AMINOGLIKOZYDY

Etapy i mechanizm działania

• Biernie łączą się z błoną zewnętrzną bakterii Gram

(-), wypierając jony Ca i Mg z LPS. Tworzą się
kanały umożliwiające wnikanie do wnętrza
komórki.

• Łączą się nieodwracalnie z podjednostką 30S

rybosomu zaburzając syntezę aminokwasów.

• Transport do komórki wymaga nakładu energii

uzyskanej w procesach tlenowych i jest
zahamowany w warunkach beztlenowych i przy
niskim pH.

Działanie

• Bakteriobójczo na drobnoustroje Gram-,

niektóre beztlenowce

• Bakteriostatycznie na szczepy gronkowca

złocistego, wrażliwego na metycylinę

• Działanie zależne od stężenia w ognisku

zakażenia

• Mechanizm bakteriobójczego działania

aminoglikozydów nie jest do końca jasny.

• EFEKT POSTANTYBIOTYKOWY!!! (7-8 h)

Kinetyka

• Nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego!
• Objętość dystrybucji = przestrzeń

zewnątrzkomórkowa

• Słabo wiążą się z białkami
• T ½ = 2 h (ulega zmianie w niewydolności nerek)
• Słabo przenikają przez błony biologiczne (wyjątek

– nabłonek bliższych kanalików nerkowych)

• Wchłanianie zwrotne – nefrotoksyczność

(gromadzą się w korze nerek)

Kinetyka – eliminacja

• W 99% wydalane są z moczem

• Model trójkompartmentowy:
1. Faza α – dystrybucja do tkanek (T1/2 15-30 min.)
2. Faza β – filtracja w nerkach (T1/2 1,5-3,0 h)
3. Faza γ – wydalanie z kompartmentu tkankowego,

w tym prawdopodobnie z miąższu nerkowego i

ma okres półtrwania 35-700 h!

• W przypadku długotrwałego stosowania może

dojść do kumulacji i wytworzenia się stężeń

przekraczających normę

Oporność

• zmniejszenie powinowactwa podjednostki 30S

rybosomu do antybiotyku (streptomycyna)

• zmniejszenie transportu antybiotyku do wnętrza

komórki bakteryjnej (gronkowce i Pseudomonas)

• modyfikacja aminoglikozydów przez enzymy

kodowane plazmidowo. Najczęstszym i

najważniejszym mechanizmem oporności jest

enzymatyczna modyfikacja antybiotyku.
3 acetylotransferazy, 4 adenylotransferazy i 5

fosfotransferazy wykazują swoistość substratową.

Działania niepożądane ciężkie

• Ototoksyczność występuje u 3-14% leczonych, a

zaburzenia wrażliwości na tony wysokie występuje nawet u

62% leczonych. uszkodzenie komórek receptorowych

nerwu VIII i błędnika i ślimaka (gentamicyna, amikacyna i

tobramycyna). Stosowane w ciąży uszkadzają n. VIII płodu

• Nefrotoksyczność występuje u 5-25% leczonych. Wzrost

fosfatazy alkalicznej. Sprzyjają temu: choroby nerek,

zasadowy odczyn moczu, długotrwałe leczenie, stosowanie

innych leków nefrotoksycznych (gentamicyna).

• Porażenie mięśniowe; blokują wejście wapnia do zakończeń

presynaptycznych, a przez to hamują uwalnianie

acetylocholiny.

Działania niepożądane

łagodne

• Reakcje endotoksyczne ujawniają się

przy podaniu jednorazowym dużej
dawki dobowej. Pojawia się gorączka,
sztywność mięśni i spadki ciśnienia
tętniczego (Opisano 130 przypadków).

• Rzadziej zaburzenia hematologiczne.
• Osutka skórna

Interakcje

• Nasilenie działania z innymi lekami oto- i

nefrotoksycznymi (preparaty wapnia i

niektóre cefalosporyny, kapreomycyna,

cidofowir, cyklosporyna, metoksyfluran,

takrolimus, karboplatyna, wankomycyna)

• Kwas askorbinowy osłabia działanie
• Mieszanie z penicylinami powoduje

inaktywację aminoglikozydów

(PODAWAĆ Z OSOBNYCH WKŁUĆ).

Stare

• Streptomycyna: leczenie gruźlicy. Dżuma i

tularemia – znaczenie historyczne.

• Neomycyna - ototoksyczna i w związku z

tym stosowana jest prawie wyłącznie
miejscowo. Doustnie stosowana jest w
niewydolności wątroby w celu zahamowania
procesów gnilnych w jelicie grubym i przed
operacjami na jamie brzusznej.

Nowe

• Gentamicyna:

– Enterobacteriaceae (lek z wyboru w leczeniu ciężkich

zakażeń szpitalnych)

– Zakażenia tlenowymi pałeczkami jelitowymi dróg

moczowych, jamy brzusznej, posocznice, miejscowo na

zakażone rany, dospojowkowo

– z ampicyliną, penicyliną lub wankomycyną: zapalenie

wsierdzia wywołane przez gentamycynowrażliwe enterokoki

lub paciorkowce zieleniące

– z ampicyliną (lub wankomycyną w przypadku

nadwrażliwości): zapobieganie zapaleniu wsierdzia u osób z

grupy dużego ryzyka, przed zabiegami urologicznymi lub na

przewodzie pokarmowym;

• z penicyliną przeciwgronkowcową: zapalenie

wsierdzia wywołanego przez Staphylococcus

aureus u przyjmujących narkotyki dożylne

• z penicyliną: zapalenie wsierdzia wywołane

przez wrażliwe szczepy Corynebacterium sp.

• z wankomycyną i rifampicyną: zapalenia

wsierdzia na protezach zastawek serca

wywołanego przez gronkowce koagulazoujemne

• z penicyliną: ciężkie zakażenia spowodowanych

przez pałeczkę ropy błękitnej, z wyjątkiem

zakażenia układu moczowego

• z tobramycyną: bruceloza
• z ceftriaksonem: zapalenie wsierdzia wywołane

przez paciorkowce wrażliwe na penicylinę.

Nowe

• Tobramycyna ~ Gentamicyna (prawie pełna krzyżowa

oporność). Mniejsza nefrotoksyczność (bez znaczenia

klinicznego). Bardziej aktywna wobec niektórych

szczepów z rodzaju Acinetobacter i P. aeruginosa. Może

być stosowana wziewnie w infekcjach dróg

oddechowych.

• Amikacyna jest oporna na większość aminoglikozydaz.

Spektrum działania podobne do Genatmicyny. Może być

stosowana wziewnie w infekcjach dróg oddechowych.

– oporność na inne aminoglikozydy, zwłaszcza w zakażeniach

szpitalnych. W ciągu ostatnich 10 lat znaczny - wzrost

oporności.

Nowe

• Netilmycyna ~ Gentamicyna, Działa też na szczepy

oporne na Gentamicynę i Tobramycynę. Najmniejsza

ototoksyczność.

• Isepamicyna nie zarejestrowana w Polsce. Działa też

na gronkowce; Wysoka oporność na inaktywację

enzymatyczną.

• Sisomicyna ~ Gentamicyna
• Dibekacyna ~ Gentamicyna
• Spektinomycyna ma odmienne właściwości od innych

aminglikozydów. Stosowany jest wleczeniu rzeżączki

u osób uczulonych na penicylinę.

MAKROLIDY

Mechanizm działania

• Wiążą się odwracalnie z podjednostką 50S

rybosomu i hamują syntezę białka w stadium

wydłużania łańcucha

– Dysocjacja transportowego RNA (tRNA)
– Hamowanie wzrostu bakterii
– Bakteriostatycznie, w pewnych warunkach lub

wobec niektórych drobnoustrojów również

bakteriobójczo.

– Zaburzają wiązanie z rybosomami innych

antybiotyków, (linkomycyna, chloramfenikol) -

jednakowe lub bardzo podobne punkty uchwytu

Działanie

• Drobnoustroje Gram+, w mniejszym stopniu na

Gram-.

• Patogeny wewnątrzkomórkowych – Mycoplasma,

Chlamydia, Legionella.

• Oporność na nie narasta stosunkowo szybko.
• Półsyntetyczne antybiotyki lepiej penetrują do

tkanek, wykazują większą aktywność wobec różnych

drobnoustrojów, oraz maja dłuższy okres półtrwania.

• Mają właściwości przeciwzapalne: hamują syntezę

cytokin prozapalnych i molekuł adhezyjnych.

Oporność

• Krzyżowa wobec makrolidów i może rozciągać się na

streptograminy i linkosamidy – oporność typu MLS

(obecność genu typu erm)

– zmiana struktury miejsca wiązania antybiotyku.

• Układ aktywnego transportu wypompowujący antybiotyk

na zewnątrz komórki.

• Oporność enzymatyczna – esteraza makrolidów.
• Zmiana struktury białka w podjednostce 50S rybosomu.
• Naturalna oporność wśród Enterobacteriaceae, P.

aeruginosa i Acinetobacter związana jest z trudną

penetracją błony zewnętrznej.

Farmakokinetyka

• Słabo wchłaniane z przewodu pokarmowego (ok.

50%)

• Duża zdolność przechodzenia do tkanek.

Rozmieszczają się w całej wodzie

wewnątrzustrojowej, w tym wewnątrzkomórkowo.

• Wysokie stężenia w pęcherzykach płucnych i w

żółci. Słabo penetruje do PMR.

• Erytromycyna ulega dezaktywacji w żołądku.
• Półsyntetyczne lepiej penetrują do tkanek,

większa aktywność przeciwdrobnoustrojowa,

dłuższy okres półtrwania.

Działania niepożądane

• Nudności, biegunki, wymioty, bóle brzucha o

charakterze kurczowym

• Hepatotoksyczność (zwłąszcza

erytromycyna), cholestaza o łagodnym lub
umiarkowanym nasileniu. Cięższe reakcje
przypominają ostre zapalenie pęcherzyka
żółciowego. Ujawnia się po 10-15 dniach
stosowania

• Ototoksyczność (szum w uszach)

Działania niepożądane

• Zaburzenia rytmu serca

– Wydłużają odstęp QT po podaniu pozajelitowym
– Po iniekcji objawiają się bradykardią, spadkami ciśnienia,

zatrzymaniem akcji serca, oraz częstoskurczem nadkomorowym

– Po podaniu doustnym, zaburzenia rytmu związane są z

zaburzeniami elektrolitowymi lub interakcjami z innymi lekami

• Odczyny alergiczne (wysypka)
• Zaburzenia ośrodkowe – bóle i zawroty głowy, czasem

halucynacje lub reakcje psychotyczne.

• Nerki – śródmiąższowe zapalenie nerek.
• Zapalenie żył po podaniu dożylnym

Interakcje

• Blokuje CYP-450, powodując wzrost stężenia

leków metabolizowanych przez ten enzym:

– Teofilina – objawy przedawkowania
– leki przeciwhistaminowe, chinolony, cisaprid –

wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu
komorowe

– leki przeciwzakrzepowe – wzrost ryzyka krwawienia.

• Nasilenie działania digoksyny (eradykacja

Eubacterium lentum)

Erytromycyna

• Paciorkowce z gr. A, B, C i G, gronkowce,

Propionibacterium, Eubacterium, Bifidobacterium,

Lactobacillus, Peptostreptococcus, Clostridium

tetani i perfringens), meningokoki, Legionella,

krętek blady, Chlamydie, Mycoplasma, a także

bakterie Gram, np. Neisseria.

• 14-członowy makrocykliczny pierścień laktonowy,

do którego przyłączone są dwie reszty cukrowe -

dezozamina i kladynoza.

• Pokarm opóźnia wchłanianie erytromycyny (nie

dotyczy to estolanu).

Erytromycyna

• Wydalana głównie z żółcią - 2-5% z moczem. Stężenie

w żółci może 10-krotnie przekraczać stężenie w

osoczu.

• Dobrze penetruje do większości tkanek, z wyjątkiem

mózgu oraz płynu mózgowo-rdzeniowego. Przenika

przez łożysko i jest wydzielana do mleka kobiecego.

• Okres półtrwania erytromycyny w surowicy wynosi

1,4 godziny, a stężenie terapeutyczne utrzymuje się

przez 6 godzin.

• T ½ 1-1,5 godz.
• Inhibitor cytochromu P-450

Wskazania

•

Zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych

paciorkowcowe, legionellowe, mykoplazmatyczne;

•

zakażenia Listerią

•

krztusiec

•

lekkie i umiarkowane zakażenia skóry i tkanek miękkich,

spowodowane przez paciorkowce i gronkowce

•

błonica

•

pełzakowica jelitowa

•

Chlamydia trachomatis (płuc i spojówek też)

•

rzeżączka i kiła u uczulonych na penicylinę

•

biegunki Clostridium jejuni

•

zakażenia w obrębie miednicy u ciężarnych

Klaritromycyna

• 2-4 razy bardziej aktywna wobec bakterii Gram+
• Biodostępność większa niż erytromycyny (50%)
• wydalana z moczem w 20-49%
• trwała w środowisku kwaśnym
• najlepiej wchłania się z przewodu pokarmowego,

niezależnie od pokarmów.

• Szybka biotransformacja, w wyniku której

powstaje aktywny 14-hydroksy-metabolit,

osiągający maksymalne stężenie w surowicy po

około 3 godzinach od podania leku.

• Kumulacja w tkankach, stosunek stężenia

tkankowego do stężenia w surowicy (tissue-

serum ratio - TSR) większy od erytromycyny,

mniejszy od azitromycyny

– waha się w zależności od tkanki (płuca, migdałki

podniebienne, błona śluzowa nosa) od 0,5 do 30.

• Dobrze wnika również do makrofagów

płucnych i neutrofilów.

• Długi okres biologicznego półtrwania

umożliwia podawanie 2 razy na dobę.

• Metabolizowana w wątrobie przez układ

enzymów cytochromu P-450 i wraz z 14-

hydroksy-metabolitem wydalana przez nerki

Wskazania

• paciorkowcowe zapalenia migdałków
• Infekcje górnych dróg oddechowych H.

Influenzae, Moraxella, Mycoplasma, Chlamydia

• Infekcje skóry i tkanek miękkich S, aureus i S.

pyogenes

• Zakażenia H. Pylori – terapia eradykacyjna ch.

wrzodowej żołądka.

• Profilaktyka zakażeń M. Avium u chorych z HIV
• Infekcje prątkami atypowymi

Azitromycyna

• Biodostępność ok. 37%.
• W komórce osiąga stężenia 20-200 razy większe

niż w surowicy.

• Powolna redystrybucja.
• Osiąga duże stężenie w tkankach, co umożliwia

skrócenie terapii do 3-5 dni

• T ½ 11 – 57 godz.
• Daje objawy niepożądane ze strony przewodu

pokarmowego.

• Pojedyncza dawka w chlamydiowych infekcjach

układu moczowo-płciowego!!!

• Roksitromycyna

– Infekcje dróg oddechowych, skóry i tkanek

miękkich.

– Powoduje „torsades de pointes”

• Diritromycyna – związek prekursorowy,

postać aktywna – erytromycylamina

• Spiramycyna w 36% wchłaniana z

przewodu pokarmowego, przenika przez
barierę łożyskową i do mleka matki.

– Nie hamuje cytochromu P-450.

LINKOSAMIDY

• Linkomycyna i Klindamycyna
• Łączą się z podjednostką 50S rybosomu
• Aktywne wobec Gram (+) i wielu

beztlenowców

• Oporność typu MLS
• Wchłaniają się z przewodu

pokarmowego w 90%

• Metabolizowane w wątrobie

Działania niepożądane:
• Wysypki
• Podwyższenie aminotransferaz
• Biegunki (20%), rzekomobłoniaste zapalenie jelit

Wskazania:
• Infekcje beztlenowcami
• infekcje dolnych dróg oddechowych, zachłystowe

zapalenie płuc, ropień płuca

• zakażenia skóry i tkanek miękkich
• zakażenia wewnątrzbrzuszne
• zakażenia kości i stawów, w tym ostre

krwiopochodne zapalenie szpiku kostnego