Choroby tkanki łącznej

Choroby układowe tkanki łącznej



Definicja:grupa luźno powiązanych ze sobą chorób wielonarządowych,

wtórnych do procesów autoimmunologicznych o nieustalonych

przyczynach, charakteryzujących się występowaniem zwyrodnienia

włóknikowatego w obrazie histopatologicznym



Podział:



Toczeń rumieniowaty układowy (Systemic lupus \

erythematodes - SLE)



Twardzina układowa (sclerodermia systemica – SSc)



Zapalenie wielomięśniowe dorosłych (Polymyositis – PM)



Zapalenie skórno-mięśniowe (Dermatomyosistis –DM)



Mieszana choroba tkanki łącznej (Mixed connective tissue

disease –MCTD)



Reumatoidalne zapalenie stawów (Rheumatoid arthritis –

RA)



Podgrupa seronegatywnych spondyloartropatii



Zespół Sjögrena

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE)
– modelowa choroba autoimmunologiczna

Etiopatogeneza

Europa – zachorowalność roczna 8 przypadków na 100 000 mieszkańców
USA – 5.56 przypadków na 100 000 mieszkańców w latach 1980-1992

1.51 – 1950-1979
7.3 - 196 5-1995

90% kobiety między 25 a 40 rokiem życia ; K:M = 9:1

Czynniki wiodące do zachorowania

Hormonalny (estrogeny)
Genetyczny
Środowiskowy

Toczeń rumieniowaty układowy

Uwarunkowania genetyczne



Haplotypy:
A10/B8/DR2/C4A4/C4B2/BFS ( związane z C2 –niedoborem heterozygotą)
B8/DR3/DQw2/C4QO (początek po 35 rż, związane z anty-Ro i brakiem C4)
B7/Cw7/DR2/DQw1 (początek przed 25 rż, zajęcie nerek, ciązki przebieg



Pojedyńcze geny HLA
Homozygoty z niedoborem wczesnych frakcji dopełniacza

C2, C1q, C1r, C4, C1 Inh DR3 i DR2
Brak C4A
Dr2 z DQw1 lub DQB1*0502
TNF-alfa – allele kodujące niskie wydzielanie (DR2, DQw1)



Nie HLA geny predysponujące do SLE
Geny dla TCR (związane z anty-Ro)
Geny łańcuchów ciężkich (Gm) i łańcuchów lekkich (Km) Ig
Delecja genu Ig Vh Hkumhv 3005

3 – 4 geny predysponuja do zachorowania na SLE

SLE

Czynniki środowiskowe



Potwierdzone:
Promieniowanie ultrafioletowe



Prawdopodobne
Dieta: wysokokaloryczna, bogata w tłuszcze nasycone
Infekcje: retrowirusy, liposacharydy bakteryjne
Ekspozycja na leki:

Hydralazyna
Procainamid
Izoniazid
Hydantoina
Chlorpromazine
Methyldopa
d-penicillamina
Interferon - alfa

SLE
Promieniowanie ultrafioletowe B



Działanie UV na DNA zwiększa powstawanie dimerów tymidyny i stąd DNA

bardziej immunogenne



Przesunięcie antygenów Ro, La i U1RNP na powierzchnię keratynocytów,

gdzie mogą być związane przez uczulone limfocyty T lub przeciwciała



Uszkodzenie komórek przez UV powoduje uwalnianie białek szoku

termicznego, które biorą udział w aktywacji autoreaktywnych limfocytów

T.

Interakcja między czynnikami genetycznymi i środowiskowymi wywołuje

nieprawidłową odpowiedź immunologiczną obejmująca:

Aktywność nadreaktywnych limfocytów B i T
Niesprawność układów regulujących odpowiedź immunologiczna

Efekt: produkcja patogennych przeciwciał, kompleksów immunologicznych i

limfocytów T , uszkadzających tkanki i wywołujących objawy kliniczne SLE

Toczeń rumieniowaty układowy

Właściwości nadreaktywnych limfocytów B



Liczba limfocytów B produkujących immunoglobuliny znacznie
podwyższona (nawet do 50x)



Podwyższona całkowita liczba



Zaburzenia mogą wyprzedzać objawy SLE



Produkowane Ig reagują z licznymi własnymi antygenami



Odpowiedź na antygeny egzogenne może być obniżona



Limfocyty B łatwo ulegają poliklonalnej aktywacji, co może wyprzedzać
autoantygenową-swoistą aktywację



Niektóre limfocyty B są aktywowane przez swoiste autoantygeny
(produkcja autoprzeciwciał jest ograniczona uwarunkowaniami
genetycznymi)



Nadreaktywności limfocytów B sprzyja podwyższony poziom cytokin (IL-6,
IL-10)

SLE
Geny HLA a autoprzeciwciała



Anty –dsDNA

DR2, DR3



Anty-Ro, anty-La

DR2, DR3, DQw1/DQw2



Anty-U1-RNP

DR4



Anty-U1-70-kd

DR4, DR2



Anty-Sm

DR2



Antyfosfolipidowe

DR4, DR7

SLE
Autoprzeciwciała



Zasadniczy immunogen: nukleosom

Nukleosomy uwalniane do krążenia w trakcie apoptozy komórek stymulują

Th1 i limfocyty B, co w efekcie prowadzi do produkcji anty-DNA, wchodząc
w skład kompleksów immunologicznych zapoczatkowują zmiany w
nerkach przez wiązanie się z proteoglikanami błony podstawnej kłębuszka
oraz penetrację do wnętrza komórek

uszkodzenie i apoptoza komórek kłębuszka

SLE
Właściwości nadreaktywnych limfocytów T



Obniżona liczba całkowita limfocytów T



Obecność autoprzeciwciał wiążących się z limfocytami T

i upośledzającymi ich aktywność



Zaburzenie wczesnej aktywacji



Ekspresja markerów aktywacji (IL-2R, DR, DP) a też wyższy

poziom w surowicy IL-2, s-IL-2, IFN-gamma



Upośledzona odpowiedź proliferacyjna na mitogeny



Udział w ciągłej produkcji przeciwciał

Autoprzeciwciała po przetworzeniu na peptydy są

prezentowane na limfocytach B wraz z HLA i aktywują

własne limfocyty Th do dalszej produkcji przeciwciał

SLE
patogenne przeciwciała



Należą do klasy G (zwykle), wykazują dużą awidność do własnych
antygenów, ograniczoną swoistość



Wykazują zdolność bezpośredniego wiązania z tkanką docelową
(błony erytrocytów, płytki........)



Mają zdolność wiązania komplementu



Posiadają ładunek dodatni, ułatwiający przyleganie dp
polianionowych regionów błony

Przeciwciała naturalne:

IgM, słaba awidność do własnych antygenów, wielospecyficzne,
reagują krzyżowo z licznymi antygenami.

Kompleksy immunologiczne a SLE



Nadmiar KI (duża ilość przeciwciał lub antygenów)



Właściwa wielkość KI
duże – fagocytowane przez makrofagi
bardzo małe – wydzielane z moczem
średniej wielkości – najłatwiej odkładają się w tkankach



Tropizm tkanek do KI



Ładunek dodatni KI + ładunek ujemny tkanek



Reakcje przeciwciał in situ



Zmniejszony klirens i katabolizm KI

SLE

Kryteria klasyfikacyjne ACR zaktualizowane w 1997
roku

(Lupus 1999, 8, 8, 586-595)

1.

Rumień na twarzy

2.

Rumień krążkowy

3.

Nadwrażliwość na światło słoneczne

4.

Owrzodzenia w jamie ustnej

5.

Zapalenie stawów bez nadżerek

6.

Zapalenie opłucnej lub osierdzia

7.

Zmiany w nerkach (białkomocz >0.5g/d lub wałeczki w moczu)

8.

Zmiany w układzie nerwowym

9.

Zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość hemolityczna z

retikulocytozą/leukopenia <4000/mm

3

/ limfopenia <1500/mm

3

/małopłytkowość <100 000/mm

3

10.

Zaburzenia immmunologiczne (Abs: nDNA, Sm, ACA, LAC,

VDRL)

11.

Obecność przeciwciał przeciwjądrowych

SLE

Podgrupy kliniczne

Podostry toczeń skóry (subacute cutaneus lupus erythematosus –

SCLE)



Objawy typowe:
wysypka grudkowa, łuszcząca się lub rumień krążkowy



Objawy rzadkie:
zajęcie narządów wewnętrznych

2/3 chorych – przeciwciała anty-SSA/Ro

Podgrupy kliniczne tocznia

Toczeń indukowany lekami

Obraz kliniczny: dominacja zmian skórnych, ból stawów,
zapalenie błon surowiczych
Rzadkie: zajęcie nerek i układu nerwowego
Anty-nDNA – (-), przeciw białkom histonowym – (+), C3, C4 –
norma

Toczeń noworodków

SSA/Ro – w klasie G Ig; przejściowe: zmiany skórne (wysypka /
rumień), zaburzenia hematologiczne, powiększenie wątroby,
śledziony
Blok przedsionkowo-komorowy różnego stopnia!

SLE

Nerki – 90% chorych

(klasyfikacja zmian zapalnych wg Światowej Organizacji Zdrowia)



Klasa I

- zmiany minimalne/norma



Klasa II

- zmiany ograniczone do mezangium



Klasa III

- ogniskowe, rozplemowe zapalenie

klębuszków nerkowych



Klasa IV

- rozlane, rozplemowe zapalenie kłębuszków

nerkowych



Klasa V

- błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych



Klasa VI

- postępujące zapalenie kłębuszków

nerkowych ze stwardnieniem

Typ I – III – ustępują po włączeniu sterydów

SLE

Zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym (75% chorych)



Od 1999 roku 19 różnych zespołów zostało włączonych do postaci
neuropsychiatrycznej SLE. (Lancet 2001, 357, 1027)

Jawna psychoza 5-15%
Udar mózgu 10-35%
Neuropatie nerwów czaszkowych
Poprzeczne zapalenie rdzenia
Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Ból głowy – 30 – 50%

Toczeń z zespołem Sjögrena

Zespół Pierwotny

-

klasyfikacja z 2002 roku



1. Objawy oczne
codzienne uczucie suchości > 3 miesięcy
nawracające uczucie piasku
sztuczne łzy . 3 x dziennie



2. Objawy oralne
codzienne uczucie suchości > 3 miesięcy
stały/ okresowy obrzęk ślinianek
popijanie suchych kęsów

Twierdząca odpowiedź na minimum jedno pytanie z kryteriów 1 lub

2

Toczeń z zespołem Sjögrena

Zespół Pierwotny

-

klasyfikacja z 2002 roku



3. Obiektywne objawy oczne = dodatni wynik 1 z 2 prób
test Schirmera 1 (<5mm/5min)
test z różem bengalskim (>4 punktów)



4. Badanie histopatologiczne ślinianek

(> 1. ognisko nacieku kk. limfoidalnych/4mm

3

tkanki)

Toczeń z zespołem Sjögrena

Zespół Pierwotny

-

klasyfikacja z 2002 roku



5. Dowody zajęcia ślinianek = dodatni wynik 1 z 3 testów
niestymulowana sialometria (<1.5ml / 15min)
sialografia ślinianek przyusznych – rozstrzenia przewodów (punkcikowe,

jamiste lub destrukcja)
scyntygrafia ślinianek – opóźnienie wychwytu lub wydalania, zmniejszenie

stężenia znacznika



6. Autoprzeciwciała w surowicy –przeciw: SS-A/Ro, SSB/La

Toczeń z zespołem antyfosfolipidowym

Kryteria diagnostyczne zespołu antyfosfolipidowego (1998r.)

Kryteria kliniczne:



Duże: zakrzepica naczyń, straty ciąż



Małe: Livedo reticularis, zmiany na zastawkach serca, pląsawica,
małopłytkowość, krwotok do nadnerczy i inne

Kryteria laboratoryjne

Duże: aCL-IgG – wysoki poziom, beta2GPI, LAC
Małe: aCL-IgM, aCL-IgG – średni, niski poziom, VDRL (+)

Lupus antykoagulant (LA)

Toczniowy czynnik przeciwkrzepliwy



Charakterystyka
Przeciwciało w klasie G lub M immunoglobulin przeciw ujemnie

naładowanym fosfolipidom występującym w formie

heksagonalnej.
W pojęciu LA zawiera się bardzo heterogenna grupa przeciwciał

antyfosfolipidowych (APL), które cechuje to, że in vitro

przedłużają czasy krzepnięcia osocza zależne od fosfolipidów np.

czas koalinowo-kefalinowy (APTT)



Skład
Najczęściej: przeciwciała przeciw kardiolipinie
Rzadziej: przeciwciała przeciw: fosfatydyloserynie,

fosfatydylocholinie, fosfatydyloinozytolowi, kwasowi

fosfatydowemu



Nie wszystkie APL przedłużają in vitro testy krzepnięcia zależne

od fosfolipidów



Tylko przeciwciała antyfosfolipidowe należące do grupy ACL
powodują przedłużenie czasów krzepnięcia w obecności beta –2
– GP1



Inne przeciwciała nie potrzebują żadnego kofaktora do
blokowania kompleksu protrombinazy



Niektóre przeciwciała mają aktywność LA

Beta –2- glikoproteina 1 (apolipoproteina H)

białkowy

kofaktor niezbędny do wiązania ACL

LA w diagnostyce klinicznej



Toczeń rumieniowaty układowy – 20-60% niezależnie od stopnia

zaawansowania zmian



Sklerodermia



RZS



Periarteritis nodosa



Zespół Sneddona



Colitis ulcerosa



Polymyalgia rheumatica



Infekcje (AIDS)



Sarkoidoza



Nowotwory



Leki: chlorpromazyna, prokainamid



Osoby zdrowe

Inne przeciwciała w zespole antyfosfolipidowym



Przeciwciała przeciw protrombinie, przeciw białku C i S



Przeciwciała przeciw białkom powierzchni komórek śródbłonka:
przeciw trombomodulinie



Przeciwciała przeciwpłytkowe



Przeciwciała przeciw anneksynie V



Przeciwciała narządowo nieswoiste

SLE

Postępowanie diagnostyczne



Badania podstawowe: OB., CRP, proteinogram, morfologia z rozmazem



Badania serologiczne zawarte w pkt. 10 i 11 kryteriów ARA oraz

dodatmowo: ACL i/lub LAC, SS-A/Ro, SS-B/La



Chorzy gorączkujący: posiewy krwi i moczu



Potwierdzenie zmian narządowych



Skóra, błony śluzowe, oczy: LBT, badanie okulistyczne, laryngologiczne



Narząd ruchu: rtg stawów



Układ oddechowy: rtg płuc, ew: scyntygrafia/TK,

testy

czynnościowe, badanie płynu opłucnowego



Układ sercowo-naczyniowy: EKG, ECHO, przepływy

naczyniowe



Układ moczowy



Układ nerwowy

Leczenie tocznia rumieniowatego układowego

1.

Zmiany skórne, zapalenie stawów
Niestrydowe leki p/zapalne, leki antymalaryczne,

glikokortykosteroidy miejscowo, kremy z filtrem UVA/UVB

2.

Zapalenie błon surowiczych
Prednison 1mg/kg m.c. (4-6 tygodni) lub Metylprednisolon

iv.0.5-1.0g (pulsy – 3 dni) co 4-6 tygodni, w przerwie Prednison

20-30mg/dz
Brak poprawy: Azatiopryna (Imuran) 1-2mg/kg m.c./dobę lub

Cyklofosfamid (Endoksan) 1g/miesiąc (i.v lub p.o)

3.

Zajecie nerek – jak 2.; proteinuria >1 g/dobę Metylprednisolon

i.v 0.5-1.0g (pulsy 3 dni), co 4-6 tygodni, w przerwie Prednison

20-30mg/dz oraz Cyklofosfamid 1g/dobę (i.v. lub p.o) przez 6

miesięcy, potem 1g co 3 miesiące przez 2 lata; w razie

przeciwwskazań: Azatiopryna 1-2mg/kg mc /dobę
Brak poprawy:IVIG

Twardzina układowa

Systemic sclerosis (SSc)

Choroba układowa, występująca głownie u kobiet w średnim
wieku, charakteryzująca się stwardnieniami i zanikami skóry,
tkanki podskórnej i zajęciem narządów wewnętrznych.



Czynniki środowiskowe: związki krzemu, silikon, związki
toksyczne: chlorek winylu, trójchloroetylen i inne(bleomycyna,
tryptofan)



Dowodem na tło autoimmunizacyjne jest występowanie zmian
skórnych w przebiegu przewlekłej reakcji przeszczepu przeciwko
gospodarzowi (GVH) po przeszczepie szpiku

Twardzina układowa



Pierwotnym zjawiskiem w SSc wydaje się być uszkodzenie
(toksyczne, autoimmunologiczne) komórek śródbłonka
mikrokrążenia w następstwie czego powstają nacieki
okołonaczyniowe (CD4, makrofagi), wytwarzające cytokiny
prozapalne (IL-1, IL4, IL-6, TNF-alfa) oraz czynniki
uszkadzające naczynia, co prowadzi do powstawania
mikrozakrzepów i uwalniania z płytek PDGF i TGF-beta



Cytokiny:IL-1, IL-4, TGF-beta, TNF-alfa pobudzają
wytwarzanie kolagenu typu I, III , VI i VII przez fibroblasty



Odzwierciedleniem procesu włóknienia jest wzrost stężenia
aminopropeptydu kolagenu I i III w surowicy

Twardzina uogólniona

Autoprzeciwciała



Przeciw topoizomerazie I (Scl-70)



Przeciw centromerom (ACA)



Nieswoiste przeciwciała przeciw antygenom jąderkowym (przeciw
polimerazie RNA I i II, białku – fiblarynie)

Sklerodemia

Objawy kliniczne



Postaci kliniczne

rozlana (diffuse SSc) z uogólnionymi stwardnieniami w obrębie
całej skóry; Scl-70 Ab – 85%, ACA -0%, przebieg szybki, ciężki
ograniczona (limited SSc) – zwana tez akrosklerodermią – z
zajęciem twarzy i odsiebnych części kończyn górnych; Scl-70 Ab –
50%, ACA-20%, przebieg wolniejszy, łagodniejszy

Sclerodermia

Objawy kliniczne



Objaw Raynauda



Sklerodaktylia (przykurcze i stwardnienie palców) oraz nadżerki



Teleangiektazje



Zmiany narządowe: przełyk – rozszerzenie, atonia, dysfunkcja;
serce – arytmia, zapalenia wsierdzia, zaburzenia przewodzenia;
mięśnie – polymyositis; płuca – zwłóknienie śródmiąższowe,
zmniejszona pojemność życiowa; nerkii – zwłóknienie,
nadciśnienie złośliwe; kości – bóle stawowe, osteoliza, kalcynoza



Postać ISSc – zespół CREST (Calcinosis, Raynaud, Esophagus,
Sclerodactylia, Teleangiectsia)

Sclerodermia

leczenie



Penicylamina – 250-500 mg/dobę (hamowanie wiązań krzyżowych
w kolagenie)



IFN – gamma – hamuje syntezę kolagenu in vitro (ale zapalenie
naczyń!)



Kalcytriol (pochodna witaminy D3) ; UVA – próby



W stanie ciężkim: leki immunosupresyjne: metotrexat,
cyklosporyna, cyklofosfamid



Kortykosterydy – u chorych ze zwłóknieniem płuc i nasilonymi
objawami mięsniowymi

Zapalenie skórno-mięśniowe

Dermatomyositis - DM



Odmiana zapalenia wielomięśniowego (polymyositis) z

charakterystycznymi zmianami skórnymi; humoralnie

uwarunkowana mikroangiopatia



Immunopatologia
HLA-DR3, DR7, DRw52, DRw53, DQ1, DQ2

Zakażenie: wirusy Coxsackie, ECHO, retrowirusy,

paramyksowirusy

Uszkodzenie śródbłonka – przeciwciała + aktywne

składowe dopełniacza C5-C9 (tzw.MAC –membrane attack

complex) + komórki cytotoksyczne

Zapalenie skórno-mięśniowe

Objawy kliniczne



Dzieci, dorośli (5-24rż, 45-64 r.ż)



Zmiany skórne poprzedzają objawy zapalenia mięsni
Zmiany rumieniowo-naczyniowe i obrzękowe twarzy z zajęciem
powiek (rzekome okulary), na ramionach, szyi, dekolcie (tzw.znak
V)
Zmiany rumieniowo-plamiste (objaw Gottrona) i grudkowe (grudki
Gottrona) na grzbietowych stronach rąk, w okolicy stawów
śródręcznopalicznkowych i międzypaliczkowych.
Wybroczyny w obrębie wałów paznokciowych – tzw. pętle
drzewkowate w badaniu kapilaroskopowym

Zapalenie skórno-mięśniowe

Objawy kliniczne



Osłabienie siły mięśniowej (pas barkowy i biodrowy)



Zajęcie mięśni przełyku i mięśnia serca, zaniki mięśni



Czasem zmiany skórne przypominające twardzinę



Odmiana: dermatomyositis amyopathica – typowe zmiany
skórne bez zajęcia mięśni



Odzwierciedleniem zmian w mięśniach jest: wzrost
stężenia enzymów mięśniowych - aldolazy, izoenzymu MM
fosfokinazy kreatyny, badanie EMG; zmiany
zwyrodnieniowo-naciekowe w wyc. z mięśnia (CD4, B
wokół naczyń w perimysium, zanik okołopęczkowy)



Mi-2Ab – skierowane przeciw helikazie, enzymowi
biorącemu udział w procesie transkrypcji

Zapalenie wielomięśniowe – polymyositis

Idiopatyczne miopatie



Zapalenie wielomięsniowe



Zapalenie skórno-mięśniowe



Postać dziecięca zapalenia skórno-mięśniowego



Zapalenie mięśni w przebiegu układowych chorób tkanki łącznej



Zapalenie mięśni towarzyszące chorobie nowotworowej



Wtrętowe zapalenie mięśni



Inne postaci miopatii zapalnych
zapalenie mięśni z eozynofilią
ogniskowe zapalenie mięśni
zapalenie mięśni oczodołu

Zapalenie wielomięśniowe



Nie występuje u dzieci



Badanie elektrofizjologiczne nie pozwala na zróżnicowanie

zapalenia skórno-mięśniowego od wielomięśniowego; dla

obu miopatii charakterystyczna jest obecność potencjałów

drżenia włókienkowego i dodatnich ostrych fal,

wykrywanych u 93-100% chorych (w obrębie mięśni

przykręgosłupowych w odcinku piersiowym)



Badanie histopatologiczne: komórki zapalne (CD8 i

makrofagi) otaczają i naciekają niezmienione martwiczo

włókna mięśniowe



Zdrowe włókna mięśniowe (w miejscach odległych od

nacieku) wykazuję ekspresję HLA klasy 1



We wczesnych postaciach – brak zmian histopatologicznych

Overlap Syndromes



Scleromyositis – dominacja zmian skórnych
twardzinopodobnych, HLA-DQA1, -DRB1, Scl70/PM1



Zespół antysyntetazowy – śródmiąższowe zwłóknienie płuc,
zmiany twardzinopodobne, HLA-DRw52, Jo-1Ab



Mieszana choroba tkanki łącznej (MCTD – mixed connective tissue
disease) – cechy twardziny układowej, tocznia układowego i
polymyositis,
przeciwciałą przeciw różnym peptydom U1RNP

Zespoły z polymyositis

Leczenie



Kortykosteroidy – poprawa po 3-6 miesiącach (leki pierwszego
rzutu)



Leki immunosupresyjne (metotreksat, azatiopryna)



Immunoglobuliny G we wlewach dożylnych (3 miesięczna próba);
IgG blokują odkładanie się dopełniacza



Cyklosporyna, cyklofosfamid (leki 3.rzutu)



Mykofenolan mofetilu (w Polsce stosowany po przeszczepie
narządów)

Dieta i styl życia



Ograniczenie spożycia soli, cukrów prostych i węglowodanów
złożonych



Suplementacja wapnia (1g/24h) i wit. D (400-800jm/24H)



Ćwiczenia z obciążeniem celem zmniejszenia ryzyka osteopenii

Reumatoidalne zapalenie

stawów

Klasyfikacja chorób reumatycznych
Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego
z 1983 roku

(Arthritis and Rheumatism 1983,1030)

I.

Układowe choroby tkanki łącznej

II.

Zapalenie stawów z tow. zapaleniem kręgosłupa
(spondyloarthritis)

III.

Choroby zwyrodnieniowe stawów (osteoarthrosis)

IV.

Zespoły „reumatyczne” towarzyszące zakażeniu

V.

Choroby metaboliczne i gruczołów dokrewnych

VI.

Nowotwory

VII.

Zaburzenia nerwowo-naczyniowe

VIII.

Choroby kości i stawów

IX.

Zmiany pozastawowe

X.

Różne choroby, którym towarzyszą objawy stawowe

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

Patogeneza



Predyspozycja genetyczna
DR1 (DRB1*010101, *0102,*010404,*010401,*01040)
DR4 (DRB1*0401,*0404,*0405,*0408)
DR6 (DRB1*140 2)
DR10 (DRB1*1001)

Teoria wspólnego epitopu – trzeci hyperzmienny region łańcucha

beta cząsteczek HLA wykazuje identyczną identyczną sekwencję
aminokwasów w pozycji 67-74 (70-74)
Wspólny epitop występuje u 80% chorych na RZS i u 50%
zdrowych (rasa biała)

Postać agresywna RZS – DR4 (DRB1*0401/*0401 lub *0401/*0401
Postać łagodna RZS – DR1

RZS

Patogeneza



Przypuszczalna stymulacja antygenowa:



Reakcja krzyżowa (zjawisko mimikry molekularnej)
Cząsteczki pochodzenia bakteryjnego (np. białka szoku

cieplnego) lub wirusowego (npgp110 –EBV) – homologia

aminokwasów z cząsteczkami HLA aktywacja limfocytów



Autoantygeny :
glikoproteina chrząstki o ciężarze cząsteczkowym 39 kDa,
białko wiążące łańcuch ciężki, białko zawierające cytrulinę

RZS

Immunopatologia



Krew obwodowa
Obniżenie odsetka subpopulacji limfocytów T (aktywna faza
choroby) w stosunku do limfocytów B; zmienne wartości
CD4:CD8, wzrost odsetka limfocytów z receptorami γδ



Hyperplastyczna błona maziowa: CD4, CD45RO, makrofagi,
komórki plazmatyczne

RZS

Immunopatologia - cytokiny



Cytokiny prozapalne
TNF-α (czynnik martwicy nowotworów), IL-1, IL-6 – monocyty/makrofagi ; TNF-α, IL-1

synowiocyty typu A i B prostoglandyna E

2

(PGE

2

)

metaloproteinazy (kolagenaza, żelatynaza, stromielizyny)

IL-6 – wzmaga produkcję metalopeoteinaz i PGE

2

, indukuje produkcję TNFαR, IL-1RA

Induktory odpowiedzi ostrej fazy
IL-1, TNFα –produkcja (wątroba): składniki dopełniacza, białka układu krzepnięcia, inhibitory

proteinaz

IL-6 – CRP ( białko C-reaktywne), SAA (amyloid A surowicy),

α1-antytrypsyna, fibrynogen

Duże stężenie CRP w płynie stawowym zwiększa aktywację makrofagów i stymuluje

wytwarzanie IL-1β i TNFα

Fragmenty proteolitycznej degradacji SSA odkładają się w postaci amyloidu w nerkach,

sercu.

RZS

Cytokiny a łuszczka stawowa



Łuszczka – wzmożona proliferacja fibroblastów pod wpływem

uwolnionych z synowiocytów typu A, komórek śródbłonka,

czynników wzrostowych: GM-CSF (czynnik stymulujący kolonie

granulocytarno-makrofagowe), FGF (czynnik wzrostu

fibroblastów), TGFβ (transformujący czynnik wzrostu)



Podtrzymywanie procesu chorobowego:
IL-12, IL-15, IL-18
Wzrost IL-8, MIP-1 = wzrost migracji granulocytów
i komórek jednojądrowych do tkanek

RZS

Przeciwciała

•

RF – czynnik reumatoidalny (rheumatoid factor) – autoprzeciwciało
rozpoznające część stałą (Fc) własnej IgG jest prduktem genów, które
uległy somatycznym mutajom i należy zarówno do klasy M, G jak i A
immunoglobulin. Kompleksy IgG-RFIgM poprzez uruchomienie kaskady
dopełniacza jak i IgG-RFIgG poprzez uruchomienie produkcji cytokin
prozapalnych w makrofagach są zaangażowane w proces zapalny.
Ujawniane u 50-80% chorych, czułość 79%, specyficzność 63%

•

Przeciwciała przeciw zdenaturowanemu kolagenowi typu II (klasa IgG3)
prowadzą do uszkodzenia tkanki poprzez wiązanie z powierzchnią
chrząstki i aktywację kaskady dopełniacza

•

Przeciwciała przeciwkeratynowe (AKA) reagujące z filagryną nabłonka
płaskiego (czułość – 36-59%, specyficzność 88-99%)

RZS

Autoprzeciwciała



Czynnik okołojądrowy (AFP – perinuclear factor) ) – przeciwciała
przeciw filagrynie nabłonka śluzówki policzka ; ujawniane u 49-
91% chorych, specyficzność 73-99%



Przeciwciała przeciw cytrulinie (CCP – antibodies against cyclic
ctrullinated peptide) – specyficzność – 97%, czułość 80%; CCP-Ab
(+) – nasilone zmiany radiologiczne



Inne przeciwciała: ANCA, ANA, SMA, ACA i inne
przeciwfosfolipidowe

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

Kryteria diagnostyczne ARA zrewidowane w 1987 roku

Kryteria

Uwagi

1.

Sztywność poranna

Czs trwania >1 h

2.

Zapalenie 3 lub >stawów Jednoczasowy obrzęk lub wysięk 3 st.

3.

Zapalenie stawów ręki

1 staw śódręczno-palcowy (MCP) lub
międzypaliczkowy bliższy (PIP) oraz

staw nadgarstkowy

4.

Symetryczne zapalenie Jednoczasowość, obustronność
stawów

5.

Guzki reumatoidalne

Nad wyniosłościami kostnymi po stronie
wyprostnej lub w okolicach stawów

6.

RF (+)

Metoda – w kontroli nie więcej niż

5%

7.

Zmiany radiologiczne

Obecność nadżerek i osteoporozy

typowe dla RZS

okołostawowej (przednio-tylny rtg)

RZS

Cel postępowania z chorymi na RZS



Zapobieganie/kontrolowanie uszkodzenia stawów



Zapobieganie utracie funkcji



Ustąpienie lub zmniejszenie bólu



Dążenie do uzyskania całkowitej remisji

(kinezo-, fizyko, psychoterapia)

Wczesny etap postępowania

Szybkie ustalenie rozpoznania
Ocena stanu zdrowia i aktywności choroby
Ustalenie prognozy
Wczesne zastosowanie najskuteczniejszego leczenia

RZS

Postępowanie



Przed włączeniem leczenia należy ustalić:



stopień nasilenia bólu



czas trwania sztywności porannej



liczbę bolesnych i obrzękniętych stawów



ograniczenie funkcji

RZS

Kryteria prognostyczne aktywnej fazy choroby



Aktywne zapalenie stawów (>6 obrzękniętych i bolesnych stawów)



OB>30



CRP >8mg/l (metoda nefelometryczna)



RF

Kryteria złej prognozy

Młody wiek
Wysoki poziom RF
Obrzęk ponad 20 stawów
Jeden z objawów : guzki reumatoidalne

zespół Sjögrena
śródmiąższowe zapalenie płuc
zapalenie naczyń, osierdzia
zespół Felty’ego

Arthritis Reum. 2002

Leki modyfikujące przebieg choroby o
udokumentowanej skuteczności

Lek

Średni czas

poprawy

Opóźnienie/

hamowanie

nadżerek

Koszt

Sulfasalazyna

3 miesiące

spowalnia

Wysoki

Cyklosporyna

2-4 miesiące

spowalnia

Bardzo wysoki

Azatioprina

3 miesiące

spowalnia

Niski

Minocyklina

3 miesiące

brak danych

Wysoki

Sole złota

6 miesięcy

spowalnia

Niski

D-

penicylamina

6 miesięcy

spowalnia

Niski

Hydroksy-

chlorochina

6 miesięcy

nie

Niski

RZS

Leki modyfikujące przebieg choroby o najwyższej

skuteczności



Metotreksat – 7.5-25 mg/tydzień (śr.15mg), 1-2 miesiące, opóźnienie

powstawania nadżerek stawowych



Leflunomid (Arava) – 10-20 mg/dobę, 1-3 miesiące, związek izoksazolowy,

inhibitor pirymidyny o działaniu immunosupresyjnym – opóźnia

pobudzenie komórek docelowych, zmniejsza wytwarzanie cytokin, hamuje

pobudzenie osteoklastów do resorpcji tkanki kostnej i chondrocytów do

degradacji chrząstki (opóźnienie zmian)



Etanercept (Enbrel) – bloker TNFα (immunoglobulina powstała na drodze

inżynierii genetycznej poprzez fuzję fragmentu Fc IgG1 z receptorem p75

dla TNFα) – 25mg 2x w tygodniu, kilka dni do 3 miesięcy,redukuje

nadżerki (hamowanie zmian)



Infliximab (Remicade) – bloker TNFα (monoklonalne przeciwciało –

75%ludzkie, 25% mysie), 3-10/kg m.c. i.v. co 4-8 tygodni (hamowanie

zmian)

Udział badań immunologicznych
w diagnostyce zaburzeń rozrodu

Niepłodność

Niepłodność męska („male factor”) – 30-50% par
Niepłodność żeńska – 45% par
Niepłodność małżeńska
Niepłodność idiopatycznna



Niepłodność – nie dochodzi do poczęcia po 2 latach współżycia ( w Polsce) lub

po roku (w krajach wysokorozwiniętych) bez zabezpieczenia.

Podział niepłodności



Pierwotna (sterilitis primaria) – kobieta nigdy nie była w ciąży



Wtórna (sterilitis secundaria) – ciąża zakończona porodem lub poronieniem,

niemożność ponownego zajścia w ciązę



Niemożność donoszenia ciąży (infertilitas) – poronienia, porody przedwczesne

Przyczyny niepłodności

>100



„Nowy styl życia” – kobiety – wygasanie procesów rozrodczych

> 35 roku życia

mężczyźni – zdolność do spermatogenezy

> 90 roku życia



Sztuczne poronienia



Zaburzenia autoimmunologiczne



Zakażenia

Chlamydia trachomatis
Mycoplasma hominis

Wirus świnki – 25%

Przyczyny niepłodności



Wady wrodzone
Wnętrostwo
Zespół Klinefeltera (2 chromosomy X i jeden Y)

brak komórek plemnikotwórczych w kanalikach

nasiennych w jądrach

Wrodzony brak jąder
Spodziectwo
Syringomyelia

Przyczyny niepłodności

Leki



cymetydyna



metotreksat



metadon



kolchicyna



spironolakton



sulfasalazyna



fenytoina



tiorydazyna



cytostatyki (cyklofosfamid, busulfan, chlorambucil)



Przyczyny niepłodności

Narkotyki

Kokaina

zmniejszenie ilości i jakości

Marihuana plemników

Alkohol

Czynniki genetyczne

Mikrodelecje chromosomu Y
Nieprawidłowości genu dla apolipoprroteiny B

Przyczyny niepłodności

Środki chemiczne

DDT
Aldrin

działanie na zarodki męskie w czasie

Dioksyny

ciąży; efekt estrogenopodobny

Furany
Dieldrin

Metale ciężkie

Ołów
Kadm

hamowanie enzymów akrosomalnyc

Arszenik

(toksyczny wpływ na spermatogenezę)

Niepłodność małżeńska

Przeciwciała przeciwplemnikowe (Antisperm antibodies – ASA)

Występowanie: u kobiet - 5%, u niepłodnych – 7-17%, u niepłodnych

o

niewyjaśnionej etiologii – 14-40%

Czynniki predysponujące:



brak aktywacji przez składniki nasienia supresorowych limfocytów

T w drogach rozrodczych, spadek ilości CD8 w szyjce macicy,

ASA u partnera



przełamanie stanu tolerancji: infekcja, zmiany w nabłonku

pochwy, żołądkowo-jelitowa ekspozycja plemników, stany

nowotworowe



Obecność unikalnych antygenów plemnika, wykazujących

zdolność odpowiedzi immunologicznej

ASA u mężczyzn



Czynniki zabezpieczające: bariera krew-jądro, supresja
odpowiedzi na antygeny plemników (przewaga CD8 w warstwie
podstawnej nabłonka jądra, w nabłonku najądrza, przewodach
odprowadzających, gruczole sterczowym)



Mechanizmy powstawania ASA
Spadek aktywności i liczebności CD8 w męskich narządach
rozrodczych
Brak lub niedobór czynników rekrutujących CD8 do męskich
narządów rozrodczych
Zaburzona antygenowość plemników
Wnętrostwo

Efekt działania ASA



Zahamowanie ruchu postępowego plemników (aglutynacja; >

70% unieruchomiona + niepłodność)



Zahamowanie dojrzewania i/lub uszkodzenie rozwijających się

plemników



Upośledzenie penetracji śluzu szyjkowego przez plemniki



Wywołanie przedwczesnej reakcji akrosomalnej



Zahamowanie łączenia się plemników z osłonką przejrzystą



Zahamowanie zdolności przylegania plemnika do błony

komórkowej oocyta (oolemny) i upośledzenie penetracji do

komórek jajowych



Poronienia nawykowe - zachowanie antygenów plemników na

powierzchni zarodka, zwiększona ekspresja antygenów MHC ojca

na trofoblaście w następstwie stymulacji interferonu gamma

przez ASA

Metody oznaczania ASA



Test kontaktowy nasienie-śluz szyjkowy (zjawisko „bicia witki” –
unieruchomionego plemnika)



Pośrednia, mieszana reakcja antyglobulinowa



Test immunokuleczek

Leczenie niepłodności spowodowanej przeciwciałami
przeciwplemnikowymi



Terapia kortykosteroidami



Inseminacja wewnątrzmaciczna



Różne formy zaplodnienia pozamacicznego: pobieranie plemników z
najądrzy (MESA) lub jądra (TESA) i dokonanie zapłodnienia in vitro
techniką ICSI (intracytoplasmic sperm injaction) poprzez połączenie z
pobraną komórką jajową; dojajowodowe przeniesienie gamet,
zapłodnienie pozaustrojowe i transfer zarodka (IVF-ET – in vitro
fertilization with embrion transfer)



Oddzielenie plemników związanych z przeciwciałami od plemników
wolnych od przeciwciał



Przeciwciała antyjajnikowe

Skierowane przeciw różnym determinantom antygenowym jajnika:



Komórkom tekalnym



Komórkom tekaluteinowym



Komórkom ziarnistym



Komórkom śródmiąższowym



Oocytom

Zaburzenie procesu owulacji?

Występowanie u chorych z: SLE, chorobą Addisona, przedwczesnym

wygasaniem funkcji jajnika, endometriozą

Przeciwciała przeciwfosfolipidowe a
niepłodność



Fosfolipidy (Fs) – molekuły uczestniczące w tworzeniu

syncytiotrofoblastu



Odsłonięcie Fs (fosfatydyloseryny, fosfatydyloetanoaminy) może

indukować powstawanie przeciwciał (APA)

Efekt działania APA



Zaburzenia krzepnięcia (spadek stężenia białka S, mutacja

czynnika V, nieprawidłowa funkcja bialka C, adhezja płytek do

śródbłonka i ich agregacja)



Modulacja metabolizmu kwasu arachidonowego (skurcz naczyń i

zakrzepica)



Zwiększona ekspresja cząsteczek adhezyjnych



Zwiększona sekrecja cytokin prozapalnych



Zaburzenie procesu powstawania syncytiotrofoblastu



Zmniejszenie ekspresjii aneksyny V na kosmkach łożyska

Efekt działania APA



Przyczyna 5-15% poronień na podłożu immunologicznym



Zaburzenie procesu inplantacji



Poród przedwczesny



Przedwczesne pęknięcie błon płodowych



Przenoszenie ciąży



Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu



Stan przedrzucawkowy



Rzucawka

Leczenie chorych z APA



Kwas acetylosalicylowy (75-100mg) / heparyna



Glikokortykosteroidy



IVIG

Inne autoprzeciwciała



TA (przeciw tyreoglobulinie i peroksydazie) – zaburzenia owulacji,

poronienia nawykowe (IVIG, IVIG/heparyna/kwas acetylosalicylowy)



ANA – zaburzenia procesu implantacji; przyczyna niepowodzeń

zapłodnień in vitro, poronień wczesnych (glikokortykosteroidy, IVIG)



Anty-DNA - ?



RF – niewydolność fazy luteinowej, ASA, przeciwciała antyjajnikowe



SMA – związek z zaburzeniami owulacji, zmiana perystaltyki

jajowodów

Immunologiczne mechanizmy utrzymania ciąży
Płód – alloprzeszczep w organizmie matki



Dobór osób odmiennych antygenowo



Płód – antygeny zgodności tkankowej pochodzące od ojca i matki



Antygeny płodu rozpoznawane przez limfocyty T i B matki

Dlaczego allogenowo niezgodny płód przeżywa?

Peter Medawar – lata 50-te XX wieku

„Immunodewiacja” – przejściowe (na czas ciąży) dostosowanie się

układu odpornościowego matki dla prawidłowego rozwoju płodu

Immunoregulacyjna rola łożyska



Komórki trofoblastu – granica między krwią matki a krążeniem płodowym
- słaba antygenowość trofoblastu
- brak antygenów klasy I i II MHC
- obecność HLA – G, HLA –E, HLA – F
- znaczenie ekspresji HLA - G:
ochrona trofoblastu przed działaniem cytotoksycznych komórek NK i

cytotoksycznych limfocytów T, indukcja indukcja komórek supresorowych w

doczesnej o fenotypie CD8, CD16, CD56, indukcja ab blokujących, stymulacja

limfocytów matki do wytwarzania cytokin warunkujących zagnieżdżenie i wczesne

stadia rozwoju jaja płodowego, udział w zwalczaniu infekcji – prezentacja

endogennych białek limfocytom matki



Trofoblast jako bariera fizyczna – utrudnione przechodzenie limfocytów T od matki

do płodu



Mechanizmy warunkujące szczelność bariery łożyskowej: ujemny ładunek warstwy

sialomucynowej (utrudnienie kontaktu z ujemną błoną naczyniową błoną

limfocytów matki), właściwości immunoabsorpcyjne komórek syncytiotrofoblastu i

komórek Hofbauera (wychwyt, fagocytoza i degradacja licznych komórek, KI, Abs

matki skierowanych przeciw antygenom płodu, immunoregulacyjne działanie

białkowych i lipidowych składowych błony komórkowej syncytiotrofoblastu,

oporność na działania uszkadzające wywołane przez komórki układu

odpornościowego, Ab cytotoksyczne, KI, składowe dopełniacza

Czynniki immunosupresyjne pochodzenia łożyskowego



Transformujący czynnik wzrostu β-2 (TGFβ), IL-10



Łożyskowy czynnik supresorowy, czynnik pochodzący z trofoblastu,
czynnik ciepłostabilny, białko osoczowe towarzyszące ciąży, ludzka
gonadotropina kosmówkowa, ludzki laktogen łożyskowy, białko łozyskowe
14, izoferrytyna łożyskowa, estrogeny



Progesteron indukujący powstanie immunoregulacyjnego białka – PIBF –
(progesteron induced immunoregulatory protein), które:



hamuje aktywację limfocytów indukowaną alloantygenami, komórek NK
produkujących czynnik martwicy nowotworów



indukuje powstanie limfocytów supresorowych hormonozależnych w
doczesnej



hamuje produkcję IL-2, a nasila IL10

Podanie ciężarnym kobietom inhibitora receptora progesteronu = poronienie,

wzrost aktywności cytotoksycznej limfocytów i komórek NK

Immunologia oka

Alicja Bąkowska

Zakład Immunopatologii

Akademii Medycznej w Gdańsku

Penetracja czynników zakaźnych
i potencjalnie szkodliwych



Spojówka pokrywająca gałkę oczną i wyścielająca
wewnętrzną powierzchnię powiek



Gruczoł łzowy

Tkanka limfatyczna narządu wzroku



Tkanka limfatyczna spojówek (conjunctiva-associated
lymphoid tissue – CALT);

Exp. Eye Res. 1997, 64, 905-912



Tkanka limfatyczna spojówek i gruczołów łzowych (lacrimal
drainage-associated lymphoid tissue – LDALT) jako
integralna składowa tkanki limfatycznej związanej z
błonami śluzowymi (mucosal-associated lymphoid tissue –
MALT);

Invest. Ophtalmol.

Vis.

Sci. 2001. 42, 566- 574



Tkanka limfatyczna oka (eye-associated lymphoid tissue –
EALT);

Ophtalmologe 2003, listopad, 100(11); 929-942

Tkanka limfatyczna oka jako składowa
wspólnego układu limfatycznego błon
śluzowych

( MALT - koncepcja sformułowana w końcu lat 70. przez Bienenstocka i
współpracowników)



Nabłonek – CD3

+

(189+/-27 komórek/mm2), CD8

+

/CD45Ro

+

/HML-1

+

,

komórki, nieliczne CD4

+

( I CD4:CD8 =0.75), komórki Langerhansa (CD1+

a nie jak w skórze CD6

+

; 85+/-16 komórek/mm

2

); nieliczne komórki

nabłonka wykazują ekspresję HLA-DR . W warunkach fizjologicznych brak
mastocytów, granulocytów kwasochłonnych i zasadochłonnych.



Blaszka właściwa - pierwotne i wtórne grudki chłonne (60% badanych
dawców narządów); typowe żyłki z wysokim śródbłonkiem (HEV), przez
które limfocyty przedostają się do węzłów chłonnych; rozproszone
limfocyty, makrofagi, mastocyty, komórki plazmatyczne.

Podstawowe funkcje układu limfatycznego
oka

Wytwarzanie przeciwciał we wszystkich klasach immunoglobulin (A, M, G, E)

Przeciwciała w klasie A immunoglobulin przedostają się do łez w w formie
wydzielniczych IgA (S-IgA), stanowią 80% całkowitego stężenia
immunoglobulin i pełnią znaczącą rolę ochronną poprzez zdolność do:



Opłaszczania i aglutynacji mikroorganizmów



Zapobiegania adhezji mikroorganizmów do nabłonka, a tym samym
wnikania w głąb spojówki



Działania bakteriostatycznego



Neutralizacji toksyn bakteryjnych
Przeciwciała w klasie G immunoglobulin, produkowane w spojówce,
ujawniane są również w rogówce i twardówce.

Film łzowy

Funkcje filmu łzowego



Tworzy gładką, wilgotną powierzchnię gałki ocznej



Dostarcza tlen i substancje odżywcze do powierzchownych warstw
rogówki, pozbawionej własnych naczyń



Usuwa ciała obce, resztki tkankowe z powierzchni oka przez drogi łzowe



Aktywnie uczestniczy w ochronie narządu wzroku
lizozym
beta lizyna
naturalne inhibitory enzymów proteolitycznych
laktoferyna
transferyna
ceruloplazmina
immunoglobulinu w klasie A (S-IgA), G, E
składniki dopełniacza

substancja P

Oko jako narząd „immunologicznie
uprzywilejowany”



1873 rok – van Dooremaal i 1884 rok Zahn po raz pierwszy opisali

wydłużone przeżycie ludzkich komórek nowotworowych wprowadzonych do

przedniej komory oka królika oraz przeżycie przeszczepu ksenogenicznego

(królik/rogówka płodowa człowieka)



1944 rok – doświadczenia Greene’a i Lunda – przeszczep ludzkich komórek

nowotworowych do oka królika



1945 rok - doświadczenia Medawara potwierdziły możliwość wydłużonego

przeżycia tkanek przeszczepionych do oka i mózgu



1948 rok – wprowadzenie przez Medawara określenia „miejsce

immunologicznie uprzywilejowane” w odniesieniu do narządów, w których

przeszczepy allogeniczne i ksenogeniczne nie podlegają odrzuceniu bądź

przeżycie ich jest wydłużone



1953 rok – Billingham – potwierdzenie wyników badań

(oko, wątroba, mózg, nadnercza, łożysko, jądra, chrząstka, jajnik, gruczoł

krokowy).

Oko jako miejsce „immunologicznie
uprzywilejowane

”

„Immunologiczne uprzywilejowanie” w narządzie wzroku dotyczy:



Zrębu rogówki



Tęczówki



Soczewki



Komory przedniej



Ciała szklistego



Siatkówki

Jest to następstwo szczególnej struktury anatomicznej jak i aktywnej
modyfikacji reakcji immunologicznych przez mikrośrodowisko gałki ocznej
zawierające cząsteczki o działaniu przeciwzapalnym i
immunosupresyjnym, hamujące reakcje immunologiczne nieswoiste
(wrodzone) i swoiste (wtórne).

Czynniki warunkujące uznanie oka za miejsce
„immunologicznie uprzywilejowane”

Uwarunkowania strukturalne



Brak unaczynienia – soczewka, zrąb rogówki



Bariera krew-tkanka – tęczówka, ciało szkliste, nabłonek barwnikowy siatkówki



Brak naczyń limfatycznych odprowadzających



Brak lub zmieniona funkcja APC – rogówka , komora przednia – brak APC, zrąb tęczówki

i ciało szkliste – zmieniona funkcja



Brak, obniżona ekspresja antygenów zgodności tkankowej klasy I i II - keratocyty,

śródbłonek rogówki, nabłonek tęczówki, ciało szkliste, siatkówka – brak ekspresji HLA-

DR



Ekspresja cząsteczek MHC Ib - HLA –G – na keratocytach, komórkach śródbłonka i

nabłonka rogówki (Human Immunology 2003, 64, 1039-1044) są rozpoznawane przez

komórki NK przekazując im sygnał hamujący ich aktywację.



Stała obecność liganda białka Apo-1/Fas na komórkach: śródblonka rogówki, nabłonka

tęczówki i ciała rzęskowego, nabłonka barwnikowego siatkówki i na włóknach

nerwowych siatkówki

Czynniki warunkujące uznanie oka za miejsce
„immunologicznie uprzywilejowane”

Czynniki rozpuszczalne w cieczy wodnistej



Transformujący czynnik wzrostu β-2 (TGF- β-2) - hamuje aktywację

limfocytów T (proliferację jak i produkcję cytokin), komórek NK, APC



Hormon pobudzajacy melanocyty α (α-MSH) – hamuje produkcję cytokin

(IFN-γ) promując wydzielanie TGF β-2 przez limfocyty T



Peptyd zbliżony do kalcytoniny (CGRP) – hamuje efekt aktywnych

makrofagów



Naczynioaktywny polipeptyd jelitowy (VIP) – potencjalny inhibitor

aktywacji limfocytów T



Czynnik zahamowania migracji makrofagów (MIF) – obecny w wysokim

stężeniu, głęboki inhibitor lizy komórek NK



Kortizol



Białko hamujące aktywację składowych dopełniacza



Somatostatyna – wzrost produkcji czynników immunomodulujących w

mikrośrodowisku oka (TGF-β, α-MSH)



IL-10 – hamuje odpowiedź typu komórkowego i zapalną

Nadzór produkcji IgE przez:



Antygeny ukladu MHC – allel HLA-DRB1*1501

(pyłki ambrozji)
allel HLA-DRB3*0101
(pyłki brzozy)

HLA-B8 –

wysokie miano swoistych IgE

wysokie stężenie całkowitych IgE



Geny „atopii” - chromosom 5 – region 5q31 (gen zespołu IL4, IL-13, IL-5)

chromosom 11 – region 11q13
(gen dla łańcucha β receptora FcεRI – odpowiedzialnego
za przekazywanie sygnału do wnętrza komórki)

Alergia

(Johansson S.G.O i wsp.,Allergy 2001, 56, 813)



Nadwrażliwość – objawy, wywołane przez ekspozycję na patogen, w dawce tolerowanej przez
osoby zdrowe



Alergia – reakcje nadwrażliwości zainicjowane przez mechanizmy immunologiczne; z udziałem
przeciwciał (IgE, rzadziej IgG) lub komórek zapalnych.



IgE – zależna – ostre alergiczne zapalenie spojówek i tkanek wokół oczu
wiosenne zapalenie spojówek i rogówki (50%)
atopowe zapalenie spojówek i rogówki (33%)



IgE – niezależna (CD3, KI, mastocyty, eozynofile)
olbrzymiokomórkowe zapalenie spojówek
całoroczne zapalenie spojówek (40%)
nietolerancja leków, kosmetyków
atopowe zapalenie spojówek i rogówki (67%)
wiosenne zapalenie spojówek i rogówki (50%)

Typ II – cytotoksyczność zależna od przeciwciał

Reakcja cytotoksyczna zależna od przeciwciał IgG/IgM z udziałem dopełniacza

Reakcja ADCC – cytotoksyczność zależna od przeciwciał

Alergia na leki (penicylina,

tyreostatyki)

Zapalenie naczyń z udziałem ANCA

Typ

III – reakcje antygen - przeciwciało

Przewlekłe zapalenie naczyń
Zapalenie siatkówki
Zapalenie twardówki

Typ

IV – nadwrażliwość typu opóźnionego

>

12 h, reakcja typu komórkowego



Olbrzymiobrodawkowe zapalenie spojówek
(typ I i IV)



Kontaktowe zapalenie skóry powiek
i spojówek
(hapten+białko)

o

Gruźlica

o

Sarkoidoza

o

Choroba Crohna

Toczeń rumieniowaty układowy

(Kryteria diagnostyczne wg Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego
z 1982 roku, zaktualizowane w 1997 roku)

Rumień twarzy

Stały rumień płaski lub lekko uniesiony

Rumień krążkowy Zmiany rumieniowate, lekko ubiesione
Nadwrażliwość na światło słoneczne

Osutka - jako wynik nietypowej

reakcji

Owrzodzenia jamy ustnej Zwykle zmiany niebolesne
Zapalenia stawów bez nadżerek

2 stawy obwodowe – ból, obrzęk

Zapalenie opłucnej i osierdzia

Tarcie, wysięk – zmiany udokumentowane

badaniami dodatkowymi

Zmiany w nerkach

Białkomocz 0.5g/d, wałeczki wmoczu

Zmiany w układzie nerwowym

Napady drgawkowe, zaburzenia psychiczne

Zaburzenia hematologiczne

Niedokrwistość hemolityczna, limfopenia,

małopłytkowość

Zaburzenia immunologiczne

Przeciwciała przeciw: nDNA, Sm,

kardiolipinie w

klasie G lub M immunoglobulin. Obecność

fałszywie dodatniego testu VDRL

Obecność przeciwciał

Wysokie miano

(lupus 1999, 8,8, 586)

Toczeń rumieniowaty układowy a
zmiany oczne



Suche zapalenie spojówek i rogówki – 10-25% chorych



Zapalenie nadtwardówki



Zapalenie twardówki



Choroidopatia centralna surowicza



Neuropatia niedokrwienna nerwu wzrokowego



Pozagałkowe zapalenie nerwu II

Retinopatia – 10 % chorych

Znamienna korelacja
Przeciwciała przeciwkardiolipinowe (p<0.05)
Postać neurologiczno- psychiatryczna (p<0.01)
Stężenie kreatyniny (p<0.01)
Aktywność SLE (p<0.03)

Annals of the Rheumatic Diseases 2000, 59, 9,

705)

Toczeń rumieniowaty układowy

(Kryteria diagnostyczne wg Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego
z 1982 roku, zaktualizowane w 1997 roku)

Rumień twarzy

Stały rumień płaski lub lekko uniesiony

Rumień krążkowy

Zmiany rumieniowate, lekko ubiesione

Nadwrażliwość na światło słoneczne

Osutka - jako wynik nietypowej

reakcji

Owrzodzenia jamy ustnej

Zwykle zmiany niebolesne

Zapalenia stawów bez nadżerek

2 stawy obwodowe – ból, obrzęk

Zapalenie opłucnej i osierdzia

Tarcie, wysięk – zmiany udokumentowane

badaniami dodatkowymi

Zmiany w nerkach

Białkomocz 0.5g/d, wałeczki wmoczu

Zmiany w układzie nerwowym

Napady drgawkowe, zaburzenia psychiczne

Zaburzenia hematologiczne

Niedokrwistość hemolityczna, limfopenia,

małopłytkowość

Zaburzenia immunologiczne

Przeciwciała przeciw: nDNA, Sm, kardiolipinie w

klasie G lub M immunoglobulin. Obecność

fałszywie dodatniego testu VDRL

Obecność przeciwciał

Wysokie miano

(lupus 1999, 8,8, 586)

Pierwotny zespół
antyfosfolipidowy



Przeciwciała przeciwkardiolipinowe (ACA) ujawniane są u 5 – 33%

chorych z zakrzepicą naczyń oka



Wysokie stężenie ACA w klasie G i M immunoglobulin to

potencjalne ryzyko zaostrzenia choroby oczu i choroby układowej.

(Surv. Ophthalmol. 2002, 47, 3)



Przeciwciała pezeciwkardiolipinowe mogą być znacznikiem

toczącego się procesu chorobowego u chorych z zapaleniem

naczyniówki a zwłaszcza u pacjentów z zapaleniem naczyń

siatkówki.

(Am. J. Ophthalmol. 2001, 131,451)

Przewlekłe zapalenie naczyń

Choroba Takayasu

Zmiany oczne u 60% chorych



Zapalenie błony naczyniowej



Retinopatia

(

APLAR J. Rheumathol. 2002, 5, 1, 25)

Korelacja z aktywnością choroby – przeciwciała

przeciwmonocytarne

(J. Rheumathol. 2003,30, 9)

Przewlekłe zapalenie naczyń

Ziarniniak Wegenera – kryteria diagnostyczne



Zmiany w obrębie nosa lub jamy ustnej

Bolesne lub niebolesne zmiany wrzodziejące lub ropne, krwista wydzielina z nosa



Zmiany w obrazie radiologicznym płuc

Cienie okrągłe, nacieki, jamy



Patologiczny obraz osadu moczu

Erytrocyturia >5wpw lub wałeczki erytrocytów



Ziarniniaki w badaniu histopatologicznym biopsji

Ziarniniaki w ścianach lub przestrzeniach okołonaczyniowych
małych i średnich naczyń

Ziarniniak Wegenera a zmiany oczne

>58% chorych

Wyniki badań przeprowadzonych w latach 1988- 1998



57.4% choroba układowa ze zmianami ocznymi



6.3% zmiany oczne wyprzedzały rozwój zmian układowych



30% ! – tylko zmiany oczne bez objawów choroby układowej

(Am. J. Ophthal. 2001, 132, 3)

Pierwotny niedobór immunologiczny
a zmiany w narządzie wzroku



Niedobór IgA (IgA deficiency)
– zatrzymanie różnicowania limfocytów B IgM do komórek
plazmatycznych
Alergia
Choroby autoimmunizacyjne



Pospolity zmienny niedobór odporności (Common variable
immunodeficiency, CVID)
- defekt syntezy przeciwciał
Zapalenie naczyń siatkówki



Infekcje oportunistyczne