MAKROLIDY

MARTA GRUCHAŁA- NIEDOSZYTKO
ZAKŁAD FARMAKOLOGII AMG

Mechanizm działania Makrolidów



wiążą się z rybosomami bakterii
(podjednostkami 50 S) → uszkodzenia procesu
biosyntezy białek bakteryjnych

Zakres działania
przeciwbakteryjnego



zbliżony do zakresu działania

penicylin naturalnych

, jednak jest

rozszerzony na inne drobnoustroje, np.

Chlamydia spp., Campylobaeter

spp., Bordetella pertussis, Myeoplasma pneumoniae



erytromycyna i nowsze makrolidy wykazują aktywność w stosunku do Gram-

dodatnich bakterii tlenowych, takich jak Streptococus pneumoniae, S.

pyogenes, S. viridans



Klaritromycyna działa stosunkowo najsilniej na paciorkowce oraz na S.aureus



gronkowce oporne na meticylinę są mało wrażliwe również na

makrolidy



silnie działają także na Listeria monocytogenes, a Haemophilus influenzae

należy do średnio wrażliwych na makrolidy, szczególnie na azitromycynę



są nieskuteczne wobec pałeczek jelitowych (Enterobaeteriaceae)

oraz Pseudomonas aeruginosa



Zmienna i kontrowersyjna jest ich skuteczność wobec wielu mikroorganizmów

beztlenowych.



Wśród Gram-dodatnich beztlenowych ziarenkowców (Peptocoecus spp., Pep

tostreptococeus spp.) znajduje się wiele szczepów wrażliwych, chociaż są i

silnie oporne. Stosunkowo najsilniej na te bakterie działa rokitamycyna;

ditromycyna i fluritromycyna są najmniej aktywne.

Interakcje - Makrolidy



hamują metabolizm wielu leków w wątrobie w wyniku wpływu

na aktywność cytochromu P450



wyraźne działanie hamujące cytP450 wykazują

erytromycyna i josamycyna -

przyczyną jest tworzenie

hamujące go kompleksu P 450-FE(II)-metabolit makrolidu



Wpływu na cytochrom P450 nie wywierają

azitromycyna, rokitamycyna, ditromycyna i

spiramycyna.



niektóre leki przeciwhistaminowe (astemizol i terfenadyna) →

wydłużają odstęp QT = arytmia komorowa (torsadę), Są

metabolizowane przez cytochrom P450



pochodne ergotaminy, karbamazepiny, cyklosporyny,

metyloksantyny (zwłaszcza teofiliny) oraz doustnych leków

przeciwzakrzepowych (warfaryna)

Erytromycyna



jest wrażliwa na kwas solny

i musi być podawana w formie

specjalnych tabletek lub kapsułek rozpuszczających się dopiero w

dwunastnicy



Estry erytromycyny są bardziej oporne na kwas solny

(np.estolan erytromycyny)



Stężenia te są jednak niewystarczające do działania na H.

influenzae.



estolan erytromycyny jest nieaktywny, działanie uzyskuje

dopiero w wyniku hydrolizy do erytromycyny



Erytromycyna przenika łatwo do tkanek, duże stężenia występują w

tkance płucnej, płynie opłucnowym i otrzewnowym



wydała się z żółcią w dużej mierze w postaci czynnej



Choroby nerek nie wymagają większej redukcji dawki.



Po podaniu doustnym lek wchłania się w stopniu umiarkowanym i

wydała się z moczem tylko w ok. 5%.



Do podawania dożylnego używane są laktobionian i glukoheptonian

erytromycyny.

Erytromycyna
- wskazania kliniczne -



jest lekiem z wyboru w zapaleniu płuc



w zakażeniach górnych dróg oddechowych

w

przypadku, w którym nie istnieje możliwość

określenia gatunku drobnoustroju wywołującego

zakażenie



skuteczna w zakażeniach Corynebaeterium

diphteriae oraz w chlamydiazie dróg rodnych

kobiet



Jako alternatywa dla penicylin, w przypadku

uczulenia

na te antybiotyki, może być stosowana

w zakażeniach górnych dróg oddechowych

wywołanych przez paciorkowce z grupy A oraz w

zapaleniu płuc wywołanym przez S. pneumoniae

Erytromycyna
- wskazania kliniczne -

ERYTROMYCYNA
D z i a ł a n i a n i e p o ż ą d a n e



zaburzenia ze strony przewodu
pokarmowego

(nudności, wymioty,

biegunka)



hepatotoksyczność spowodowana
cholestazą

, zwłaszcza gdy lek

stosowany jest ponad 2 tygodnie.



Należy go stosować ostrożnie u
chorych z uszkodzeniem wątroby.

Spiramycyna



Wskazania do stosowania leku są
podobne jak w przypadku
erytromycyny



Działa jeszcze słabiej na H.
influenzae

NOWSZE MAKROLIDY



zbliżony zakres działania do erytromycyny, słabiej działają na

bakterie Gram-dodatnie, a nieco silniej (azitromycyna i

roksytromycyna) na Haernophilus inJluenzae i Chlamydia spp



działają dłużej i wykazują lepszą dostępność biologiczną po

podaniu doustnym



Wiele z nich nie hamuje cytochromu P 450 w wątrobie (np.

azitromycyna)

Azitromycyna.



wchłania się z przewodu pokarmowego, obecność pokarmu zmniejsza

o ponad 40% jego dostępność biologiczną



Tylko ok. 6% leku wydała się przez nerki w postaci niezmienionej,

natomiast główna część, po unieczynnieniu w wątrobie, przez drogi

żółciowe



Podawanie raz dziennie 250 mg zapewnia stan równowagi



Lek działa dość silnie na H. influenzae i Campylobaeter spp., przede

wszystkim jednak na Chlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae,

Legionella pneumophi la, N. gonorrhoeae i Fusobaeterium spp. Działa

także na niektóre pierwotniaki:Toxoplasma gondii, Plasmodium spp. i

Cryptosporidium.

NOWSZE MAKROLIDY

Roksytromycyna



Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, jednak pokarm zmniejsza 2-

krotnie dostępność biologiczną



Jest skuteczna w zakażeniach

H. inJluenzae i Chlamydia spp.



W przeciwieństwie do erytromycyny

nie hamuje aktywności

wątrobowego cytochromu P 450.

Klaritromycyna



jest trwała w środowisku kwaśnym żołądka



Pokarm nie wpływa na wchłanianie leku



uzyskuje duże stężenie w tkance płucnej (4-krotnie większe niż w osoczu)



wykazuje szczególnie dużą aktywność wobec paciorkowców, gronkowców

oraz wobec Listeria spp. i Corynebacterium spp



Stosowana jest chętnie w

zakażeniach układu oddechowego, zatok

przynosowych i gardła.



Podaje się ją również w potwierdzonym diagnostycznie zakażeniu

Helicobacter pylon u chorych z owrzodzeniem żołądka i dwunastnicy

(w skojarzeniu z lekami hamującymi wydzielanie kwasu solnego).

Linkozamidy



podobnie jak chloramfenikol i makrolidy, hamują

biosyntezę białek bakteryjnych, wiążąc się z

podjednostką 50 S rybosomów



Z tego powodu antybiotyki te mogą się wzajemnie wypierać z

miejsca wiązania i osłabiać swoją aktywność, nie ma więc

uzasadnienia dla ich łącznego stosowania.



Zakres działania linkozamidów jest bardzo charakterystyczny:

1. hamują rozwój tlenowych bakterii Gram-dodatnich

2. hamują rozwój bakterii beztlenowych
3. nie mają żadnego działania na bakterie tlenowe

Gram-ujemne

4. zabijają niektóre pierwotniaki (np. Plasmodium) oraz

Mycoplasma spp., Chlamydia spp.



dość dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego



przenikają łatwo do kości stawów

, co określa ich

zastosowanie terapeutyczne



W eliminacji tych leków główną rolę odgrywa

wątroba.

Klindamycyna



wykazuje pełną oporność krzyżową z linkomycyną



osłabia działanie aminoglikozydów na pałeczki jelitowe



niemal całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego



łatwo przenika do różnych płynów ustrojowych i tkanek, w tym

do kości i stawów, jednak słabiej do płynu mózgowo-rdzeniowego



w ok. 10% wydała się z moczem w postaci czynnej,

większość

metabolizowana jest w wątrobie, wydala się z żółcią i kałem

.

DZIAŁANIA NIEPOŻADANE:

1.

biegunka, nawet do 10% chorych może się rozwinąć

rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

2.

skórne reakcje alergiczne i rumień wielopostaciowy

3.

trombocytopenia, granulocytopenia

4.

hamuje przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe i potęguje

działanie środków o działaniu kuraropodobnym

KLINDAMYCYNA
W s k a z a n i a k l i n i c z n e



zakażenia ziarenkowcami tlenowymi Gram-

dodatnimi



jednak działania niepożądane ograniczają jej

zastosowanie do sytuacji bezwarunkowo

wymagających jej użycia (nieskutecz ność innych

antybiotyków)



szczególnie wskazana w zakażeniach bakteriami

beztlenowymi

, zwłaszcza B. fragilis



Podaje się ją (często łącznie z innymi antybiotykami,

np. aminoglikozydami) w zapaleniu otrzewnej i ropnia

w jamie brzusznej lub miednicy



Nie stosuje się jej jednak w zakażeniach

ośrodkowego układu nerwowego ze względu na

wspomniane słabe przenikanie.

Linkomycyna



Zakres działania jest podobny do klindamycyny



Wykazuje jednak generalnie słabsze działanie i obecnie jest niemal
niestosowana



Lek łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego



Działania niepożądane podobne są do klindamycyny

.

Antybiotyki
aminoglikozydowe



antybiotyki bakteriobójcze, których mechanizm działania

polega na

hamowaniu syntezy białek bakteryjnych

(nieodwracalne wiązanie z podjednostką

30 S rybosomu

bakteryjnego) oraz na

uszkadzaniu struktury i funkcji

błony cytoplazmatycznej



wąski zakres działania



żle wchłaniają się z przewodu pokarmowego



wydalane przez nerki



potencjalna oto- i nefrotoksyczność



są podstawą w leczeniu ostrych uogólnionych zakażeń wywoła

nych przez pałeczki jelitowe

W leczeniu ciężkich zakażeń bez ustalonego czynnika

etiologicznego podaje się je w połączeniu z

antybiotykami działającymi na bakterie Gram-dodatnie

lub beztlenowe.

Antybiotyki
aminoglikozydowe

Aktywność przeciwbakteryjna



Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella spp.,

Enterobacter spp., Proteus spp.)



Pseudomonas aeruginosa,



Neisseria spp.,



Brucella spp., Pasteurella spp.,



Haemophilus spp.



—

streptomycyna i kanamycyna

— działają na

Mycobaeterium

tuberculosis



gronkowce, w tym na gronkowce złociste (Staphylococcus aureus)



mogą nasilać działanie antybiotyków beta-laktamowych

przeciw paciorkowcom



Nie działają na beztlenowce.



Oporność na aminoglikozydy powstaje stosunkowo powoli, leki te na-

dal wskazane są zatem zarówno w przypadku zakażeń szpitalnych,

posocznic, zakażeń wywołanych przez wrażliwe szczepy

Pseudomonas aeruginosa, jak i zakażeń towarzyszących rozległym

oparzeniom.

Antybiotyki
aminoglikozydowe



wchłaniają się dobrze po podaniu domięśniowym



Dobrze przenikają do jam ciała i krążenia płodowego,

słabo natomiast do płynu mózgowo-rdzeniowego



Wydalają się przez nerki w postaci niezmienionej, co ma duże

znaczenie praktyczne w terapii zakażeń układu moczowego.



Coraz częściej aminoglikozydy stosuje się raz na dobę,

wykorzystując

efekt poantybiotykowy (PAE), polegający

na długotrwałym zahamowaniu wzrostu bakterii po

krótkotrwałej ekspozycji na działanie

chemioterapeutyku

. W przypadku efektu poantybiotykowego

skuteczność leczenia przeciwbakteryjnego zależy od

wielkości stosowanych dawek

i uzyskiwanych przejściowo

dużych stężeń leku.

Taka sama skuteczność jak przy

podawaniu 2—3 razy na dobę, a mniejszą toksyczność.

Klasyfikacja i przedstawiciele

Aminoglikozydy I generacji („stare” aminoglikozydy):

streptomycyna, kanamycyna, neomycyna

Aminoglikozydy II generacji („nowe” aminoglikozydy):

gentamicyna, tobramycyna, amikacyna, netilmicyna,

sisomicyna, isepamicyna



Streptomycyna otrzymana w 1944 r.

obecnie stosowana

rzadko z powodu zarówno toksyczności, jak i szybkiego

rozwoju oporności

. W terapii

gruźlicy może być

stosowana

w skojarzeniu z innymi lekami przeciwgruźliczymi,

choć nie jest lekiem podstawowym

. Stosuje się ją także w

leczeniu

dżumy, tularemii i brucelozy

.



Neomycyna, paromomycyna

nie są obecnie stosowane

ogólnie ze względu na nefro i ototoksyczność

. były

stosowane w

zakażeniach przewodu pokarmowego

spowodowanych przez bakterie Gram-ujemne, przed

zabiegami chirurgicznymi na jelicie grubym i w śpiączce

wątrobowej

. Neomycyna stosowana jest zbyt często

zewnętrznie (maści, krople, aerozole) w ropnych zakażeniach

skóry, owrzodzeniu podudzi, zapaleniu spojówek.

Klasyfikacja i przedstawiciele



Kanamycyna stosowana jest obecnie rzadko, może być

podawana

w zakażeniach układu moczowego bakteriami

Gram-ujemnymi

oraz

w celu wyjałowienia przewodu

pokarmowego przed operacjami na jelicie grubym



Amikacyna pierwszy półsyntetyczny antybiotyk

aminoglikozydowy, pochodna kanamycyny. Stosowana w

zakażeniach E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Pseudomonas

aeruginosa, większa oporność na niektóre enzymy

rozkładające aminoglikozydy, a w związku z tym skuteczność

wobec wybranych szczepów bakteryj nych opornych na

gentamicynę i tobramycynę



Spektinomycyna stosowana w rzeżączce opornej na

działanie penicylin, stosowana jednorazowo w dawce 2,0—4,0

g domięśniowo



Isepamicyna podobny zakres działania do amikacyny,większa

oporność na wiele enzymów rozkładających antybiotyki

aminoglikozydowe.

Klasyfikacja i przedstawiciele



Netilmycyna nieco mniejsze działanie ototoksyczne,

stosowana w ciężkich zakażeniach bakteriami Gram-ujemnymi

opornymi na gentamicynę



Gentamicyna, tobramycyna, netilmicyna i sisomicyna

stanowią obecnie

podstawowe antybiotyki w zakażeniach

wywołanych przez Pseudomonas aerugino sa,

Enterobacter spp., Proteus spp., E. coli, S. aureus i

Klebsiella pneumoniae

; zakażenia bakteriami Gram-

ujemnymi układu moczowego, zakażenia towarzyszące

oparzeniom, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych,

paciorkowcowe zapalenie wsierdzia (w tym przypadku

aminoglikozydy kojarzone z aminopenicylinami), zapalenie

gruczołu krokowego.



Niekiedy są stosowane w zakażeniach gronkowcowych,

w przypadku ich oporności na penicyliny i

cefalosporyny

. Gentamicyna dostępna jest w postaci

preparatów do wstrzyknięć, maści i kropli do oczu (0,3%),

aerozoli (0,4%), kremów (0,1%), gąbek żelatynowych.

Działania niepożądane aminoglikozydów



nefrotoksycznośc

:

gentamicyna> tobramycyna

amikacyna > netilmycyna.



ototoksycznośc

- leki szczególnie ototoksyczne:

gentamicynę, neomycynę, amikacynę i kanamycynę

,

uszkadzają obwodowy narządu słuchu i równowagi

znajdujących się w

uchu wewnętrznym



depresja psychiczna, np. po długotrwałym podawa niu

streptomycyny



skórne odczyny alergiczne, hipertermia, bóle stawowe



hamują przewodnictwo nerwowo-mięśniowe



po doustnym podaniu, np. neomycyny, kanamycyny, mogą

występować biegunki, nudności oraz zespół złego wchłaniania

CZYNNIKI ZWIĘKSZAJĄCE RYZYKO
OTOTOKSYCZNOŚCIAMINOGLOKOZYDÓW

- Przeciwwskazania -

AMONOGLIKOZYDY



nadwrażliwość na aminoglikozydy



ostra niewydolność nerek i wątroby



znaczne upośledzenie słuchu



Ciąża



Aminoglikozydy mogą być
stosowane u kobiet karmiących.

-Interakcje-

AMINOGLIKOZYDY



+ antybiotyki BETA-laktamowe

1. w ciężkich zakażeniach Pseudomonas aeruginosa (z karbenicylinami, cefalosporynami III

generacji)

2. w zakażeniach S. aureus (z penicylinami izoksazolinowymi).

Aminoglikozydy wzmagają także działanie antybiotyków BETA-laktamowych
wobec paciorkowców

. Synergizm działania między aminoglikozydami a

antybiotykami BETA-laktamowymi polega na tym, że an tybiotyki BETA-laktamowe,
uszkadzając ścianę komórki bakteryjnej, ułatwiają wniknięcie aminoglikozydów do jej
wnętrza.



Nie należy podawać aminoglikozydów z:

1. lekami potencjalnie

toksycznymi dla nerek i narządu słuchu

(

pętlowymi lekami

moczopędnymi furosemid

), zwiększają 3—4-krotnie stężenie tych ostatnich we krwi

2.

Ototoksyczność nasilać mogą

również stosowane z nimi łącznie:

wankomycyna,

karboplatyna, kapreomycyna.

3.

Nefrotoksyczność nasilana być może

przez:

cyklosporyna, takrolimus,

antybiotyki polipeptydowe, preparaty wapnia.

Aminoglikozydy podawane równocześnie z lekami blokującymi płytkę nerwowo-mięśniową
potęgują ich działanie.
Streptomycyna zwiększa działanie leków przeciwzakrzepowych.

Tetracykliny



są antybiotykami bakteriostatycznymi



szeroki zakres działania

na bakterie

Gram-dodatnie

(gronkowce, paciorkowce, dwoinki zapalenia płuc, Bacillus

anthralis, Erysipelothrix, Ciostridium tetani, Listeria

monocytogenes

) oraz

Gram-ujemne (E. coli, Brucella spp.,

Shigella spp., Vibrio cholerae, Haemophilus spp., Pasteurella

spp., Bordetella pertussis, Neisseria gonorrhoeae i N.

meningiti dis

)



działają bakteriostatycznie na rodzaje

Rickettsia, Mycoplasma,

Chlamydia i Spirocheta



bardzo słabo działają bakteriostatycznie w zakażeniach wywołanych

przez Pseudomonas aeruginosa i pierwotniaki



leki z wyboru w leczeniu zakażeń Chlamydia, Rickettsia (dur

osutkowy, gorączka Gór Skalistych, gorączka Q), Mycoplasma,

w dżumie, brucelozie, cholerze, tularemii, wrzodzie miękkim i

ziarniaku zakaźnym



hamują biosyntezę białka w komórkach bakteryjnych. Wiążą

się z podjednostką 30 S rybosomu komórki bakteryjnej.

TETRACYKLINY NATURALNE



chlorotetracyklina, oksytetracyklina, tetracyklina



W około 45—50% wchłaniają się z przewodu pokarmowego

(tetracyklina nieznacznie lepiej od dwóch pozostałych)



przenikają przez barierę łożyskową do płodu



wydalają głównie przez nerki, w tym 20% w postaci czynnej, oraz w

niewielkich ilościach z żółcią

W s k a z a n i a. w zakażeniach Mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia



w zakażeniach dróg żółciowych



w zakażeniach przewodu pokarmowego



W zakażeniach układu oddechowego

Pr z e c i w w s k a z a n i a.

nie podaje się kobietom w ciąży i dzieciom poniżej 12 rż.

(powodują one odkładanie się kompleksu tetracyklinowo
wapniowo-fosforanowego - trwałe przebarwienie zębów, ich
większą podatność na próchnicę)
Odkładają się również w nasadach kości długich.

D z i a ł a n i a n i e p o ż ą d a n e
TETRACYKLINY



zaburzenia żołądkowo-jelitowe



przy dłuższym podawaniu mogą wystąpić wtórne zakażenia

bakteryjne i grzybicze



podczas dłuższego podawania, zwłaszcza naturalnych,

opisywano wystąpienie

rzekomobłoniastego zapalenia jelit



Skórne odczyny alergiczne



zmiany w obrazie krwi (leukopenia, eozynofilia) - rzadko



nefrotoksyczność



hepatotoksyczność

- znacznie częściej przy dożylnym

podaniu Szczególnie u kobiet w ciąży leki te mogą wywoływać

ostrą niewydolność wątroby



nadwrażliwość na światło (opalanie się jest

przeciwwskazane)



uszkodzenie paznokci, przebarwienia zębów



Objawy niepożądane występują znacznie częściej po

tetracyklinach naturalnych niż po modyfikowanych.

- I n t e r a k c j e -

TETRACYKLINY



działają antagonistycznie z penicylinami i
cefalosporynami



ulegają chelatacji, zwłaszcza tetracykliny
naturalne, przy jednoczesnym podawaniu
leków zawierających jony wapnia, glinu,
magnezu i żelaza



pokarm znacznie zmniejsza wchłanianie tych
antybiotyków (oprócz doksycykliny i
minocykliny),

dlatego powinny być podawane 1 h

przed posiłkiem lub 2 h po posiłku



nie należy ich podawać z przetworami
mlecznymi

D a w k o w a n i e

TETRACYKLINY



Najczęściej podaje się doustnie , domięśniowo, dożylnie



miejscowo w postaci maści 1% (maść oczna) i 3%.



Oksytetracyklina w połączeniu z hydrokortyzonem

jest

stosowana w ropnych i alergicznych chorobach skóry, w postaci

preparatu złożonego (

maść i aerozol

)



W bakteryjnym zapaleniu spojówek

jest stosowany preparat

złożony

oksytetracykliny z polimyksyną B i

hydrokortyzonem

.



Tetracykliny wykazują pewne działania

teratogenne i

embriotoksyczne, co stwierdzono na zwierzętach

doświadczalnych.



Uwaga.

Należy zwracać baczną uwagę na datę ważności

tetracyklin, ponieważ po przy padkowym przyjęciu

przeterminowanych leków mogą wystąpić objawy uszkodzenia

nerek.

Tetracykliny modyfikowane

lepsze przenikanie przez bariery biologiczne

mniejszą tendencję tworzenia połączeń chelatowych



Rolitetracyklina - po pozajelitowym podaniu szybko uzyskuje duże

stężenie we krwi i tkankach, kilkakrotnie większe niż tetracykliny

naturalne, wydalana wolno, prawie całkowicie z moczem. Podaje

się ją dożylnie lub domięśniowo co 8—12 h.



Metacyklina otrzymywanym syntetycznie z oksytetracykimy.

lepsze wchłanianie z przewodu pokarmowego niż tetracykliny

naturalne, w znacznym stopniu wiąże się z białkami krwi (70—

80%), doustnie co 12 h.



Doksycyklina znacznie lepiej

wchłania się z przewodu

pokarmowego (w 90—95%)

niż inne tetracykliny naturalne i

modyfikowane, jest od nich również

mniej nefrotoksyczna

. Z

białkami krwi wiąże się w 75—80%, niektóre bakterie oporne na

tetracykliny naturalne są wrażliwe na doksycyklinę (

oporność

krzyżowa częściowa

). W przeciwieństwie do innych tetracyklin

pokarm, w tym przyjmowanie przetworów mlecznych, nie

wpływa na wchłanianie doksycykliny

.

Chinolony przeciwbakteryjne



I generacji - wyłącznie w zakażeniach dróg
moczowych, w chwili obecnej znaczenie głównie
historyczne, są niekiedy jeszcze stosowane



II generacji - mają w cząsteczce atom fluoru



III generacji i IV - mają w cząsteczce atom fluoru



Leki te stosowane są w zakażeniach dróg
moczowych, jak i o innej lokalizacji.

Fluorowane chinolony



hamują dwa enzymy bakteryjne:

topoizomerazę

IV i gyrazę DNA

. Enzymy te odpowiadają za

prawidłową strukturę podwójnej spirali DNA. Zablo
kowanie któregokolwiek z enzymów prowadzi do

zaburzeń struktury DNA

.



Główny mechanizm oporności

na

fluorochinolony jest związany z

mutacjami w

obrębie wspomnianych enzymów



obecnie obserwuje się wyraźne narastanie liczby
szczepów opornych, co jest związane m.in. z
szerokim stosowaniem tych leków

Fluorowane chinolony

II GENERACJA



najaktywniejsza jest ciprofloksacyna



aktywne głównie wobec

bakterii Gram ujemnych

, w tym wobec

Escherichia coli, Citrobacter spp., Enterobacter spp.,

Klebsiella spp., Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp.,

Yersinia spp., Neisse na spp. i Haemophilus

spp.

Słabiej działają na Pseudomonasa

- znaczącą aktywność wobec P

aeruginosa wykazuje jedynie ciprofloksacyna

umiarkowanie działają na Chlamydia, Legionella, Mycoplasma

Wrażliwe są prątki kwasooporne (jak M. tuberculosis

), a

ciprofloksacyna jest lekiem aprobowanym do leczenia szczególnych

przypadków gruźlicy

aktywne wobec gronkowców

(w tym S. aureus),

MRSA oporny

paciorkowce tlenowe (np. Streptococus pyogenes, S.

pneumoniae) słabo wrażliwe

, próby leczenia najaktywniejszą w tej

grupie ciprofloksacyną pneumokokowego zapalenia płuc kończą się

często niepowodzeniem

Fluorowane chinolony

III i IV GENERACJA



III generacja

=

wzmożona aktywność

wobec

bakterii Gram-dodatnich (

gronkowców i

paciorkowców tlenowych

)

zmniejszenie

aktywności wobec bakterii Gram-ujemnych

działają nieco silniej od leków II generacji na
atypowe patogeny oddechowe



IV generacja

=

nasilenie aktywności wobec

bakterii beztlenowych

wysoką aktywność wobec tlenowych bakterii

Gram-dodatnich

oraz

atypowych patogenów

oddechowych

Fluorowane chinolony

II, III, IV GENERACJA

Farmakokinetyka



dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego



alkalizacja treści żołądkowej, zwłaszcza przez leki

neutralizujące, może natomiast upośledzać wchłanianie



we krwi płodu stężenia wynoszą do 90% stężeń u matki, w

mleku kobiecym— do 75% stężenia w surowicy.



Wysokie stężenia występują w moczu, błonie śluzowej

oskrzeli, płucach, tkance nerki, płynie maziowym



Stężenia poniżej 50% stężenia w surowicy występują w płynie

mózgowo-rdzeniowym, wydzielinie gruczołu krokowego (jednak

i tu istnieje możliwość uzyskania wystarczających stężeń

terapeutycznych).



Różne zakresy biotransformacji w wątrobie im większy

jest odsetek leku metabolizowanego w wątrobie, tym

większe ryzyko interakcji

(fluorochinolony są zwykle

metabolizowane przez enzymy z rodziny cytochromu P

450).

Fluorowane chinolony

II, III, IV GENERACJA

Działania niepożądane



są lekami dobrze tolerowanymi



w ciągu ostatnich kilku lat co najmniej 4 preparaty fluorochinolonów

zostały wycofane z lecznictwa z powodu poważnych działań

niepożądanych; temafloksacyna (hemoliza), grepafloksacyna

(zaburzenia rytmu serca), trowafloksacyna (hepatotoksyczność)



rzekomobłoniaste zapalenie jelit - rzadko



U 1—2% leczonych występują

reakcje ze strony OUN

, od bólów i

zawrotów głowy, senności poprzez zaburzenia widzenia, pobudzenie,

niepokój aż do ostrych psychoz, splątania, majaczenia i drgawek



antagonizm fluorochinolonów wobec receptora GABA

ergicznego



reakcje ze strony wątroby. Ich przebieg jest zwykle łagodny



uszkodzenie nerek z rzadkimi przypadkami niewydolności = w

zasadowym moczu mogą krystalizować



Do objawów skórnych należą wysypki, świąd, pokrzywka



Fototoksyczność

po naświetleniu światłem słonecznym =

najmniejsze zagrożenie tą reakcją powoduje ciprofloksacyna,

ofloksacyna i lewofloksacyna, największe — sparfloksacyna

Fluorowane chinolony

II, III, IV GENERACJA

Działania niepożądane



podawane rosnącym zwierzętom powodują

uszkodzenia

chrząstki stawowej = ograniczenie stosowania u dzieci

do sytuacji bezwzględnej konieczności



U osób dorosłych = dolegliwości stawowe,

przebiegające z obrzękiem, bólem i sztywnością

,

przemijają po odstawieniu leku



Tendinopatie

prowadzą do uszkodzenia ścięgien, które mogą

doprowadzić nawet do ich pęknięcia, najczęściej dotyczą

ścięgna piętowego (Achillesa), a czynnikami ryzyka są:

wiek

powyżej 50 lat, upośledzenie czynności nerek i

jednoczesne stosowanie kortykosteroidów, najczęściej

w przebiegu leczenia pefloksacyną



spadek ciśnienia, tachykardia, omdlenia, wydłużenie

odstępu QT, mogące prowadzić do zaburzeń rytmu

komorowego, szcze gólnie często w trakcie leczenia

sparfłoksacyną

Fluorowane chinolony

II, III, IV GENERACJA

Interakcje



Hamowanie cytochromu P 450

, teofiliną = okres półtrwania

wydłuża się z ok. 6 do 8,5 h. Nasileniu może też ulec działanie

leków przeciwzakrzepowych, antydepresyjnych



Nie powodują tej interakcji leki nie metabolizowane

przez CYP 450, jak ofloksacyna, lewofloksacyna,

gatifloksacyna i moksyfloksacyna



Wchłanianie jest hamowane przez jony metali dwu- i więcej

wartościowych, a także w wyniku alkalizacji treści żołądkowej

Najsilniej zaburzają więc wchłanianie leki neutralizujące

zawierające glin, magnez i wapń



w jednym z niedawnych opracowań wykazano, że popijanie

ciprofloksacyny sokiem pomarańczowym „wzmacnianym”

wapniem zmniejsza jej wchłanianie nawet do 50%

CHINOLONY PRZECIWBAKTERYJNE

Antybiotyki peptydowe



jedynie streptograminy uważane są za leki dobrze tolerowane i dobrze
wchłaniające się z przewodu pokarmowego

Streptograminy



zarejestrowane są: pristinamycyna wirginiamycyna,

rozpuszczalna w wodzie półsyntetyczna

streptogramina: chinupristyna/ dalfopristyna



hamują syntezę białek drobnoustroju chorobotwórczego

na poziomie rybosomalnym, wiążąc się z podjednostką

50 S rybosomu

bakteryjnego



szeroki zakres działania; tlenowe i beztlenowe bakterie

Gram-dodatnich, niektóre Gram-ujemne



wykazują aktywność wobec

erytromycyno- i meticylino

opornych szczepów Staphylococcus aureus, Listeria

monocytogenes, Bacteroidesfragilis, Ciostridium

perfringens i Neisseria gonorrhoeae

.

Streptograminy

Chinupristyna/ dalfopristyna



wysoka aktywność bakteriobójczą w stosunku do

penicylinoopornych pneumokoków



Wykazano synergistyczne działanie

chinupristyny/dalfopristyny w połączeniu z wankomycyną

wobec wankomycyno- i wieloantybiotykoopornego szczepu E.

faecium i MRSA



Mieszanina chinupristyny/dalfopristyny dostępna jest w preparacie

złożonym.



Podawana jest we wlewie dożylnym



Wskazania szpitalne zakażenia płuc, zakażenia skóry i tkanek

miękkich, ciężkie zakażenia



Antybiotyk ten hamować może metabolizm niektórych leków

metabolizowanych w układzie cytochromu P450 CYP3A4

.



działania niepożądane

: reakcje miejscowe (zapalenie żyły, obrzęk,

odczyn w miejscu wstrzyknięcia, zakrzepowe za palenie żyły). Reakcje

ogólnoustrojowe obejmują: bóle stawowe i mięśniowe, nud ności,

wymioty, biegunkę i wysypkę skórną.

Peptydy cykliczne

Polimyksyny



działają bakteriobójczo



mechanizm ich działania polega na uszkodzeniu błony

cytoplazmatycznej bakterii



Zakres działania jest wąski; na bakterie Gram-ujemne,

szczególnie na Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter

aerogenes, Escherichia coli, Haemophilus inJluenzae,

Salmonella i Shigella.



Nie działają lub działają słabo i w dużych stężeniach na Proteus

yulgaris i Brucella abortus.



nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego, a podawane

doustnie wykazują miejscowe działanie bakteriobójcze



Po domięśniowym podaniu wchłaniają się szybko



Do płynu mózgowo-rdzeniowego oraz do jamy opłucnej i otrzewnej

praktycznie nie przenikają.



Wydalane są przez nerki po podaniu pozajelitowym i z kałem po

podaniu doustnym.



W grupie polimyksyn występuje oporność krzyżowa.



Stosowane są również dożylnie oraz miejscowo w postaci maści.

Peptydy cykliczne

Polimyksyny



Toksyczność polimyksyn jest znaczna:



działanie neurotoksyczne i nefrotoksyczne

(Nie wolno ich

stosować pozajelitowo w niewydolności nerek nawet niewielkiego

stopnia)



Polimyksyna B jest zazwyczaj stosowana dożylnie, znacznie rzadziej

domięśniowo



Kolistyna, czyli polimyksyna E, jest stosowana w zakażeniach

przewodu pokarmowe , rzadziej domięśniowo i dożylnie w zakaże

niach dróg moczowych (możliwość działania nefrotoksycznego)



Bacitracyna – działa na bakterie Gram-dodatnich Nie działa na

Enterobacteriaceae ani na Pseudomonas aeruginosa. Mechanizm

działania polega na hamowaniu syntezy ściany komórki bakteryjnej,

stosowana miejscowo w zakażeniach skóry i błon śluzowych

gronkowcami i paciorkowcami. Znacznie rzadziej doustnie w

gronkowcowym zapaleniu jelit. Stosowana jest także w leczeniu

rzekomobłoniastego zapalenia jelit.



Gramicydyna o znacznej toksyczności, stosowany tylko miejscowo.

Lek aktywny jest wyłącznie wobec bakterii Gram-dodat nich.

Stosowany miejscowo — podobnie jak bacitracyna — wykazuje

znikome działania niepożądane. Bywa stosowany w preparatach do

uszu i oczu

Antybiotyki glikopeptydowe

wankomycyna i teikoplanina



Działają bakteriobójczo, a mechanizm ich działania polega na

hamowaniu syntezy ściany komórki bakteryjnej



Oporność na te antybiotyki występuje rzadko



Zakres działania przeciwbakteryjnego to przede wszystkim bakterie Gram-

dodatnie: gronkowce (w tym także Staphylococcus aureus), paciorkowce,

enterokoki, Corynebacterium, Ciostridium difJicile; w zakażeniach tych

wankomycyna i teikoplanina są leka mi z wyboru.

Wankomycyna



nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Po podaniu pozajelitowym osiąga

duże stężenie w osierdziu, jamie opłucnej i otrzewnej. Nie przenika do OUN W

90% wydala się z moczem. Z podań pozajelitowych preferowane jest

podawanie dożylne, choć niekiedy występuje zakrzepowe zapalenie żył.

Podanie domięśniowe jest bardzo bolesne, opisywano powstawanie martwicy

(obecnie wankomycyny domięśniowo się nie podaje).



W s k a z a n i a

ciężkie zakażenia gronkowcowe (w tym także MRSA) i

paciorkowcowe oporne na antybiotyki betalaktamowe lub w przypadku

uczulenia na te związki, wykazują synergizm z aminoglikozydami.



Działania niepożądane oto- i nefrotoksyczność, nudności, wymioty, skórne

odczyny alergiczne, zespół „czerwonego karku” (spowodowany uwalnianiem

histaminy).



Przeciwwskazania: uszkodzenie nerek i słuchu; u osób w wieku podeszłym

należy ją stosować bardzo ostrożnie. Nie należy jej stosować u kobiet w ciąży

Antybiotyki glikopeptydowe

wankomycyna i teikoplanina

Teikoplanina



podobny mechanizm i zakres działania jak wankomycyna



słabiej od niej działa nefrotoksycznie oraz nie działa drażniąco

miejscowo; może być podawana domięśniowo



wykazuje silniejsze działanie bakteriobójcze w stosunku do

Ciostridium difJicile niż wankomycyna.



Wskazania i przeciwwskazania jak w przypadku wankomycyny.



Dawkowanie jest domięśniowo i dożylnie

Daptomycyna



jedyny przedstawiciel nowej klasy cyklicznych lipopeptydów.



Zarejestrowana została na świecie w 2003 r



wskazany jest głównie w zakażeniach skóry wywołanych przez

oporne na leki szczepy bakterii Gram-dodatnich.

Chloramfenikol



antybiotyk bakteriostatyczny, ma szeroki zakres działania; bakterie Gram-

ujemne i Gram-dodatnie oraz riketsje. Szczególnie silnie wpływa na

Salmonella iyphi i Salmonella paratyphi



Oporne są pałeczki ropy błękitnej, prątki kwasooporne, niektóre laseczki



Mechanizm działania polega na hamowaniu biosyntezy białek (utrudnia

polimeryzację aminokwasów do polipeptydów) i lipidów w komórce

bakteryjnej

.



łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego, łatwo i równomiernie przenika

do tkanek, w tym do płynu mózgowo-rdzeniowego. Przechodzi również do

płodu, wydalany z moczem (90%), oraz w małej ilości z żółcią



niezwykle rzadko stosowany ze względu na swe toksyczne działanie na układ

krwiotwórczy



wskazania sprowadzają się do terapii duru brzusznego, plamistego,

paradurów, zapalenia opon mózgowych wywołanych przez Haemophilus

inJluenzae i zakażeń układu oddechowego wywołanych przez Klebsiella

pneumoniae, miejscowo w ropnych chorobach skórnych i spojówek



P r z e c i w w s k a z a n i a choroby wątroby, ciążę, uszkodzenie układu

krwiotwórczego, Noworodkom nie należy podawać leku, ponieważ może

wystąpić tzw. zespół szary, charakteryzujący się sinicą, dusznością, zapaścią.

Jest on spowodowany niezdolnością do wiązania antybiotyku z kwasem

glukuronowym z powodu niewykształcenia pewnych enzymów w komórkach

wcześniaków i niemowląt.

Chloramfenikol

In ter a k c j e



antagonizm przy jednoczesnym podawaniu z penicylinami i cefalosporynami.

Chloramfenikol hamuje syntezę białka komórki bakteryjnej, uniemożliwiając

tym samym osiągnięcie fazy, w której działają wyżej wymienione antybiotyki.



antagonizm z makrolidami, niezależnie od tego, że działają one

bakteriostatycznie w wyniku konkurencyjnego wiązania tego samego miejsca

na rybosomie



stosowany równocześnie z pochodnymi sulfonylomocznika, potęguje ich

działanie hipoglikemiczne



Powoduje zwiększenie stężenia oraz wydłużenie okresu półtrwania

pochodnych dihydroksykumaryny



potęguje działanie depresyjne na układ krwiotwórczy wielu często

stosowanych leków, np. fenylbutazonu, indometacyny, ko-trimoksazolu



Wpływa niekorzystnie na tolerancję alkoholu, wywołując reakcję

disulfiramową.



D a w k o w a n y jest doustnie 500 mg co 6 h, ponadto domięśniowo (nie ma

przewagi nad podaniem doustnym) i dożylnie 1,0 g co 6—l 2 h. Zewnętrznie

jest stosowany w kroplach do oczu 0,25—0,5% oraz w maściach 1 i 2%.

Kwas fusidowy



Działa bakteriostatycznie na bakterie Gram-dodatnie,

szczególnie na gronkowce oporne na penicyliny.



Mechanizm działania kwasu fusydowego polega na

hamowaniu biosyntezy białka bakterii



dobrze przenika do tkanek, a nawet do kości



Nie przenika do ośrodkowego układu nerwowego.



Wydala się przede wszystkim z żółcią.



Jest stosowany tylko w zakażeniach gronkowcowych

penicylinoopornych

.



Wadą kwasu fusidowego jest szybkie powstawanie

oporności bakterii na ten związek.



Dawkowany jest najczęściej doustnie (500 mg co 8 h),

rzadziej dożylnie. Stosowany jest również miejscowo w po

staci 2% maści oraz z dodatkiem hydrokortyzonu.



objawami niepożądanymi są zaburzenia ze strony

przewodu pokarmowego — nudności, wy mioty,

niekiedy biegunki.

Mupirocyna



antybiotyk o działaniu miejscowym, ponieważ jest bardzo szybko i w

dużym stopniu metabolizowana w organizmie



Mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy białka w komórce

bakteryjnej



Działa miejscowo na gronkowce, w tym złociste, oporne na inne antybiotyki,

paciorkowce, niektóre beztlenowce (Ciostridium spp.), a także na

Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Klebsiella spp., Proteus spp., E. coli

.



Nie działa na Pseudomonas aeruginosa, Bacteroidesfragilis,

enterokoki



nie działa na fizjologiczną mikroflorę skóry



Aktywność przeciwbakteryjna mupirocyny zwiększa się w kwaśnym pH skóry.



Jest stosowana wyłącznie miejscowo, na zakażone wrażliwymi na mupirocynę

bakteriami powierzchnie skóry — w czyraczności, zakażonym wyprysku,

liszajcu, oparzeniach. Jest lekiem z wyboru w zwalczaniu nosicielstwa

gronkowca złocistego u personelu medycznego.



stosunkowo dobrze tolerowana, niekiedy wywołuje ból, swędzenie,

wysypkę, zaczerwienienie i suchość skóry



Do przeciwwskazań należy uczulenie

Fusafungina



lek przeciwbakteryjny do stosowania
miejscowego o nie w pełni
udokumentowanej skuteczności



Jest naturalnym metabolitem grzyba
Fusarium lateritum.



Pozbawiony jest praktycznie działań
niepożądanych.