„Poradnictwo genetyczne

i badania przesiewowe”

lek. med. Magdalena Legutko

Zakład Genetyki Medycznej

Katedry Pediatrii

Polsko-Amerykański Instytut Pediatrii

Collegium Medicum UJ

1

Poradnictwo genetyczne - definicje



Poradnictwo genetyczne - forma specjalistycznej opieki
medycznej, której celem jest udzielanie informacji i
porady osobom konsultowanym i członkom ich rodzin, u
których

istnieje

ryzyko

wystąpienia

choroby

uwarunkowanej genetycznie



Kategorie ryzyka genetycznego:

- małe – poniżej 5%
- umiarkowane – 5-10%
- wysokie – powyżej 10%



Probant – pierwszy członek rodziny, który stanowi punkt
wyjścia do prześledzenia danej cechy w rodzinie. Może
być nim na przykład chore dziecko.

2

Zadania lekarza w Poradni

Genetycznej:



wyjaśnienie osobom konsultowanym lub rodzicom
probanta czy dana choroba lub wrodzona wada
rozwojowa jest uwarunkowana genetycznie



dostarczenie informacji medycznej na temat
rozpoznanej choroby genetycznej



oszacowanie

ryzyka

wystąpienie

choroby

genetycznej u innych członków rodziny

3

Zadania lekarza w Poradni

Genetycznej – c.d.:



wyjaśnienie czy istnieje podwyższone ryzyko urodzenia
dziecka z chorobą genetyczną lub wrodzonymi
wadami rozwojowymi



wyjaśnienie czy istnieje możliwość złagodzenia skutków
wywołanych zmianami genetycznymi



w

przypadku

poradnictwa

genetycznego

par

małżeńskich

–

rozmowa

odnośnie

możliwości

posiadania i planowania potomstwa, a także
informacja o ew. wskazaniach do przeprowadzenia
prenatalnej diagnostyki w planowanej ciąży

4

Wskazania do poradnictwa

genetycznego



Zaawansowany wiek matki (diagnostyka prenatalna jest
proponowana kobietom ciężarnym w wieku 35 lat lub
starszym)



Znane lub podejrzewane choroby dziedziczne w rodzinie
(np. wady wrodzone, niedorozwój umysłowy lub krewni
z określonym typem nowotworu)



Płód lub dziecko z wadami wrodzonymi zarówno
pojedynczymi, jak i mnogimi



Dziecko z upośledzeniem umysłowym



Powtarzające się poronienia samoistne



Narażenie na substancje o znanym lub podejrzewanym
działaniu teratogennym



Pokrewieństwo rodziców

5

Poradnictwo genetyczne w

nowotworach



5-10% wszystkich nowotworów uwarunkowana jest
predyspozycjami

genetycznymi,

wykazującymi

rodowodowe dziedziczenie autosomalne dominujące
np. rak jajnika, rak piersi, rak j. grubego, rak rdzeniasty
tarczycy

6

Poradnictwo genetyczne w

nowotworach – c.d.

Zadaniem poradnictwa genetycznego w nowotworach jest:

-

badanie rodzin z zespołami o wysokiej predyspozycji do
wystąpienia nowotworów

-

potwierdzenie lub wykluczenie istnienia predyspozycji
do wystąpienia nowotworu u poszczególnych członków
rodziny z nowotworem dziedzicznym

-

ukierunkowanie

postępowania

profilaktyczno-

leczniczego u członków rodzin z wysokim ryzykiem
zachorowania na nowotwory

-

udzielanie konsultowanym podstawowej informacji o
genetyce nowotworów

7

Częstość pospolitych chorób kompleksowych i wrodzonych
wad rozwojowych oraz ryzyko ich pojawienia się u osób
spokrewnionych

8

Etapy postępowania w poradnictwie

genetycznym



Zebranie wywiadu



Konstrukcja i analiza rodowodu



Badania fizykalne



Badania diagnostyczne



Ustalenie rozpoznania choroby – fenotypowe i
genotypowe



Udzielenie porady genetycznej

9

Analiza rodowodów



Umożliwia określenie segregacji choroby w rodzinie



Ustalenie członków rodziny o zwiększonym ryzyku
genetycznym



Umożliwia ustalenie rodzaju i zakresu badań
diagnostycznych

10

Zasady konstruowania rodowodów



rysowanie rodowodu zaczyna się od pokolenia najmłodszego



członków tego samego pokolenia umieszcza się w jednej linii
poziomej



do oznaczania kolejnych osób w każdym pokoleniu stosuje się
cyfry arabskie



potomstwo każdej pary rodziców zaznacza się w kolejności
urodzeń, umieszczając i numerując od strony lewej do prawej



w symbolu oznaczającym małżeństwo linia męska usytuowana
jest po stronie lewej, a żeńska po stronie prawej diagramu



kolejne pokolenia oznacza się cyframi rzymskimi,
rozpoczynając numerację od pokolenia najwcześniejszego

11

Zasady konstruowania rodowodów –

c.d.



należy uwzględnić w rodzinie probanta i wśród jego
rodzeństwa wszystkie osoby zdrowe, chore, zmarłe oraz
adopcję



przedstawić w wszystkie urodzenia w porządku
chronologicznym



ustalić czy występowały poronienia samoistne, martwe
urodzenia, urodzenia dzieci z wrodzonymi wadami
rozwojowymi



zbierany wywiad lekarski powinien obejmować co
najmniej trzy pokolenia i wszystkich krewnych



ustalić czy nie występuje pokrewieństwo między
małżonkami

12

Analiza rodowodów – c.d.

13

Analiza rodowodów – c.d.

14

Przykład rodowodu

przedstawiającego dziedziczenie

autosomalne recesywne

15

Przykład rodowodu

przedstawiającego dziedziczenie

autosomalne dominujące

16

Przykład rodowodu

przedstawiającego dziedziczenie

recesywne sprzężone z płcią

17

Wskazania do wykonania badania

cytogenetycznego

(wg T. Mazurczak 1997 r.)



Stwierdzenie cech fenotypowych charakterystycznych dla
określonego zespołu chromosomowego



Stwierdzenie zespołu wad rozwojowych i/lub cech dysmorfii ze
współistnieniem opóźnienia rozwoju psychomotorycznego



Niepowodzenia rozrodu;

- dwa lub więcej poronienia samoistne w I trymetrze ciąży
- niepłodność o nieznanej etiologii

18

Wskazania do wykonania badania
cytogenetycznego –c.d.

(wg T. Mazurczak

1997 r.)



Urodzenie dziecka z wrodzonymi wadami rozwojowymi
o nieznanej etiologii



Brak cech dojrzewania płciowego



Nieprawidłowa budowa narządów płciowych
(obojnactwo)



Pierwotny lub wtórny brak miesiączki o nieznanej
etiologii



Występowanie aberracji strukturalnej w rodzinie

Wskazania do wykonania badania

kariotypu w okresie prenatalnym



Aneuploidia u dziecka z poprzedniej ciąży



Aberracja strukturalna chromosomów u jednego z
rodziców



Wiek matki powyżej 35 lat

20

Aspekt psychologiczny poradnictwa

genetycznego



Problem winy i wstydu

21

Problemy w poradnictwie

genetycznym



Heterogenność genetyczna:

Podobne choroby spowodowane mutacjami w różnych loci

lub z zaangażowaniem różnych alleli mogą być w różny
sposób dziedziczone. Np. zwyrodnienie barwnikowe
siatkówki może być dziedziczone zarówno jako cecha
autosomalna dominująca jak i sprzężona z chromosomem X.

22

Problemy w poradnictwie

genetycznym – c.d.



Fenokopie

naśladują

choroby

uwarunkowane

genetycznie,

ale

są

spowodowane

czynnikami

środowiskowymi, tym samym ryzyko ich powtórzenia
się jest niewielkie. Np. małogłowie może mieć
przyczyny zarówno genetyczne, jak i środowiskowe

Problemy w poradnictwie

genetycznym – c.d.



Przypadki sporadyczne w małych rodzinach: rodowód
nie jest wtedy pomocny i należy oprzeć się na wynikach
badań molekularnych



Ryzyko określone w czasie udzielania porady jest
nieaktualne, jeśli w trakcie badań wykluczy się ojcostwo

Genetyczne badania przesiewowe



Polegają na identyfikacji choroby lub predyspozycji do
choroby uwarunkowanej genetycznie albo genotypu,
który u danej osoby zwiększa ryzyko posiadania dziecka
z chorobą uwarunkowaną genetycznie

25

Cele genetycznych badań

przesiewowych



Identyfikacja

osób

z

chorobami

uwarunkowanymi

genetycznie, aby umożliwić leczenie tych chorób lub ich
powikłań w bardziej skuteczny sposób, niż byłoby to
możliwe bez ich przeprowadzenia (np. fenyloketonuria,
wrodzona niedoczynność tarczycy)



Identyfikacja osób ze zwiększonym ryzykiem posiadania
dzieci chorych na poważne choroby uwarunkowane
genetycznie (np. wykrywanie heterozygotycznych nosicieli
choroby Taya-Sachsa w populacji Żydów Aszkenazyjskich lub
identyfikacja kobiet nosicielek genu DMD w rodzinie chorego
chłopca)



Identyfikacja osób z genetyczną predyspozycją do
wystąpienia choroby w celu umożliwienia im zastosowania
środków zapobiegających lub opóźniających rozwój choroby
(tzw. badania prognostyczne)

26

Kryteria prowadzenia badań

przesiewowych

1)

Choroba musi występować względnie często w populacji.
Im częstsza choroba, tym skuteczniejszy program badań
przesiewowych.



W przypadku bardzo częstych chorób w populacji ogólnej,
badanie zapewnia się każdemu → tzw. populacyjne badania
przesiewowe



W przypadku chorób niezbyt częstych w populacji ogólnej,
badanie wykonuje się tylko w obrębie łatwych do
zidentyfikowania grup (np. alfa-talasemia wśród
mieszkańców Azji Południowo-Wschodniej, niedokrwistość
sierpowatokrwinkowa wśród Amerykanów pochodzenia
afrykańskiego)



W przypadku rzadkich chorób badanie wykonuje się w
obrębie rodzin, w których urodziło się chore dziecko (np.
dystrofia mięśniowa Duchenne’a)

27

Kryteria prowadzenia badań

przesiewowych –c.d.

2) choroba musi powodować ciężkie upośledzenie lub

śmierć

3) musi istnieć możliwość interwencji, która przyniesie

pacjentowi korzyść w razie rozpoznania danej choroby

28

Przykłady populacyjnych badań

przesiewowych

Noworodki:



Wrodzona niedoczynność tarczycy



Fenyloketonuria

Płody:



Zespół Downa



Wady cewy nerwowej

Heterozygotyczni nosiciele (w populacjach wysokiego

ryzyka)



Alfa-talasemia (Chińczycy, Azjaci południowo-wschodni)



Beta-talasemia (Grecy, Włosi)



Niedokrwistośc sierpowatokrwinkowa (Amerykanie

pochodzenia afrykańskiego i Afrykańczycy)

Badania przesiewowe surowicy krwi

kobiet ciężarnych

Kryteria:



U każdej kobiety z pozytywnym wynikiem badań
przesiewowych ryzyko powinno być na tyle duże, by
usprawiedliwiało zastosowanie dalszych, inwazyjnych
metod potwierdzających rozpoznanie



W zidentyfikowanej grupie ryzyka powinny znaleźć się
osoby dotknięte chorobą



Ponieważ otrzymuje się zarówno wyniki fałszywie
dodatnie jak i fałszywie ujemne, potrójne badania
przesiewowe powinny być prowadzone w sposób
kontrolowany

30

Badania przesiewowe surowicy krwi

kobiet ciężarnych – c.d.

Testy skriningowe:

1.

Test PAPP-A test (Pregnancy Associated Plasma Protein

A) – I trymestr

2.

beta-hCG - I trymestr

3.

Test potrójny (alfa-fetoproteina, beta-hCG, estriol) –

PRISCA

4.

Test poczwórny– (punkt 3 + inhibin A) – II trymestr

5.

Zintegrowany test (przejrzystość karku + punkt 3 lub

4)

Badania przesiewowe surowicy krwi

kobiet ciężarnych – c.d.

Test potrójny to oznaczenie między 14 a 20 tyg.ciąży:

1.

alfa-fetoproteiny (AFP) (↓ jest związane ze
zwiększonym ryzykiem zespołu Downa u płodu, ↑ w
przypadku wad cewy nerwowej u płodu)

2.

nieskoniugowanego estriolu (uE3) (znacznie ↓ w
drugim trymestrze ciąży w przypadku zespołu Downa u
płodu)

3.

ludzkiej gonatropiny kosmówkowej (hCG) (↑ w
przypadku zespołu Downa u płodu)

32

Badania przesiewowe surowicy krwi

kobiet ciężarnych – c.d.

Po otrzymaniu nieprawidłowych wyników postępowanie

obejmuje:



Poradnictwo



Celowane badania USG



Amniocentezę z oznaczeniem stężenia AFP w płynie
owodniowym i wykonaniem badania kariotypu

33

Charakterystyka badania

przesiewowego



Wysoka czułość testu



Wysoka specyficzność testu



Wysoka wartość prognostyczna



Niski koszt badania

35

Charakterystyka testu



Czułość – odsetek osób dotkniętych chorobą lub
mających określony genotyp, u których wynik testu jest
pozytywny



Wyniki fałszywie ujemne są uzyskiwane, gdy osoby
cierpiące na daną chorobę lub posiadające dany
genotyp mają negatywne wyniki testu



Dobry test będzie wykazywał bardzo niską częstość
wyników fałszywie ujemnych

36

Charakterystyka testu – c.d.



Specyficzność – odsetek osób nie dotkniętych daną
chorobą lub nie mających określonego genotypu, u
których wynik testu jest negatywny



Wyniki fałszywie dodatnie są uzyskiwane, gdy osoby nie
dotknięte daną chorobą lub nie posiadające danego
genotypu mają pozytywne wyniki testu



Dobry test charakteryzuje się niską liczbą wyników
fałszywie dodatnich

37

Charakterystyka testu – c.d.



Czułość i swoistość pozostają ze sobą we wzajemnej
zależności – tj. kiedy jedna rośnie, druga się zmniejsza
i odwrotnie. Ustalenie granicznych wartości
badań przesiewowych polega na odnalezieniu
równowagi między czułością a swoistością testu.

Charakterystyka testu – c.d.



Wartość prognostyczna testu – odsetek osób z
dodatnim wynikiem testu, które mają daną chorobę lub
dany genotyp będący przedmiotem testu.



Im wyższa jest wartość prognostyczna, tym mniej
występuje wyników fałszywie dodatnich.

39

Charakterystyka systemu badań

przesiewowych



Aby zwiększyć czułość i zmniejszyć ryzyko uzyskania
wyników fałszywie ujemnych, istnieje konieczność
zmniejszenia swoistości testu, przez co zwiększa się
liczba wyników fałszywie dodatnich



Dlatego wszyscy pacjenci, którzy we wstępnych
badaniach przesiewowych maja wynik pozytywny,
wymagają bardziej dokładnych testów w celu
potwierdzenia, czy mają poszukiwaną chorobę lub
genotyp

Przykład:
potrójny test przesiewowy surowicy ciężarnych kobiet,
mający na celu wykrycie zespołu Downa



Większość

kobiet

z

nieprawidłowymi

wynikami

potrójnych badań przesiewowych nie nosi płodu z
zespołem Downa



Wymagane są dodatkowe badania ultrasonograficzne
i amniocenteza

Charakterystyka systemu badań

przesiewowych – c.d.



Badania wstępne



Badania kontrolne



System zapewniający szybkie podjęcie właściwych
działań w przypadku nieprawidłowych wyników



Konieczne jest rozpowszechnianie w społeczeństwie
wiedzy na temat badań przesiewowych, zwłaszcza w
obrębie grup, w których zalecane jest ich
prowadzenie



Korzyści płynące z systemu badań przesiewowych
powinny przewyższać ich koszty

Charakterystyka systemu badań

przesiewowych – c.d.



Badania genetyczne należy koncentrować na
określonych subpopulacjach, o których wiadomo, że
częstość określonej choroby jest u nich wyższa niż w
populacji ogólnej



Prowadzenie genetycznych badań przesiewowych tylko
w obrębie etnicznych grup wysokiego ryzyka
zwiększa ich skuteczność