (wyspiak)
• Kryzysy nadciśnieniowe (pheochromocytoma)
• Hiperkalcemia, kalcynoza (gruczolak przytarczyc)

• Raki produkujące hormony:

• ACTH – rak owsianokomórkowy
• Erytropoetyna – rak jasnokomórkowy nerki
• Analogi PTH – raki płaskonabłonkowe

• Hiperkalcemia jako objaw towarzyszący

nowotworom:

• Nasilona osteoliza – przerzuty do kości
• działanie PTH i jego analogów

32

KONIEC