AMINOGLIKOZYDY

AMINOGLIKOZYDY

BUDOWA



Po raz pierwszy wyizolowano
aminoglikozyd w 1943 roku przez
Waksmana - była to streptomycyna



Cechą charakterystyczną budowy jest
obecność aminocukrów połączonych
wiązaniem glikozydowym z pierścieniem
heksozy

Mechanizm działania



Pierwszym etapem jest transport
aktywny antybiotyku do wnętrza komórki



Następnie związanie z podjednostką 30S
rybosomu i zablokowanie translacji



Siła działania ulega zwiększeniu w
przypadku obecności w środowisku leków
uszkadzających ścianę komórki

Mechanizm działania



Aminoglikozydy powodują uszkodzenia
błony zewnętrznej bakterii zwiększając
wchłanianie z przestrzeni
zewnątrzkomórkowej, powodując także
zaburzenia homeostazy komórkowej



Transport do wnętrza komórki jest zależny
od energii oraz wymaga obecności tlenu

1952 Nagroda Nobla

1952 Nagroda Nobla

 

                                           

Selman Abraham Waksman (1888-1973)
Odkrywca streptomycyny – pierwszego
antybiotyku skutecznego w gruźlicy

Budowa i mechanizm
działania

Przedstawiciele



streptomycyna (1943)



kanamycyna (1957)



neomycyna



gentamycyna (1963)



tobramycyna (1968)



amikacyna (1972)



netylmycyna (1975)

Farmakokinetyka



Bardzo słabo wchłaniają się z przewodu

pokarmowego



Objętość dystrybucji odpowiada w przybliżeniu

wielkości przestrzeni zewnątrzkomórkowej



Bardzo słabo wiążą się z białkami



Zdecydowanie wydłuża się okres półtrwania u osób

z niewydolnością nerek !!!



Ze względu na znaczną polaryzację słabo przenikają

do wnętrza komórek



Szybko są wydalane z moczem ale podlegają

wchłanianiu zwrotnemu

Zastosowanie

Zastosowanie



Zagrażające życiu infekcje bakteriami Gram
ujemnymi (skóry, kości, tk. miękkich)



Infekcje dróg moczowych



Zapalenie otrzewnej, poważne infekcje
brzuszne, infekcje w obrębie miednicy



Zapalenie wsierdzia



Gruźlica (streptomycyna)



Sepsa u noworodków



Miejscowo: infekcje oka i ucha zewnętrznego

Neomyc

Neomyc

yna

yna



Jest zbyt toksyczna przy stosowaniu pozajelitowym



Powinna być stosowana do leczenie infekcji
skórnych, do wyjaławiania jelita przed zabiegami
chirurgicznymi albo w niewydolności wątroby



Doustne stosowanie może prowadzić do zaburzeń
wchłaniania



Niewielkie ilości leku mogą się wchłaniać z jelita
zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością wątroby,
a występujące u nich często odwodnienie
prowadzić może do nasilonych działań
niepożądanych

NET

NET

Y

Y

LM

LM

Y

Y

C

C

Y

Y

N

N

A

A



Wykazuje podobną skuteczność jak
gentamycyna ale mniejszą ototoksyczność
szczególnie w przypadkach wymagających
dłuższej terapii niż 10 dni.



Netilmycyna jest aktywna wobec wielu
bakterii opornych na gentamycynę ale
mniej aktywne wobec Ps. aeruginosa niż
gentamycyna lub tobramycyna

.

Tobramyc

Tobramyc

y

y

n

n

a

a



Aktywność przeciwbakteryjna jak gentamycyny



Jest bardziej od niej aktywna wobec Ps. aeruginosa
ale prezentuje mniejszą aktywność wobec innych
bakterii Gram-ujemnych



Tobramycyna może być podawana wziewnie w
cyklach (28-dniowych) w celu leczenia
przewlekłych infekcji płucnych wywoływanych
przez Ps. aeruginosa w przebiegu mukowiscydozy

Amikac

Amikac

y

y

n

n

a

a



Jest pochodną kanamycyny



Bardziej oporna na działanie
enzymów rozkładających niż
gentamycyna



Amikacyna jest stosowana w leczeniu
infekcji spowodowanych przez
bakterie oporne na gentamycynę

Działania niepożądane

Działania niepożądane



Ciężkie



ototoksyczność



przedsionkowa



słuchowa



nefrotoksyczność



hamowanie
przekaźnictwa
nerwowo-
mięśniowego



Lekkie



gorączka
polekowa



zmiany skórne



eozynofilia



nudności, wymioty

Działania niepożądane

Działania niepożądane



Kanamycin > amikacin > gentamicin –
tobramycin > netilmicin
(ototoksyczność)



Neomycin > gentamicin = amikacin >
tobramycin > streptomycin
(nefrotoksyczność)

Czynniki predysponujące do

Czynniki predysponujące do

wystąpienia działania nefrotoksycznego

wystąpienia działania nefrotoksycznego



Czynniki podlegające modyfikacji



Stosowanie diuretyków



Zastosowanie radiologicznych środków
cieniujących



Zmniejszenie objętości płynów krążących



Zastosowanie NLPZ i ACE-I



Czynniki nie podlegające modyfikacji



Wiek



Uprzednia choroba nerek

Nefrotoksyczność
aminoglikozydy

Aminoglikozydy kumulują się w komórkach

Aminoglikozydy kumulują się w komórkach

nabłonka nerki w endosomach, lizosomach oraz

nabłonka nerki w endosomach, lizosomach oraz

aparacie Golgiego powodując uszkodzenia

aparacie Golgiego powodując uszkodzenia

komórek

komórek

Zaburzenia przewodnictwa



Blokada nerwowo-mięśniowa jest spowodowana
przez zablokowanie uwalniania acetylocholiny i
blokowanie receptory nikotynowe



W wyniku tego może dochodzić do osłabienia i
depresji oddechowej.



Zwykle zaburzenia mają znaczenie u pacjentów
z miastenią, hipokalcemią albo z chorymi
leczonymi lekami blokującymi przewodzenie

Chloramfenikol

Chloramfenikol

Mechanizm działania

Mechanizm działania



Wyizolowany w 1947



Działa poprzez zablokowanie syntezy białek przez
połączenie z podjednostką 50S rybosomów wiązanie
jest odwracalne



Bakteryjne rybosomy (oraz mitochondrialne rybosomy
u człowieka) są wrażliwe na działanie leku, stopień
zmniejszenia produkcji jest zależne od stęzenia leku,



Wiąże się do transferazy peptydylowej i w związku z
tym blokuje wydłużanie łańcucha polipeptydowego
blokując przesuwanie widełek odczytu

Chloram

Chloram

f

f

eni

eni

k

k

ol

ol



Hamowanie pepydylotransferazy
powoduje zahamowanie syntezy białek
wewnętrznej błony mitochondrialnej
takich jak:



cytochrom c



oksydazy łańcucha oddechowego



ATP-azy



Toksyczność związku związana jest
głównie z wpływem na te enzymy

Chloramfenikol



Dwie formy



Aktywny lek



Palmitynian chloramfenikolu (prolek)



Hydroliza palmitynianu przebiega szybko
i prawie całkowicie przez lipazy
trzustkowe

Farmakokinetyka



Okres półtrwania wynosi około 4 h



podlega metabolizmowi wątrobowemu gdzie

jest sprzęgany z kwasem glukuronowym i

wydalany przez nerki



dobrze penetruje do większości tkanek w

tym do płynu m/r prawdopodobnie dlatego,

że jest dobrze rozpuszczalny w tłuszczach



działa na: większość beztlenowców

(ziarenkowce, laseczki, pałeczki), hamuje

także wzrost bakterii tlenowych, działa

również na bakterie atypowe

Wskazania



Dur brzuszny (ale w krajach, które nie
mogą pozwolić sobie na lepsze
droższe leczenie)



zakażenia OUN u chorych uczulonych
na beta-laktamy lub tetracykliny (w
przypadku Ricketsjozy)

Działania niepożądane
chloramfenikolu



Zespół szarego dziecka – śmiertelne powikłanie u niemowląt i
małych dzieci z powodu braku możliwości zmetabolizowania
leku



Zaburza wzrost hemopoezę szpikową prawdopowdobnie
przez zahamowanie syntezy białek mitochondrialnych



Depresja szpiku kostnego dawko-zależna i odwracalna



Anemia aplastyczna która jest reakcją
idiosynkratyczną prawie zawsze kończy się śmiercią



W związku z tym poważnym działaniem niepożądaneym
zastoswoanie chloramfenikolu jest ograniczone do sytuacji
gdy zastosowanie leczenia znacznie przewyższa ryzyko
działań niepożądanych.

Działania niepożądane ch.

Zaburzenia hematologiczne



Najistotniejsze działanie niepożądane
związane są z uszkodzeniem szpiku



Uszkodzenie układu krwiotwórczego przebiega
dwiema drogami:



niezależna od dawki

niezależna od dawki

reakcja idiosynkratyczna

manifestująca się anemią aplastyczną prowadzącą
często do śmierci



zależne od dawki

zależne od dawki

uszkodzenie szpiku prowadzące

do anemii, leukopenii, trombocytopenii i zwykle
odwracalne po odstawieniu leku

Zaburzenia hematologiczne

anemia aplastyczna



Występuje częściej u osób dłużej leczonych i u
tych którzy poddani byli leczeniu więcej niż dwa
razy



Predyspozycja genetyczna – zwiększona
częstość występowania u bliźniąt jednojajowych



Częstość występowania jest niska wynosi 1 na
30000 przypadków



W przypadku całkowitej aplazji śmiertelność jest
wysoka a u osób które udało się wyleczyć rośnie
częstość białaczek

Odwracalne hamowanie
czynności szpiku



Obraz kliniczny rozpoczyna się od
retikulocytopenii która występuje 5 –
7 dni po początku terapii, po której
następuje obniżenie poziomu
hemoglobiny, wzrost stężenia Fe w
surowicy, wakuolizacja wczesnych
form erytroidalnych,
granulocytarnych

Odwracalne hamowanie szpiku



Dawkozależny efekt hematologiczny
zwykle odwracalny



Zjawisko występuje z powodu hamowania
syntezy białek mitochondrialnych



Występuje gdy stężenie w surowicy
wynosi 25 g/ml albo więcej

Zespół szary



Zespół występuje szczególnie u wcześniaków,
poddanych intensywnemu leczeniu



Zwykle rozpoczyna się 2 do 9 dni od
rozpoczęcia terapii



Zaburzenia wiązania z glukuronianem z
powodu zaburzeń sprzęgania zmniejszenie
aktywności transferazy glukuronowej



Niewystarczająca eliminacja niesprzęgniętej
substancji

Zespół szary



Objawy: wymioty, niechęć do ssania,
przyspieszenie oddechu, rozdęcie brzucha,
okresy sinicy, zielone stolca, zmniejszenie
pasażu



Następnie: zwiotczenie, hipotermia,
zaburzenia oddechu, niewydolność krążenia



Leczenie: hemoperfuzja lub dializa

Interakcje chloramfenikol



Nieodwracalnie hamuje p450 dlatego
wydłuża okresy półtrwania: dikumarolu,
fenytoina, tolbutamid.



Przewlekłe podawanie fenobarbitalu albo
ostre ryfampicyny skraca okres półtrwania
chloramfenikolu

Tiamfenikol

Tiamfenikol



Lek o budowie podobnej do chloramfenikolu



Ma szerokie spektrum, mniej aktywny od chloramfenikolu



Wykazuje działanie po podaniu doustnym dobrze
dystrybuuje się w całym organizmie



Wydalany jest z moczem w postaci niezmienionej dlatego
w przeciwieństwie do chloramfenikolu należy redukować
jego dawkę w niewydolności nerek



Przewaga tego leku jest przede wszystkim to, że do chwili
obecnej nie stwierdzono przypadków anemii aplastycznej,
jednakże stwierdzono występowanie zależnej od dawki
depresji szpiku kostnego