Terapia przeciwkrzepliwa

Cele terapii p/krzepliwej

• Terapia zakrzepów/zatorów
 Żylnych
 Tętniczych

• Profilaktyka powikłań zakrzepowo-

zatorowych

 pierwotna, wtórna
 okresowa, stała

Czynniki ryzyka żylnej

choroby zakrzepowo-

zatorowej

trwałe

okresowe

-

wrodzone trombofilie

-

unieruchomienie

-

zabieg operacyjny

Czynniki ryzyka żylnej

choroby zakrzepowo-

zatorowej

-wiek> 40 r.ż.
-ciąża, połóg

Inne

-trombofilia
-niewydolność serca, oddechowa
-zespół nerczycowy
-nieswoiste zapalenia jelit
-PNH
-posocznica
-przebyta żylna choroba zakrzepowo-
zatorowa

Inne choroby

-chemioterapia
-doustne środki antykoncepcyjne,
hormonalna terapia zastępcza,
hormonoterapia nowotworów

Leki

-mózgu, jajnika, trzustki, płuc
-zespoły mieloproliferacyjne (TE, PRV)

Choroby nowotworowe

-duży zabieg operacyjny, unieruchomienie,
urazy
-radioterapia

fizyczne

przykłady

czynnik

Czynniki ryzyka zakrzepów

tętniczych

-hyperfibrynogenemia
-wzrost aktywności cz.VII, VIII, vWF ?
-zmniejszenie aktywności
fibrynolitycznej(otyłość- wzrost PAI-1)
-aktywacja PLT
-dysfunkcja śródbłonka

hemostatyczne

-przerost lewej komory serca
-hyperhomocysteinemia
-lipoproteina (a)
-hyperfibrynogenemia
-wzrost CRP

inne

-wiek
-płeć
-nadciśnienie tętnicze
-zwiększone stężenie cholesterolu i
zaburzenia jego frakcji
-otyłość, hyperinsulinemia, zaburzona
tolerancja glukozy
-palenie tytoniu
-brak wysiłku fizycznego

klasyczne

H
E
M
O
S
T
A
Z
A

Płytki krwi

Osoczowy
układ
krzepnięcia

Fibrynoliza

Leki
p/płytkowe

Leki hamujące
krzepnięcie krwi

Leki
fibrynolityczn
e

Leki p/płytkowe

1.

Inhibitory fosfodiesterazy

- dipirydamol, cilostazol
2. Inne

Inne

•tiklopidyna
•klopidogrel

Leki blokujące receptor
ADP

1.GPIIb/IIIa
-p/ciała monoklonalne-abciximab
(ReoPro)
-cykliczne oligopeptydy(sekwencja
RGD)-eptifibatyd
-niepeptydowe mimetyki-tirofiban
2. Inhibicja interakcji vWf z GP Ib-IX
-p/ciała monoklonalne

Blokada
powierzchniowych
glikoprotein

1.hamowanie syntazy prostaglandyn
G/H(COX-1)
•ASA, NLPZ
2.hamowanie syntazy TXA2
(dazoksiben)
3.hamowanie syntazy i receptora
TXA2(ridogrel)
4.hamowanie receptora TXA2
(daltroban)
5.prostanoidy hamujące czynność
PLT(PGJ2-epoprostenol)
6. kwasy ω-3

Wpływ na metabolizm
kwasu arachidonowego

Mechanizm działania ASA

Fosfolipdy błony
komórkowej

Kwas
arachidonowy

Cyklooksygena
za

Cykliczne
nadtlenki

PGJ
2

TXA
2

Fosfolipaza A2

Wskazania do terapii ASA

• Ostre zespoły wieńcowe
• Choroba wieńcowa
• Stan po angioplastyce

wieńcowej

• Stan po wszczepieniu

pomostów aortalno-wieńcowych

• TIA i udar mógu
• Stan po stentowaniu t.szyjnych
• Miażdżyca tt.k.dolnych
• Biologiczna zastawka serca
• Migotanie przedsionków bez

czynników ryzyka udaru

• Mieloproliferacje-PRV, TE

Profilaktyka pierwotna w

grupach dużego ryzyka

-wiek, płeć, cukrzyca

Roważenie korzyści i

strat!

Oporność na ASA

• Kliniczna oporność =

niepowodzenie

w leczeniu ASA
• Biochemiczna

oporność=
potwierdzone badaniami
laboratoryjnymi słabe
działanie ASA

Diagnostyka

oporności ASA

-TXB2 w surowicy i moczu
-testy agregacyjne
-PFA-100
-Ultegra RPFA
(Rapid Platelet Function

Assay)

-czas krwawienia
-ImpactR

Leki blokujące

powierzchniowe GP płytek

krwi

Abciximab (REOPRO)

• Fragment Fab chimerycznego p/c

monoklonalnego p/receptorowi GPIIb/IIIa

• Hamuje wiązanie fibrynogenu i vWf do PLT

(GPIIb/IIIa) oraz blokuje receptor
witronektyny

• działanie antyagregacyjne po 2 h po podaniu
• Zastosowanie w PTCA
• Dawkowanie: 0,25 mg/kg w bolusie 10-60 min

przed zabiegiem, a następnie 0,125 µg/kg/min
przez 12 h

Leki blokujące receptor

ADP

•

POCHODNE TIENOPIRYDYNY

•

hamowanie ADP zależnej agregacji

•

działanie przez aktywne metabolity blokujące
receptory purynowe P2Y

12

•

preparaty: Ticlopidyna, Klopidogrel, Prasugrel

II. Bezpośrednie inhibitory receptora

P2Y

12

•

Kangrelor

-selektywny, odwracalny inhibitor; stosowany i.v.

Wskazania do stosowania

pochodnych tienopirydyny

 Klasa I

• zła tolerancja ASA
• terapia łączona z

ASA

-

po wszczepieniu stentów

do n.wieńcowych

-ostry zespół wieńcowy
-po wszczepieniu stentów

do tt.szyjnych

Klasa II

przewaga nad ASA
-po udarze mózgu
-miażdżyca

tt.k.dolnych

Leki hamujące krzepnięcie

krwi

Grupy leków hamujących

krzepnięcie krwi

• Antykoagulanty zależne od AT lub

kofaktora heparyny II

-glikozaminoglikany(heparyny)
-pentasacharyd
-danaparoid

• Bezpośrednie inhibitory krzepnięcia

-lepirudyna, bivalirudyna,

argatroban,rivaroxaban, dabigatran

• Antagoniści witaminy K

Działanie AT

XIIa

XI
a

IX
a

Xa

IIa

fibrynogen

fibryna

AT

Heparyny

• Niefrakcjonowane

• stosowane i.v. i s.c.
• główny mechanizm działania

poprzez AT

• monitorowanie poprzez APTT
• zakres terapeutyczny 1,5-2,5-

krotne wydłużenie APTT

• ”odtrutka”-siarczan protaminy

1mg na 100 j.m. Heparyny

• powikłania: krwawienia, HIT,

osteoporoza, martwica skóry,
pokrzywka, hyperkaliemia,
łysienie

Drobnocząsteczkowe

stosowane s.c.
aktywność antyXa/IIa+=2-5:1
większa dostępność biologiczna
terapia bez konieczności kontroli

laboratoryjnej (czasami

konieczne oznaczenie

aktywności anty Xa)

bez wpływu na APTT, INR
dłużej zatrzymywana w krążeniu-

podawane 1x dziennie

rzadko HIT

Wskazania do terapii

heparyną

• Profilaktyka żylnej choroby

zakrzepowo-zatorowej

• Leczenie żylnej choroby zakrzepowo

zatorowej

• Niestabilna choroba wieńcowa
• Ostre zespoły wieńcowe
• PTCA
• Krążenie pozaustrojowe
• Hemodializa

Pentasacharydy

• Selektywne inhibitory cz.Xa
• Zwiększają kilkaset razy

powinowactwo AT do cz.Xa bez

zwiększania aktywności AT

• Nieodwracalny kompleks AT-Xa

usuwany jest z osocza a

pentasacharyd odłącza się i wiąże z

następną cząsteczką AT

• Fondaparynuks, Idraparynuks

Fondaparynuks

• Nie wiąże się z innymi białkami poza AT
• Nie wiąże się z PLT i PF4-nie wywołuje

małopłytkowości

• Terapia nie wymaga kontroli laboratoryjnej
• Można stosować w HIT
• Nie przenika przez łożysko
• Nie hamuje osteoblastów-nie powoduje

osteoporozy

• Podawany 1x/dobę s.c.
• Dawki: profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-

zatorowej 2,5 mg, terapeutyczna 7,5 mg

• Brak swoistego środka neutralizującego (ew.

rVIIa)

Idraparynuks-długo działający
pentasacharyd

Idraparynuks +biotyna-nowy bardziej
bezpieczny pentasacharyd

Grupy leków hamujących

krzepnięcie krwi

Antykoagulanty zależne od AT lub

kofaktora heparyny II

-glikozaminoglikany(heparyny)
-pentasacharyd
-danaparoid

• Bezpośrednie inhibitory

krzepnięcia

-lepirudyna, bivalirudyna, argatroban,

dabigatran(p.o.), rivaroksaban(p.o),

apixaban(p.o.)

• Antagoniści witaminy K

Bezpośrednie inhibitory

trombiny

• Lepirudyna
• Bivalirudyn

a

• Argatroban
• Dabigatran

Bezpośrednio wiążąc się z

trombiną hamują

powstawanie fibryny

Hamują aktywację PLT przez

trombinę

Hamują trombinę osoczową i

związaną z zakrzepem

Nie wiążą się z białkami i PF4
Monitorowanie leczenia

poprzez APTT

Argatroban powoduje także

wzrost INR

Grupy leków hamujących

krzepnięcie krwi

Antykoagulanty zależne od AT lub

kofaktora heparyny II

-glikozaminoglikany(heparyny)
-pentasacharyd
-danaparoid

• Bezpośrednie inhibitory

krzepnięcia

-lepirudyna, bivalirudyna, argatroban,

dabigatran, rivaroksaban, apixaban

• Antagoniści witaminy K

Antaogoniści witaminy K

(VKA)

 Acenocuma

rol

• Acenocumaro

l

• Sintrom
• Syncumar

 Warfaryna

• Warfin

Hamują γ-karboksylację/potranslacyjną

modyfikację cz.

II, VII, IX, X, białka C, S,

Z, M, osteokalcyny

Efekt p/krzepliwy dopiero po 4-5 dniach

terapii

Moniorowanie terapi INR
Osobnicza wrażliwość (czynniki genetyczne)
Wpływ diety na efekty terapii
-dieta bogata w wit.K (groszek, kapusta,

sałata, soja, szpinak, wątroba) i podanie

wit.K osłabia działanie

Nasilenie działania-choroby wątroby,

alkohol, z.nerczycowy, nadczynność

tarczycy,biegunki, antybiotyki

Interferencja z wieloma lekami
Teratogenność

Zalecany zakres terapeutyczny doustnych

antykoagulantów

 Acenocum

arol

• Acenocuma

rol

• Sintrom
• Syncumar

 Warfaryna

• Warfin

Główne wskazania do stosowania VKA

• Migotanie i trzepotanie
przedsionków ze
zwiększonym ryzykiem udaru

•Żylna choroba zakrzepowo-
zatorowa

•Mechaniczna zastawka serca

•APS(z.antyfosfolipidowy)

•Zwężenie zastawki mitralnej
z rytmem zatokowym po
przebytym zatorze lub ze
skrzepliną lewego
przedsionka

Fibrynoliza

PK K t-PA, u-PA

Cz.XIIa
Plazminogen Plazmina

fibrynogen, fibryna

FDP

T-PA-tkankowy aktywator plazminogenu ; u-Pa-urokinaza

PK-prekalikreina; K-kalikreina

D-dimer

Leki trombolityczne

• Streptokinaza
• Acylowany kompleks streptokinazy z

plazminogenem (APSAC)

• Urokinaza
• Tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA)
• Prourokinaza

• Rekombinowany aktywator

plazminogenu(rt-PA)

• Rekombinowana staphylokinaza