Epidemiologia, etiopatogeneza i diagnostyka wirusowych zapaleń wątroby

Epidemiologia,

etiopatogeneza

i diagnostyka wirusowych

zapaleń wątroby

Prof. dr hab. Janusz Cianciara

Instytut Chorób Zakaźnych w Warszawie

Wirusy zapalenia wątroby



wirusy pierwotnie hepatotropowe:



HAV, HBV, HCV, HDV, HEV



HBV i HCV wirusy limfotropowe!



wirusy wtórnie hepatotropowe:



EBV, CMV, HSV-1, HSV-2, VZV i inne



HGV, TTV, SENV ?

Wirus zapalenia wątroby typu A

hepatitis A virus (HAV)



Wirus RNA, budowa sferyczna, nie posiada

otoczki, średnica 27 nm



Rodzina

picornaviridae

, rodzaj enterowirusy



Hepatitis A - 40% rozpoznanych wirusowych

zapaleń wątroby na świecie



Droga zakażenia prawie wyłącznie

fekalno-oralna

Zapadalność na wzw A w kraja

europejskich

Zapadalność wg ostatnich dostępnych danych WHO z lat 1998-2001

Zakażenia HAV w Polsce



Maleje liczba wzw A w Polsce

– od kilku lat 200 – 300 przypadków

objawowych

/ rok

↓



Rośnie liczba osób nieodpornych na HAV

↓

←

obecność HAV w

środowisku

↓



Ryzyko wystąpienia tzw. epidemii wyrównawczych

Źródła zakażenia HAV

poza ogniskami „rodzimymi” źródłem

zakażenia są również:

- turyści i osoby trudniące się handlem

z krajów o wysokiej

endemiczności, głównie z za

granicy wschodniej

- pobyty w celach turystycznych lub

handlowych w krajach o wysokiej

endemiczności

Ryzyko zakażenia wirusem HAV

Zapadalność na WZW A wśród podróżnych

przebywających na terenach o wysokiej

endemiczności

wynosi od 3 do 6/1000, na miesiąc pobytu

Zapadalność zwiększa się do

20/1000

miesiąc pobytu, gdy turysta podróżuje

pieszo, korzysta z miejscowych ujęć wody i

punktów gastronomicznych

Grupy osób narażonych na zakażenie

HAV



Podróżujący do rejonów o wysokiej

endemiczności



Misje wojskowe



Osoby z przewlekłą chorobą wątroby



Dzieci i personel żłobków, szkół



Pracownicy ochrony zdrowia



Narkomani



Homoseksualiści



Zakażeni HIV

Etiopatogeneza



Replikacja HAV jest ograniczona

do hepatocytów



HAV nie ma właściwości cytopatycznych



Uszkodzenie hepatocytów głównie na drodze

komórkowej odpowiedzi immunologicznej



Stan dojrzałości immunologicznej kształtuje

obraz kliniczny wzw A (dorośli – dzieci)



Objawy związane z odkładaniem się kompleksów

(vasculitis)

– wysypka i artralgia rzadko

Diagnostka zakażenia HAV



Przeciwciała anty-HAV IgG



Przeciwciała anty-HAV IgM



RNA HAV w surowicy



RNA HAV w kale

Wirus zapalenia wątroby typu B

hepatitis B virus (HBV)



Wirus DNA, należy do hepadnawirusów,

średnica 42 nm.



Zakażenie drogą parenteralną



Okres wylęgania miesiąc do 6 miesięcy,

najczęściej około 2miesięcy



Po zakażeniu u około 5% pacjentów dochodzi

do rozwoju przewlekłego zapalenia

wątroby

Zakażenia HBV na świecie



Liczba osób zakażonych około 300 mln



W Europie – około 5 mln



Skala zakażeń zróżnicowana:

- Azja PŁd. Wsch., Afryka, Chiny: > 10%

- Europa Wsch., Europa Płd.: 2 – 10%

- Europa Zach., Ameryka Płn.: 0.5 – 1%

- Polska około 1% populacji

Zakażenia HBV w Polsce



Osoby > 60 lat (60%) - zakażenia w wyniku kontaktu

z ochroną zdrowia

- zabiegi inwazyjne

- rzadko w czasie operacji

- transfuzjologia

wolna od zakażeń HBV



Osoby w wieku 18 – 25 lat: zakażenia najczęściej na

drodze seksualnej i „dożylna narkomania”



Brak nawyków dotyczących zasad bezpieczeństwa

i higieny pracy (rękawiczki!)



Niewłaściwa sterylizacja

Zakażenia HBV w Polsce (c.d.)



Zakażenia od osoby przewlekle zakażonej

HBV w warunkach domowych (szczepienia !)



Zakażenia wśród narkomanów (50 - 60%)



Zakażenie okołoporodowe noworodka,

matka zakażona HBV (szczepienia, HBIg)



Zabiegi nie medyczne - bardzo rzadko

Od kilku lat liczba nowych zakażeń HBV

nie przekracza 2 000 /rok

Zakażenia HBV



Liczba osób przewlekle zakażonych HBV

w Polsce –

około 300 000 (HBsAg+)

Są to osoby, u których można rozpoznać:

tzw. bezobjawowe „nosicielstwo” HBsAg

przewlekłe zapalenie wątroby

marskość pozapalną wątroby

pierwotny rak wątrobowo-komórkowy

patologię pozawątrobową

Diagnostyka zakażenia HBV



HBsAg

– zakażenie HBV



HBeAg i anty-HBe

– okres choroby i jej

aktywność



DNA HBV

(testem PCR) – ilość kopii/ml



Anty-HBc

– przebyte lub aktualne zakażenie



Anty-HBs

– stan po szczepieniu

lub przebyte zakażenie HBV



Biochemia wątrobowa i biopsja wątroby

Markery zakażenia i replikacji HBV

zakażenie

→

przewlekłe

→

marskość

zapalenie wątroby

HBsAg(+) (+)

(+ / -)

HBeAg (+) HBeAg

→

anty-HBe anty-HBe (+)

DNA HBV (+)

(+)

(+ /

anty-HBc (+) (+) (+)

5 % ostrych zapaleń wątroby

→

przewlekłe zapalenie

Etiopatogeneza



Udział odpowiedzi typu humoralnego

i komórkowego



Efektorem reakcji komórkowej są limfocyty

pomocnicze, cytotoksyczne i NK



Limfocyty cytotoksyczne

→

antygeny docelowe

(HBeAg, HBcAg) przy udziale HLA

→

martwica komórki (proces

zapalny)



Antygen HBeAg modyfikatorem odpowiedzi

komórkowej – wpływ na replikację HBV

Etiopatogeneza



Serokonwersja do anty-HBe

→

mniejsza

aktywność choroby i poziom replikacji HBV



Aktywacja cytokin prozapalnych:

TNF

, IFN

, IL- 2 i IL - 3



Aktywacja komórek gwiaździstych

→

miofibroblasty

→

włóknienie wątroby



Integracja genomu HBV z genomem hepatocytu

- ryzyko rozwoju HCC u tych osób 400 x większe

niż w ogólnej populacji

Wirus zapalenia wątroby typu C

hepatitis C virus (HCV)



Materiał genetyczny HCV tworzy

jednoniciowy, liniowy RNA



HCV należy do rodziny

Flaviviridae



Ma budowę sferyczną o średnicy cząstki

około 50 nm., pokryty otoczką

Genotypy HCV



6 głównych genotypów (1 – 6)



W Polsce u około 70% zakażonych

stwierdzono genotyp 1b



Wpływ genotypu HCV na stopień

uszkodzenia wątroby nieustalony



Mniejsza skuteczność leczenia

u chorych IFN z genotypem



Dobra skuteczność (do 80%!) u osób

z genotypem 2 i 3

Zakażenia HCV



Na świecie około 300 mln. osób



W Europie około 5 mln



USA 1,7% populacji



Europa Zachodnia 0,5 – 1,0%



Europa Wschodnia > 2%



W Polsce 1,4% populacji – około 0,6 mln osób

Częstość wykrywania przeciwciał anty-

HCV w Polsce



Krwiodawcy

0,2 – 0,6%



Chorzy dializowani 20%



Personel oddz. dializ 2 – 5%



Chorzy hematologiczni 3 – 5%



Narkomani 70%



Losowo wybrane dzieci

(n=1000) hospitalizowane

z różnych przyczyn



Potransfuzyjna ? (przed 1992 r)



parenteralna:



kontakty ze służbą zdrowia

(80%)



noworodki urodzone z matek

HCV+



chorzy dializowani



tatuaż, akupunktura



kontakty seksualne



narkomani

Drogi zakażenia HCV:

W 40-60% przypadków nie udaje się ustalić

drogi zakażenia

Diagnostyka zakażenia HCV



oznaczanie:



anty-HCV w surowicy



RNA HCV w:



surowicy



tkance wątrobowej



komórkach jednojądrowch krwi obwodowej



szpiku

obecność RNA HCV w komórkach OUN!

Każda osoba, która:



miała przetoczoną krew przed 1992 rokiem



stosowała dożylnie środki narkotyczne



miała lub ma wielu partnerów seksualnych



była hospitalizowany



otrzymywała leki przez iniekcje



miała „małe” zabiegi chirurgiczne



ma tatuaż

powinna mieć wykonane badanie

przeciwciał anty-HCV!!!

Przeciwciała anty – HCV mogą być

nie wykrywane u osób zakażonych HCV



z immunosupresją (leki immunosupresyjne)



we wczesnym okresem zakażenia

- okienko serologiczne

Badanie HCV RNA powinno być wykonane

w następujących przypadkach



U osób, u których nie wykryto anty-HCV



w wywiadzie czynnik ryzyka



stan immunosupresji



choroba wątroby nieznanego pochodzenia



U osób z anty-HCV (+) i prawidłową aktywnością AIAT

Badanie HCV RNA powinno być wykonane

w następujących przypadkach:



Wczesne rozpoznanie zakażenia



wczesna faza choroby (2-4 tydzień)



zakażenie HCV u noworodków



zakażenie u osób immunoniekompetentnych



Jednorazowy negatywny wynik badania HCV

RNA w surowicy (testem PCR)

nie wyklucza zakażenia



Około 80% zakażeń HCV przebiega bezobjawowo



większość przypadków nierozpoznanych !



Po zakażeniu u około 80% rozwój przewlekłego

zapalenia wątroby



większość przypadków nie jest rozpoznana!



większość przypadków nie jest leczona !

Zakażenie HCV

Objawy zakażenia HCV



Zakażenia HCV są najczęściej bezobjawowe



Większość zakażeń rozpoznaje się dopiero

w okresie przewlekłym, w tym

także w okresie marskości wątroby



Nie ma typowych objawów dla

przewlekłego zakażenia HCV



W zakażeniu przewlekłym najczęściej

występuje uczucie osłabienia, bóle

stawowo-mięśniowe, czasem zaburzenia

sfery psychicznej

Etiopatogeneza



HCV wykazuje słabą immunogenność



Niewydolna odpowiedź typu komórkowego

(skąpo lub bezobjawowy przebieg

choroby)



Duża zmienność genetyczna HCV w czasie

zakażenia



Presja immunologiczna

→

powstają pseudotypy

HCV (quasispecies) nie rozpoznawane przez

komórki cytotoksyczne

→

przetrwanie zakażenia

Etiopatogeneza



HCV wpływa na proces apoptozy

– zarówno na wyzwalanie jak i hamowanie



Białka rdzeniowe HCV mają toksyczny wpływ

na mitochondria

→

stres oksydacyjny



Aktywacja komórek gwiaździstych

→

miofibroblasty

→

włóknienie



Zakażenie limfocytów B i T, komórek szpiku

i komórek mikrogleju w CUN

→

następstwa



Udokumentowany wpływ białek HCV na proces

onkogenezy



duża heterogenność sekwencji genomu wirusa,

zwłaszcza genów kodujących białka otoczki



„

ucieczka” wirusa przed układem odpornościowym



obecność pozawątrobowej lokalizacji wirusa

Czynniki sprzyjające przewlekłemu

zakażeniu HCV

brak odporności na kolejne zakażenia HCV

Wirus zapalenia wątroby typu D

hepatitis D virus (HDV)



Wirus RNA o średnicy 35 – 37 nm.



Otoczkę wirusa stanowi białko o strukturze

antygenowej HBsAg



Może replikować się jedynie w obecności HBV



Rozpoznanie :przeciwciała anty-HDV IgM



Koinfekcja – jednoczesne zakażenie HBV i HDV



Nadkażenie – infekcja HDV osoby przewlekle

zakażonej HBV, zwykle ciężki przebieg choroby

Wirus zapalenia wątroby typu D

hepatitis D virus



Nieznana liczba zakażeń HDV rocznie

– diagnostyka nie jest powszechnie

wykonywana



U około 1% osób zakażonych przewlekle HBV

koinfekcja HDV



Szczepienia przeciwko wzw B skuteczne

w profilaktyce zakażeń HDV

Wirus zapalenia wątroby typu E

hepatitis E virus (HEV)



Wirus RNA, średnicy 32 nm,

rodzina

Calciviridae



Zakażenia drogą pokarmową,

okres wylęgania 14 – 60 dni



Ogniska epidemiczne m.in.. w: Nepalu,

Pakistanie, Indiach i Meksyku

Wirus zapalenia wątroby typu E

hepatitis E virus (HEV)



Zakażenia HEV w Polsce nie występują



Możliwe zakażenia w czasie podróży do regionów

endemicznych



Rozpoznanie: przeciwciała anty-HEV IgM



Wysoka śmiertelność u kobiet w III trymestrze

ciąży (10%)



Nie ma szczepień ochronnych

Udział nowopoznanych wirusów:



HGV (hepatitis G virus)



TTV (transfusion transmitted virus)



SENV (inicjały pacjenta)

w patologii wątroby nie został udowodniony

Document Outline