Zespół Nerczycowy

Idiopatyczny

Klinika Chorób Dzieci

Oddział V

Epidemiologia

•

Częstość zachorowania na Zespół Nerczycowy
Idiopatyczny

–

5,28 nowych zachorowań na 100 000 dzieci do 15 roku
życia

–

Ogólna częstość zachorowania - 15 przypadków na 100
000 dzieci do 15 roku życia

•

Wiek (mediana)

–

Zmiany minimalne (MCD) 2.5 lat

–

Ogniskowe i segmentalne szkliwienie (FSGS) 6 lat

•

Płeć

–

3: 2 chłopcy/dziewczynki u dzieci < 6 roku życia

–

1:1 u dzieci starszych

Epidemiologia

•

Bonilla-Felix opisali obniżanie częstości

MCD i podwyższanie częstości FSGS w

porównaniu z wcześniejszymi danymi

•

Gulati w1999 opisał podwojenie częstości

FSGS w okresie wieloletniej obserwacji

Epidemiologia

•

Wywiad rodzinny

–

W Europie opisano 63 rodzinne (u
rodzeństwa) zespoły nerczycowe u 1877
dzieci chorych na Zespół Nerczycowy
Idiopatyczny

•

Rodzinne Zespoły Nerczycowe miały podobną
histologię i wrażliwość na steroidoterapię

Patogeneza Zespołu

Nerczycowego Idiopatycznego

• Nieznana

– przeważająca liczba

dostępnych

danych

przemawia za decydującą rolą

zaburzeń w układzie

immunologicznym

Definicja Zespołu Nerczycowego

Idiopatycznego



Białkomocz



Hipoalbuminemia



Obrzęk



Hiperlipidemia

Definicja Zespołu Nerczycowego

Idiopatycznego



Białkomocz



Hipoalbuminemia



Obrzęk



Hiperlipidemia





50 mg/kg/dobę



400 mg/m

2

p.c./godz.



1gram/m

2

p.c./dobę

•

Stosunek stężenia białka do

kreatyniny

w moczu (w mg/dL) 1.8

Współczynnik Ginsberga

• stosunek wydalonego z moczem

białka do kreatyniny (mg/dL)
norma <0,2 dla dzieci  2 lat

<0,5 dla dzieci młodszych

• Dla zespołu nerczycowego  1,8

Definicja Zespołu Nerczycowego

Idiopatycznego



Białkomocz



Hipoalbuminemia
<2.5g/L



Obrzęk



Hiperlipidemia

•

Hipoproteinemia

•

Dysproteinemia

(wzrost stężenia globulin 2)

Definicja Zespołu Nerczycowego

Idiopatycznego



Białkomocz



Hipoalbuminemia



Obrzęk



Hiperlipidemia

Oczy
Twarz

Definicja Zespołu Nerczycowego

Idiopatycznego



Białkomocz



Hipoalbuminemia



Obrzęk



Hiperlipidemia

Kończyny
Brzuch (w tym
wodobrzusze)
Moszna (czasem duża
bolesność)

Definicja Zespołu Nerczycowego

Idiopatycznego



Białkomocz



Hipoalbuminemia



Obrzęk



Hiperlipidemia

•

Podwyższone stężenie

cholesterolu,

trójglicerydów oraz

lipoprotein

PRZYCZYNY ZESPOŁU

NERCZYCOWEGO (ZN)

• Pierwotne glomerulopatie:

Idiopatyczny ZN
Inne pierwotne glomerulopatie

• Wtórne glomerulopatie:

Choroby układowe
Choroby metaboliczne
Choroby nowotworowe

PRZYCZYNY ZESPOŁU

NERCZYCOWEGO (ZN)

• Zatrucia
• Reakcje polekowe
• Zakażenia
• Odczyny alergiczne
• Stany utrudniające odpływ krwi żylnej

z nerki

Pawdopodobieństwo wykrycia

MCD w badaniu biopsyjnym

Wskazania do biopsji nerki

•

przed rozpoczęciem leczenia

przed rozpoczęciem leczenia

– Wskazania bezwzględne

• Początek choroby w wieku < 6 miesięcy lub > 16 lat
• Krwiomocz i krwinkomocz
• Obniżenie frakcji C

3

Dopełniacza

• Niewydolność nerek
• współwystępowanie z innymi chorobami np.

układowymi

– Wskazania względne

• Początek choroby w wieku 6-12 miesięcy lub > 12 lat

Wskazania do biopsji nerki

•

po rozpoczęciu leczenia

po rozpoczęciu leczenia

– Steroidooporność
– Częste nawroty (w tym steroidozależność)

Definicja Zespołu Nerczycowego

Idiopatycznego

- trzy obrazy histologiczne



Submikroskopowe kłębuszkowe zapalenie

nerek (KZN)



Mezangialne rozplemowe KZN



Ogniskowe szkliwiejące KZN

Submikroskopowe kłębuszkowe zapalenie
nerek

Submikroskopowe kłębuszkowe zapalenie
nerek

Mezangialne rozplemowe kłębuszkowe zapalenie

nerek

Ogniskowe szkliwiejące kłębuszkowe zapalenie

nerek

Histologia kłębuszkowych

zapaleń nerek

Definicje

•

Remisja

- białkomocz < 5 mg/kg/dobę

lub Albustix = 0/ślad przez 3 kolejne dni

•

Nawrót

- białkomocz > 50 mg/kg/dobę

lub Albustix > 2+ przez 3 kolejne dni

•

Częste nawroty

- > 2 nawroty w ciągu 6

miesięcy od pierwszej remisji i 4 lub więcej

nawrotów na rok w pozostałym okresie

Definicje

•

Steroidowrażliwość

– uzyskanie remisji podczas 4

tygodniowej monoterapii glikokortykosteroidami

• Steroidozależność

- >2 nawroty w trakcie redukcji

dawki steroidów (do 2 tygodni od zakończenia
kortykosteroidoterapii) i osiąganie remisji przy
ponownym zwiększeniu dawki glikortykosteroidów

• Steroidooporność

– brak remisji w trakcie 4 tyg.

kuracji glikortykosteroidami w pełnej dawce

Steroidowrażliwy Zespół

Nerczycowy

•

Dane statystyczne

– Śmiertelność w 1 roku choroby 2.5%
– 14-19 letnia obserwacja 152 pacjentów śmiertelność 7.2%

•1/4 pacjentów miała 1 nawrót
•1/3 miała nawroty okazjonalnie
•1/2 była steroidozależna

– Większość w wieku dorosłym uzyskiwała trwałą remisję

•2-7% miało nadal nawroty

•

Brak cech przewlekłej niewydolności nerek u prawie 100%
pacjentów

Steroidooporny Zespół

Nerczycowy

• Dane statystyczne

– u 40% w ciągu 5 lat dochodzi do przewlekłej

niewydolności nerek

– 12-24% przewlekłej niewydolności nerek u

dzieci miało rozpoznane ogniskowe i

segmentalne szkliwiejące kłębuszkowe

zapalenie nerek

• Ciężka proteinuria, nadciśnienie i włóknienie

tkanki śródmiąższowej nerek są czynnikami

ryzyka szybkiej drogi do schyłkowej

niewydolności nerek nawet w ciągu 2 lat

OBJAWY KLINICZNE

• Obrzęki

• Bladość skóry

• Wzrost masy ciała i obwodu brzucha

• Przesięki do jam ciała: duszność,

wodobrzusze, tamponada osierdzia

• Bóle brzucha, wymioty, utrata łaknienia

• Skąpomocz

• Wstrząs hipowolemiczny

• Ciśnienie tętnicze: prawidłowe, nieco

obniżone lub przejściowo podwyższone

PATOGENEZA OBRZĘKÓW

• Hipoalbuminemia → hipowolemia →

mechanizmy hormonalne → wtórna nerkowa
retencja sodu i wody (hipoteza underfill) –
najczęściej u dzieci z IZN

• Pierwotna nerkowa retencja sodu i wody

(hipoteza overfill) – najczęściej u dorosłych z ZN
w przebiegu innych glomerulopatii

• Integracja obu hipotez; istotna szybkość, z jaką

rozwija się hipoalbuminemia

OBRZĘKI

Mechanizmy zapobiegające powstawaniu

obrzęków:

• Wysokie ciśnienie hydrostatyczne

w tkance śródmiąższowej

• Sprawny drenaż limfatyczny
• Niskie ciśnienie onkotyczne w przestrzeni

pozanaczyniowej

• Niska przepuszczalność błony podstawnej

naczyń

OBJAWY LABORATORYJNE

• Białkomocz
• Wałeczki szkliste
• Krwinkomocz o nieznacznym nasileniu – mniej niż

10% pacjentów z IZN

• Czynność nerek prawidłowa
• Hipoproteinemia, hipoalbuminemia, podwyższone

stężenie α

2

i β globulin

• Hiperlipidemia: wzrost stężenia cholesterolu

całkowitego i frakcji LDL, triglicerydów

• Zaburzenia hemostazy

ZABURZENIA GOSPODARKI

LIPIDOWEJ

• Wzrost stężenia VLDL, IDL, LDL, apo B100,

apoCII, apoCIII, Lp(a)

• Zaburzenia jakościowe i ilościowe we frakcjach

HDL

• Obniżenie aktywności LPL, LCAT, lipazy

triglicerydowej i 7α hydroksylazy wątrobowej

• Wzrost aktywności 3 HMG CoA
• Wzrost stężenia WKT
• Zmniejszenie ekspresji śródbłonkowych

receptorów dla wszystkich frakcji lipoprotein

NASTĘPSTWA
HIPERLIPOPROTEINEMII

• Wzrost ryzyka powikłań miażdżycowych

i chorób sercowo-naczyniowych

• Przyspieszenie postępu choroby

w kierunku niewydolności nerek

POWIKŁANIA ZN

Ostre:
• Obrzęk płuc i mózgu
• Zakażenia
• Ostra niewydolność nerek
• Choroba zakrzepowo-zatorowa
• Rzadziej występujące: pseudoguz mózgu,

zapalenie trzustki, zaburzenia psychiczne

POWIKŁANIA ZN

Przewlekłe:
• Zaburzenia gospodarki wapniowo-

fosforowej i metabolizmu kostnego

• Hipotyreoza
• Niedokrwistość
• Zaćma
• Jałowa martwica kości
• Niedożywienie

POWIKŁANIA ZAKRZEPOWO-

ZATOROWE

• Czynniki wpływające na zaburzenia hemostazy:
• Zwiększona lepkość krwi
• Wzrost liczby płytek krwi i zaburzenia ich czynności
• Hipoalbuminemia
• Hiper- i dyslipidemia
• Wzrost stężenia fibrynogenu i nektórych osoczowych

czynników krzepnięcia

• Obniżenie stężenia inhibitorów krzepnięcia
• Czynniki jatrogenne: glikokortykosteroidy, furosemid,

unieruchomienie, centralne cewniki naczyniowe

POWIKŁANIA ZATOROWO-

ZAKRZEPOWE

• Najczęściej zakrzepy żył nerkowych

i płucnych, zakrzepy żył głębokich, kryzy
brzuszne

• Diagnostyka
• Badania obrazowe: ultrasonografia

z obrazowaniem przepływu naczyniowego,
badanie radiologiczne klatki piersiowej,
scyntygrafia wentylacyjno-perfuzyjna płuc

BADANIA LABORATORYJNE

W ROZPOZNAWANIU STANU

NADKRZEPLIWOŚĆI

• Płytki krwi > 400 000/mm3
• Albuminy w surowicy < 20g/l
• Cholesterol w surowicy > 3,5 g/l
• Fibrynogen w osoczu > 4,5 g/l
Ponadto:
• Znaczne obniżenie stężenia ATIII
• Wydłużenie APTT

ZABURZENIA GOSPODARKI

WAPNIOWO-FOSFORANOWEJ

• Utrata białka wiążącego witaminę D
• Obniżenie stężenia aktywnych metabolitów

witaminy D

• Obniżenie stężenia wapnia całkowitego
• Leczenie glikokortykosteroidami: zmniejszenie

syntezy białka wiążącego Ca w przewodzie

pokarmowym, cewkowej reabsorpcji Ca i jego

odkładania w kościach, zaburzenie przemiany

witaminy D do aktywnych metabolitów;

osteoporoza u 30% dzieci długotrwale leczonych

LECZENIE PRZYCZYNOWE

Wdrożenie leczenia bez biopsji nerki

u dzieci:

• W wieku 1 – 12 lat
• Z prawidłową czynnością nerek
• Bez utrwalonego nadciśnienia tętniczego
• Bez krwiomoczu
• Bez hipokomplementemii

LECZENIE WSTĘPNE

• Prednison 60 mg / m

2

/ 24 h przez 4 tyg.

• Prednison 60 mg / m

2

/ 48 h przez 4 tyg.

• Redukcja dawki o 5 mg co 2 tyg.
• Łączny czas leczenia 24 tyg.
• Maksymalna dobowa dawka prednisonu 80

mg

• U 90% pacjentów białkomocz ustępuje

w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia

REAKCJA NA LECZENIE

WSTĘPNE

• Steroidooporność – brak reakcji na 4 (8) –

tygodniowe leczenie wstępne

• Remisję (nieobecność lub ślad białkomoczu przez

3 kolejne dni) uzyskuje:

- 93,1 % dzieci ze zmianami minimalnymi
- 66,7 % dzieci z rozlanym rozplemem

mezangium

- 29,7 % dzieci z ogniskowym

i segmentalnym stwardnieniem kłębuszków

LECZENIE I RZUTU ZN – cd.

• Brak reakcji na standardowe 4-

tygodniowe leczenie prednisonem →
„pulsy” metylprednisolonu:

• 15 – 20 mg / kg iv. przez 3 kolejne dni,

następnie co 2 dzień, do 12 dawek

• Reakcja na leczenie w ciągu kolejnych

4 tygodni – określana jako „późna”

TYPY REAKCJI NA LECZENIE

• Steroidowrażliwość
• Steroidozależność – co najmniej 2 nawroty

w trakcie zmniejszania dawki prednisonu lub
w ciągu 2 tygodni od zakończenia leczenia

• Steroidooporność pierwotna – brak reakcji na

8-tygodniowe leczenie wstępne

• Steroidooporność stała – brak reakcji

na prednison przy nawrocie po remisji
uzyskanej przy pomocy innych leków

LECZENIE NAWROTÓW ZN

• Ponowne leczenie prednisonem:
• Nawrót po min. 6 mies. remisji –

leczenie jak w pierwszym rzucie ZN

• Nawrót po remisji krótszej niż 6 mies. –

początkowa dawka 2mg/kg/24 h
prednisonu, następnie redukcja dawek
wg jednego ze schematów

LECZENIE NAWROTÓW ZN

• Częste nawroty – 2 w ciągu 6 miesięcy

(u pacjenta steroidowrażliwego)

• Steroidozależność lub częste nawroty –

wydłużenie okresu stosowania prednisonu

• Steroidozależność lub częste nawroty

prowokowane infekcjami – lewamizol

• Nieskuteczność w/w metod lub nasilone

objawy niepożądane sterydoterapii – leki

alkilujące lub cyklosporyna A

LECZENIE NAWROTÓW ZN

steroidozależność lub częste nawroty

LEKI ALKILUJĄCE - wdrożenie leczenia

u pacjentów pierwotnie
steroidowrażliwych nie wymaga biopsji
nerki:

- Cyclophosphamid (Endoxan)
- Chlorambucil (Leukeran)
(podobna skuteczność)
CYKLOSPORYNA A

CYCLOPHOSPHAMID

(ENDOXAN)

• 2/mg/kg przez:
• 8 tyg. (dawka kumulacyjna na kurację 112

mg/kg) – zn z częstymi nawrotami

• 12 tyg. (dawka kumulacyjna na kurację 168

mg/kg) – zn steroidozależny

• Łącznie z prednisonem 0,5 mg / kg / 48 h
• Objawy niepożądane: mielo-, hepato-,

gonadotoksyczość, zakażenia, krwotoczne

zapalenie pęcherza moczowego, wtórne

nowotwory

CHLORAMBUCIL

(LEUKERAN)

• Lek drugiego wyboru
• 0,15 mg/kg przez 8 tyg. (kumulacyjna

dawka na kurację 8,4 mg / kg) – zn z

częstymi nawrotami, nie stosować w zn

steroidozależnym

• Łącznie z prednisonem 0,5 mg / kg / 48 h
• Objawy niepożądane: mielo-, hepato-,

gonadotoksyczność, zakażenia, stany

drgawkowe, wtórne nowotwory

CYKLOSPORYNA A

• Brak efektu lub przeciwwskazania do

stosowania leków alkilujących w zn
steroidozależnym lub z częstymi
nawrotami, a także w steroidoopornym
zn

• Leczenie poprzedzone biopsją nerki –

nefrotoksyczność cyklosporyny A

Mechanizm działania

Cyklosporyny

• Hamujący wpływ na Limfocyty (głównie

CD4+)

• Zmniejszenie ciśnienia

wewnątrzkłębuszkowego, wywołane
skurczem naczyń doprowadzających

• Zmiana ładunku błony podstawnej –

poprawa selektywności dla białka

STEROIDOOPORNY ZN

• Konieczna biopsja nerki
Zmiany minimalne:
• Leki alkilujące (8 tyg.) + prednison (odstawić

po 2-3 mies. od zakończenia leczenia lekami
alkilującymi). Jeśli brak efektu to

• Cyclosporyna A. Jeśli brak efektu po 3 mies.

(ew. zastosować jednocześnie pulsy
z metylprednisolonu), to

• Cyclophosphamid – wlewy dożylne (6 pulsów)

STEROIDOOPORNY ZN

Rozlany rozplem mezangium:

• Przy braku nasilonych objawów klinicznych

możliwe przedłużenie leczenia prednisonem do

6-12 mies. Jeśli brak efektu, to

• Leki alkilujące (8 tyg.) + prednison (odstawić

po 2-3 mies. od zakończenia leczenia lekami

alkilującymi). Jeśli brak efektu to

• Cyclosporyna A. Jeśli brak efektu po 3 mies.

(ew. zastosować jednocześnie pulsy

z metylprednisolonu), to

• Cyclophosphamid – wlewy dożylne (6 pulsów)

STEROIDOOPORNY ZN

Ogniskowe i segmentalne stwardnienie

kłębuszków

• Przy braku nasilonych objawów klinicznych

możliwe przedłużenie leczenia prednisonem do

6 mies. Jeśli brak efektu, to

• Schemat Mendozy lub

• Leki alkilujące (8 tyg.) + prednison (odstawić

po 2-3 mies. od zakończenia leczenia lekami

alkilującymi). Jeśli brak efektu to

• Cyclosporyna A. Jeśli brak efektu po 3 mies.

(ew. zastosować jednocześnie pulsy

z metylprednisolonu), to

• Cyclophosphamid – wlewy dożylne (6 pulsów)

STEROIDOOPORNY ZN

• Dzieci poniżej 3 roku życia lub z

częstymi infekcjami – cyklosporyna A
( bez względu na wynik biopsji nerki)

LECZENIE OBJAWOWE

• Dieta:
• Pokrywająca zapotrzebowanie

energetyczne i białkowe

• Niskosodowa – w okresie obrzęków
• Bogata w potas – w okresie wielomoczu
• Oligoantygenowa – u chorych z atopią
• Z ograniczeniem tłuszczów zwierzęcych

LECZENIE OBJAWOWE

Obrzęki:

• Dieta niskosodowa
• Hiponatremia – ograniczyć podaż płynów
• Niewielkie obrzęki – leki sodopędne

(hydrochlorothiazyd 2mg/kg/24h w 2-4 dawkach)

• Gwałtownie narastające obrzęki

z hipowolemią – leki zwiększające objętość
łożyska naczyniowego + leki moczopędne

LECZENIE OBJAWOWE

Obrzęki:
• Leki zwiększające objętość łożyska

naczyniowego:

• 20% albuminy: 0,5-2g/kg/24h (2-3 dawki), wlew

iv. w czasie 30-60 min.

• Dekstran 40000: 5-10ml/kg/24h, wskazany

u pacjentów z nadkrzepliwością

• 20% mannitol: 0,5-1g/kg/24h

(przeciwwskazania: hiperwolemia,

niewydolność nerek)

LECZENIE OBJAWOWE

Obrzęki:
• Po lekach zwiększających objętość

wewnątrznaczyniową – furosemid:
wlew ciągły, do 5-10mg/kg/24h

• Obrzęki oporne na leczenie - ciągła

tętniczo-żylna hemofiltracja lub dializa

LECZENIE OBJAWOWE

Zaburzenia lipidowe:
• Statyny – dobry efekt hipolipemizujący,

nieliczne doniesienia dotyczące
stosowania u dzieci

• LDL-afereza

PROFILAKTYKA

PRZECIWZAKRZEPOWA W ZN

• 20% albuminy
• Dekstran 40000
• Antytrombina III
• Kwas acetylosalicylowy 2-3mg/kg/48h
• Nadroparyna (38j.m. AXa/kg mc./24h)

ROKOWANIE

• Pomyślne u chorych, którzy uzyskują pełną

remisję po glikokortykosteroidach

• Wg ISKDC – 7% pacjentów nie odpowiada

na leczenie glikokortykosteroidami, u 21%

z nich występuje progresja do schyłkowej

niewydolności nerek

• Czynnik najbardziej obciążający rokowanie

– długotrwale utrzymujący się białkomocz