Mechanizm działania MAKROLIDÓW

 wiążą się z rybosomami bakterii (podjednostkami 50 S) → uszkodzenia procesu biosyntezy białek bakteryjnych

Zakres działania przeciwbakteryjnego

zbliżony do zakresu działania penicylin naturalnych, jednak jest rozszerzony na inne drobnoustroje, np. Chlamydia spp., Campylobaeter spp., Bordetella pertussis, Mycoplasma pneumoniae

erytromycyna i nowsze makrolidy wykazują aktywność w stosunku do Gram-dodatnich bakterii tlenowych, takich jak Streptococus pneumoniae, S. pyogenes, S. viridans

Klaritromycyna działa stosunkowo najsilniej na paciorkowce oraz na S.aureus

gronkowce oporne na meticylinę są mało wrażliwe również na makrolidy

silnie działają także na Listeria monocytogenes, a Haemophilus influenzae należy do średnio wrażliwych na makrolidy, szczególnie na azitromycynę

są nieskuteczne wobec pałeczek jelitowych (Enterobaeteriaceae) oraz Pseudomonas aeruginosa

Zmienna i kontrowersyjna jest ich skuteczność wobec wielu mikroorganizmów beztlenowych.

Wśród Gram-dodatnich beztlenowych ziarenkowców (Peptocoecus spp., Pep tostreptococeus spp.) znajduje się wiele szczepów wrażliwych, chociaż są i silnie oporne. Stosunkowo najsilniej na te bakterie działa rokitamycyna; ditromycyna i fluritromycyna są najmniej aktywne.

Interakcje - Makrolidy

hamują metabolizm wielu leków w wątrobie w wyniku wpływu na aktywność cytochromu P450

wyraźne działanie hamujące cytP450 wykazują erytromycyna i josamycyna - przyczyną jest tworzenie hamującego kompleksu P 450-FE(II)-metabolit makrolidu

Wpływu na cytochrom P450 nie wywierają azitromycyna, rokitamycyna, ditromycyna i spiramycyna.

niektóre leki przeciwhistaminowe (astemizol i terfenadyna) → wydłużają odstęp QT = arytmia komorowa (torsadę). Są metabolizowane przez cytochrom P450

pochodne ergotaminy, karbamazepiny, cyklosporyny, metyloksantyny (zwłaszcza teofiliny) oraz doustnych leków przeciwzakrzepowych (warfaryna)

Erytromycyna

jest wrażliwa na kwas solny i musi być podawana w formie specjalnych tabletek lub kapsułek rozpuszczających się dopiero w dwunastnicy

 Estry erytromycyny są bardziej oporne na kwas solny (np.estolan erytromycyny)

Stężenia te są jednak niewystarczające do działania na H. influenzae.

estolan erytromycyny jest nieaktywny, działanie uzyskuje dopiero w wyniku hydrolizy do erytromycyny

Erytromycyna przenika łatwo do tkanek, duże stężenia występują w tkance płucnej, płynie opłucnowym i otrzewnowym

wydała się z żółcią w dużej mierze w postaci czynnej

Choroby nerek nie wymagają większej redukcji dawki.

Po podaniu doustnym lek wchłania się w stopniu umiarkowanym i wydała się z moczem tylko w ok. 5%.

Do podawania dożylnego używane są laktobionian i glukoheptonian erytromycyny.

Erytromycyna - wskazania kliniczne -

jest lekiem z wyboru w zapaleniu płuc

w zakażeniach górnych dróg oddechowych w przypadku, w którym nie istnieje możliwość określenia gatunku drobnoustroju wywołującego zakażenie

skuteczna w zakażeniach Corynebacterium diphteriae oraz w chlamydiazie dróg rodnych kobiet

Jako alternatywa dla penicylin, w przypadku uczulenia na te antybiotyki, może być stosowana w zakażeniach górnych dróg oddechowych wywołanych przez paciorkowce z grupy A oraz w zapaleniu płuc wywołanym przez S. pneumoniae

Erytromycyna - wskazania kliniczne -

ERYTROMYCYNA
D z i a ł a n i a n i e p o ż ą d a n e

zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka)

hepatotoksyczność spowodowana cholestazą, zwłaszcza gdy lek stosowany jest ponad 2 tygodnie.

Należy go stosować ostrożnie u chorych z uszkodzeniem wątroby.

Spiramycyna

Wskazania do stosowania leku są podobne jak w przypadku erytromycyny

Działa jeszcze słabiej na H. influenzae

NOWSZE MAKROLIDY

zbliżony zakres działania do erytromycyny, słabiej działają na bakterie Gram-dodatnie, a nieco silniej (azitromycyna i roksytromycyna) na Haemophilus influenzae i Chlamydia spp

działają dłużej i wykazują lepszą dostępność biologiczną po podaniu doustnym

Wiele z nich nie hamuje cytochromu P 450 w wątrobie (np. azitromycyna)

Azitromycyna.

wchłania się z przewodu pokarmowego, obecność pokarmu zmniejsza o ponad 40% jej dostępność biologiczną

Tylko ok. 6% leku wydala się przez nerki w postaci niezmienionej, natomiast główna część, po unieczynnieniu w wątrobie, przez drogi żółciowe

Podawanie raz dziennie 250 mg zapewnia stan równowagi

Lek działa dość silnie na H. influenzae i Campylobacter spp., przede wszystkim jednak na Chlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, N. gonorrhoeae i Fusobaeterium spp. Działa także na niektóre pierwotniaki:Toxoplasma gondii, Plasmodium spp. i Cryptosporidium.

NOWSZE MAKROLIDY

Roksytromycyna

Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, jednak pokarm zmniejsza 2-krotnie dostępność biologiczną

Jest skuteczna w zakażeniach H. influenzae i Chlamydia spp.

W przeciwieństwie do erytromycyny nie hamuje aktywności wątrobowego cytochromu P 450.

Klaritromycyna

jest trwała w środowisku kwaśnym żołądka

Pokarm nie wpływa na wchłanianie leku

uzyskuje duże stężenie w tkance płucnej (4-krotnie większe niż w osoczu)

wykazuje szczególnie dużą aktywność wobec paciorkowców, gronkowców oraz wobec Listeria spp. i Corynebacterium spp

Stosowana jest chętnie w zakażeniach układu oddechowego, zatok przynosowych i gardła.

Podaje się ją również w potwierdzonym diagnostycznie zakażeniu Helicobacter pylori u chorych z owrzodzeniem żołądka i dwunastnicy (w skojarzeniu z lekami hamującymi wydzielanie kwasu solnego).

Linkozamidy

podobnie jak chloramfenikol i makrolidy, hamują biosyntezę białek bakteryjnych, wiążąc się z podjednostką 50 S rybosomów

Z tego powodu antybiotyki te mogą się wzajemnie wypierać z miejsca wiązania i osłabiać swoją aktywność, nie ma więc uzasadnienia dla ich łącznego stosowania.

Zakres działania linkozamidów jest bardzo charakterystyczny:

1. hamują rozwój tlenowych bakterii Gram-dodatnich

2. hamują rozwój bakterii beztlenowych

3. nie mają żadnego działania na bakterie tlenowe Gram-ujemne

4. zabijają niektóre pierwotniaki (np. Plasmodium) oraz Mycoplasma spp., Chlamydia spp.

dość dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego

przenikają łatwo do kości stawów, co określa ich zastosowanie terapeutyczne

W eliminacji tych leków główną rolę odgrywa wątroba.

Klindamycyna

wykazuje pełną oporność krzyżową z linkomycyną

osłabia działanie aminoglikozydów na pałeczki jelitowe

niemal całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego

łatwo przenika do różnych płynów ustrojowych i tkanek, w tym do kości i stawów, jednak słabiej do płynu mózgowo-rdzeniowego

w ok. 10% wydała się z moczem w postaci czynnej, większość metabolizowana jest w wątrobie, wydala się z żółcią i kałem.

DZIAŁANIA NIEPOŻADANE:

1.biegunka, nawet do 10% chorych może się rozwinąć rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

2.skórne reakcje alergiczne i rumień wielopostaciowy

3.trombocytopenia, granulocytopenia

4.hamuje przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe i potęguje działanie środków o działaniu kuraropodobnym

KLINDAMYCYNA
W s k a z a n i a k l i n i c z n e

zakażenia ziarenkowcami tlenowymi Gram-dodatnimi

jednak działania niepożądane ograniczają jej zastosowanie do sytuacji bezwarunkowo wymagających jej użycia (nieskuteczność innych antybiotyków)

szczególnie wskazana w zakażeniach bakteriami beztlenowymi, zwłaszcza B. fragilis

Podaje się ją (często łącznie z innymi antybiotykami, np. aminoglikozydami) w zapaleniu otrzewnej i ropnia w jamie brzusznej lub miednicy

Nie stosuje się jej jednak w zakażeniach ośrodkowego układu nerwowego ze względu na wspomniane słabe przenikanie.

Linkomycyna

Zakres działania jest podobny do klindamycyny

Wykazuje jednak generalnie słabsze działanie i obecnie jest niemal niestosowana

Lek łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego

Działania niepożądane podobne są do klindamycyny.

Antybiotyki aminoglikozydowe

antybiotyki bakteriobójcze, których mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy białek bakteryjnych (nieodwracalne wiązanie z podjednostką 30 S rybosomu bakteryjnego) oraz na uszkadzaniu struktury i funkcji błony cytoplazmatycznej

wąski zakres działania

żle wchłaniają się z przewodu pokarmowego

wydalane przez nerki

potencjalna oto- i nefrotoksyczność

są podstawą w leczeniu ostrych uogólnionych zakażeń wywołanych przez pałeczki jelitowe

W leczeniu ciężkich zakażeń bez ustalonego czynnika etiologicznego podaje się je w połączeniu z antybiotykami działającymi na bakterie Gram-dodatnie lub beztlenowe.

Antybiotyki aminoglikozydowe

- Aktywność przeciwbakteryjna

Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp.)

Pseudomonas aeruginosa,

Neisseria spp.,

Brucella spp., Pasteurella spp.,

Haemophilus spp.

— streptomycyna i kanamycyna — działają na Mycobaeterium tuberculosis

gronkowce, w tym na gronkowce złociste (Staphylococcus aureus)

mogą nasilać działanie antybiotyków beta-laktamowych przeciw paciorkowcom

Nie działają na beztlenowce.

Oporność na aminoglikozydy powstaje stosunkowo powoli, leki te nadal wskazane są zatem zarówno w przypadku zakażeń szpitalnych, posocznic, zakażeń wywołanych przez wrażliwe szczepy Pseudomonas aeruginosa, jak i zakażeń towarzyszących rozległym oparzeniom.

Antybiotyki aminoglikozydowe

wchłaniają się dobrze po podaniu domięśniowym

Dobrze przenikają do jam ciała i krążenia płodowego, słabo natomiast do płynu mózgowo-rdzeniowego

Wydalają się przez nerki w postaci niezmienionej, co ma duże znaczenie praktyczne w terapii zakażeń układu moczowego.

Coraz częściej aminoglikozydy stosuje się raz na dobę, wykorzystując efekt poantybiotykowy (PAE), polegający na długotrwałym zahamowaniu wzrostu bakterii po krótkotrwałej ekspozycji na działanie chemioterapeutyku. W przypadku efektu poantybiotykowego skuteczność leczenia przeciwbakteryjnego zależy od wielkości stosowanych dawek i uzyskiwanych przejściowo dużych stężeń leku. Taka sama skuteczność jak przy podawaniu 2—3 razy na dobę, a mniejszą toksyczność.

Klasyfikacja i przedstawiciele

Aminoglikozydy I generacji („stare” aminoglikozydy):

streptomycyna, kanamycyna, neomycyna

Aminoglikozydy II generacji („nowe” aminoglikozydy):

gentamicyna, tobramycyna, amikacyna, netilmicyna, sisomicyna, isepamicyna

Streptomycyna otrzymana w 1944 r. obecnie stosowana rzadko z powodu zarówno toksyczności, jak i szybkiego rozwoju oporności. W terapii gruźlicy może być stosowana w skojarzeniu z innymi lekami przeciwgruźliczymi, choć nie jest lekiem podstawowym. Stosuje się ją także w leczeniu dżumy, tularemii i brucelozy.

Neomycyna, paromomycyna nie są obecnie stosowane ogólnie ze względu na nefro i ototoksyczność. były stosowane w zakażeniach przewodu pokarmowego spowodowanych przez bakterie Gram-ujemne, przed zabiegami chirurgicznymi na jelicie grubym i w śpiączce wątrobowej. Neomycyna stosowana jest zbyt często zewnętrznie (maści, krople, aerozole) w ropnych zakażeniach skóry, owrzodzeniu podudzi, zapaleniu spojówek.

Klasyfikacja i przedstawiciele

Kanamycyna stosowana jest obecnie rzadko, może być podawana w zakażeniach układu moczowego bakteriami Gram-ujemnymi oraz w celu wyjałowienia przewodu pokarmowego przed operacjami na jelicie grubym

Amikacyna pierwszy półsyntetyczny antybiotyk aminoglikozydowy, pochodna kanamycyny. Stosowana w zakażeniach E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, większa oporność na niektóre enzymy rozkładające aminoglikozydy, a w związku z tym skuteczność wobec wybranych szczepów bakteryjnych opornych na gentamicynę i tobramycynę

Spektinomycyna stosowana w rzeżączce opornej na działanie penicylin, stosowana jednorazowo w dawce 2,0—4,0 g domięśniowo

Isepamicyna podobny zakres działania do amikacyny,większa oporność na wiele enzymów rozkładających antybiotyki aminoglikozydowe.

Klasyfikacja i przedstawiciele

Netilmycyna nieco mniejsze działanie ototoksyczne, stosowana w ciężkich zakażeniach bakteriami Gram-ujemnymi opornymi na gentamicynę

Gentamicyna, tobramycyna, netilmicyna i sisomicyna stanowią obecnie podstawowe antybiotyki w zakażeniach wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Proteus spp., E. coli, S. aureus i Klebsiella pneumoniae; zakażenia bakteriami Gram-ujemnymi układu moczowego, zakażenia towarzyszące oparzeniom, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, paciorkowcowe zapalenie wsierdzia (w tym przypadku aminoglikozydy kojarzone z aminopenicylinami), zapalenie gruczołu krokowego.

Niekiedy są stosowane w zakażeniach gronkowcowych, w przypadku ich oporności na penicyliny i cefalosporyny.

Gentamicyna dostępna jest w postaci preparatów do wstrzyknięć, maści i kropli do oczu (0,3%), aerozoli (0,4%), kremów (0,1%), gąbek żelatynowych.

Działania niepożądane aminoglikozydów

nefrotoksycznośc : gentamicyna> tobramycyna amikacyna > netilmycyna.

ototoksycznośc - leki szczególnie ototoksyczne: gentamicyna, neomycyna, amikacyna i kanamycyna, uszkadzają obwodowy narządu słuchu i równowagi znajdujących się w uchu wewnętrznym

depresja psychiczna, np. po długotrwałym podawaniu streptomycyny

skórne odczyny alergiczne, hipertermia, bóle stawowe

hamują przewodnictwo nerwowo-mięśniowe

po doustnym podaniu, np. neomycyny, kanamycyny, mogą występować biegunki, nudności oraz zespół złego wchłaniania

CZYNNIKI ZWIĘKSZAJĄCE RYZYKO OTOTOKSYCZNOŚCI AMINOGLOKOZYDÓW

- Przeciwwskazania - AMONOGLIKOZYDY

nadwrażliwość na aminoglikozydy

ostra niewydolność nerek i wątroby

znaczne upośledzenie słuchu

Ciąża

Aminoglikozydy mogą być stosowane u kobiet karmiących.

-Interakcje- AMINOGLIKOZYDY

+ antybiotyki BETA-laktamowe

1. w ciężkich zakażeniach Pseudomonas aeruginosa (z karbenicylinami, cefalosporynami III generacji)

2. w zakażeniach S. aureus (z penicylinami izoksazolinowymi).

Aminoglikozydy wzmagają także działanie antybiotyków BETA-laktamowych

wobec paciorkowców. Synergizm działania między aminoglikozydami a

antybiotykami BETA-laktamowymi polega na tym, że an tybiotyki BETA-laktamowe,

uszkadzając ścianę komórki bakteryjnej, ułatwiają wniknięcie aminoglikozydów do jej

wnętrza.

Nie należy podawać aminoglikozydów z:

1. lekami potencjalnie toksycznymi dla nerek i narządu słuchu ( pętlowymi lekami

moczopędnymi furosemid), zwiększają 3—4-krotnie stężenie tych ostatnich we krwi

2. Ototoksyczność nasilać mogą również stosowane z nimi łącznie: wankomycyna, karboplatyna, kapreomycyna.

3. Nefrotoksyczność nasilana być może przez: cyklosporyna, takrolimus, antybiotyki polipeptydowe, preparaty wapnia.

Aminoglikozydy podawane równocześnie z lekami blokującymi płytkę nerwowo-mięśniową

potęgują ich działanie.

Streptomycyna zwiększa działanie leków przeciwzakrzepowych.

Tetracykliny

są antybiotykami bakteriostatycznymi

szeroki zakres działania na bakterie Gram-dodatnie (gronkowce, paciorkowce, dwoinki zapalenia płuc, Bacillus anthralis, Erysipelothrix, Ciostridium tetani, Listeria monocytogenes) oraz Gram-ujemne (E. coli, Brucella spp., Shigella spp., Vibrio cholerae, Haemophilus spp., Pasteurella spp., Bordetella pertussis, Neisseria gonorrhoeae i N. meningitidis)

działają bakteriostatycznie na rodzaje Rickettsia, Mycoplasma, Chlamydia i Spirocheta

bardzo słabo działają bakteriostatycznie w zakażeniach wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa i pierwotniaki

leki z wyboru w leczeniu zakażeń Chlamydia, Rickettsia (dur osutkowy, gorączka Gór Skalistych, gorączka Q), Mycoplasma, w dżumie, brucelozie, cholerze, tularemii, wrzodzie miękkim i ziarniaku zakaźnym

hamują biosyntezę białka w komórkach bakteryjnych. Wiążą się z podjednostką 30 S rybosomu komórki bakteryjnej.

TETRACYKLINY NATURALNE

chlorotetracyklina, oksytetracyklina, tetracyklina

W około 45—50% wchłaniają się z przewodu pokarmowego (tetracyklina nieznacznie lepiej od dwóch pozostałych)

przenikają przez barierę łożyskową do płodu

wydalane głównie przez nerki, w tym 20% w postaci czynnej, oraz w niewielkich ilościach z żółcią

W s k a z a n i a. w zakażeniach Mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia

w zakażeniach dróg żółciowych

w zakażeniach przewodu pokarmowego

W zakażeniach układu oddechowego

Pr z e c i w w s k a z a n i a.

nie podaje się kobietom w ciąży i dzieciom poniżej 12 rż.

(powodują one odkładanie się kompleksu tetracyklinowo wapniowo-fosforanowego - trwałe przebarwienie zębów, ich większą podatność na próchnicę)

Odkładają się również w nasadach kości długich.

D z i a ł a n i a n i e p o ż ą d a n e - TETRACYKLINY

zaburzenia żołądkowo-jelitowe

przy dłuższym podawaniu mogą wystąpić wtórne zakażenia bakteryjne i grzybicze

podczas dłuższego podawania, zwłaszcza naturalnych, opisywano wystąpienie rzekomobłoniastego zapalenia jelit

Skórne odczyny alergiczne

zmiany w obrazie krwi (leukopenia, eozynofilia) - rzadko

nefrotoksyczność

hepatotoksyczność - znacznie częściej przy dożylnym podaniu Szczególnie u kobiet w ciąży leki te mogą wywoływać ostrą niewydolność wątroby

nadwrażliwość na światło (opalanie się jest przeciwwskazane)

uszkodzenie paznokci, przebarwienia zębów

Objawy niepożądane występują znacznie częściej po tetracyklinach naturalnych niż po modyfikowanych.

- I n t e r a k c j e - TETRACYKLINY

działają antagonistycznie z penicylinami i cefalosporynami

ulegają helatacji, zwłaszcza tetracykliny naturalne, przy jednoczesnym podawaniu leków zawierających jony wapnia, glinu, magnezu i żelaza

pokarm znacznie zmniejsza wchłanianie tych antybiotyków (oprócz doksycykliny i minocykliny), dlatego powinny być podawane 1 h przed posiłkiem lub 2 h po posiłku

nie należy ich podawać z przetworami mlecznymi

D a w k o w a n i e - TETRACYKLINY

Najczęściej podaje się doustnie , domięśniowo, dożylnie

miejscowo w postaci maści 1% (maść oczna) i 3%.

Oksytetracyklina w połączeniu z hydrokortyzonem jest stosowana w ropnych i alergicznych chorobach skóry, w postaci preparatu złożonego (maść i aerozol)

W bakteryjnym zapaleniu spojówek jest stosowany preparat złożony oksytetracykliny z polimyksyną B i hydrokortyzonem.

Tetracykliny wykazują pewne działania teratogenne i embriotoksyczne, co stwierdzono na zwierzętach doświadczalnych.

Uwaga. Należy zwracać baczną uwagę na datę ważności tetracyklin, ponieważ po przy padkowym przyjęciu przeterminowanych leków mogą wystąpić objawy uszkodzenia nerek.

Tetracykliny modyfikowane

lepsze przenikanie przez bariery biologiczne

mniejszą tendencję tworzenia połączeń chelatowych

Rolitetracyklina - po pozajelitowym podaniu szybko uzyskuje duże stężenie we krwi i tkankach, kilkakrotnie większe niż tetracykliny naturalne, wydalana wolno, prawie całkowicie z moczem. Podaje się ją dożylnie lub domięśniowo co 8—12 h.

Metacyklina - otrzymywanym syntetycznie z oksytetracykimy. lepsze wchłanianie z przewodu pokarmowego niż tetracykliny naturalne, w znacznym stopniu wiąże się z białkami krwi (70—80%), doustnie co 12 h.

Doksycyklina - znacznie lepiej wchłania się z przewodu pokarmowego (w 90—95%) niż inne tetracykliny naturalne i modyfikowane, jest od nich również mniej nefrotoksyczna. Z białkami krwi wiąże się w 75—80%, niektóre bakterie oporne na tetracykliny naturalne są wrażliwe na doksycyklinę (oporność krzyżowa częściowa). W przeciwieństwie do innych tetracyklin pokarm, w tym przyjmowanie przetworów mlecznych, nie wpływa na wchłanianie doksycykliny.

Chinolony przeciwbakteryjne

I generacji - wyłącznie w zakażeniach dróg moczowych, w chwili obecnej znaczenie głównie historyczne, są niekiedy jeszcze stosowane

II generacji - mają w cząsteczce atom fluoru

III generacji i IV - mają w cząsteczce atom fluoru

Leki te stosowane są w zakażeniach dróg moczowych, jak i o innej lokalizacji.

Fluorowane chinolony

hamują dwa enzymy bakteryjne: topoizomerazę IV i gyrazę DNA. Enzymy te odpowiadają za prawidłową strukturę podwójnej spirali DNA. Zablokowanie któregokolwiek z enzymów prowadzi do zaburzeń struktury DNA.

Główny mechanizm oporności na fluorochinolony jest związany z mutacjami w obrębie wspomnianych enzymów

obecnie obserwuje się wyraźne narastanie liczby szczepów opornych, co jest związane m.in. z szerokim stosowaniem tych leków

Fluorowane chinolony II GENERACJA

najaktywniejsza jest ciprofloksacyna

aktywne głównie wobec bakterii Gram ujemnych, w tym wobec Escherichia coli, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp., Neisse na spp. i Haemophilus spp.

Słabiej działają na Pseudomonasa - znaczącą aktywność wobec P. aeruginosa wykazuje jedynie ciprofloksacyna

umiarkowanie działają na Chlamydia, Legionella, Mycoplasma

Wrażliwe są prątki kwasooporne (jak M. tuberculosis), a ciprofloksacyna jest lekiem aprobowanym do leczenia szczególnych przypadków gruźlicy

aktywne wobec gronkowców (w tym S. aureus), MRSA oporny

paciorkowce tlenowe (np. Streptococus pyogenes, S. pneumoniae) słabo wrażliwe, próby leczenia najaktywniejszą w tej grupie ciprofloksacyną pneumokokowego zapalenia płuc kończą się często niepowodzeniem

Fluorowane chinolony III i IV GENERACJA

III generacja = wzmożona aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich (gronkowców i paciorkowców tlenowych) zmniejszenie aktywności wobec bakterii Gram-ujemnych działają nieco silniej od leków II generacji na atypowe patogeny oddechowe

IV generacja = nasilenie aktywności wobec bakterii beztlenowych wysoką aktywność wobec tlenowych bakterii Gram-dodatnich oraz atypowych patogenów oddechowych

Fluorowane chinolony II, III, IV GENERACJA Farmakokinetyka

dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego

alkalizacja treści żołądkowej, zwłaszcza przez leki neutralizujące, może natomiast upośledzać wchłanianie

we krwi płodu stężenia wynoszą do 90% stężeń u matki, w mleku kobiecym— do 75% stężenia w surowicy.

Wysokie stężenia występują w moczu, błonie śluzowej oskrzeli, płucach, tkance nerki, płynie maziowym

Stężenia poniżej 50% stężenia w surowicy występują w płynie mózgowo-rdzeniowym, wydzielinie gruczołu krokowego (jednak i tu istnieje możliwość uzyskania wystarczających stężeń terapeutycznych).

Różne zakresy biotransformacji w wątrobie im większy jest odsetek leku metabolizowanego w wątrobie, tym większe ryzyko interakcji (fluorochinolony są zwykle metabolizowane przez enzymy z rodziny cytochromu P 450).

Fluorowane chinolony II, III, IV GENERACJA Działania niepożądane

są lekami dobrze tolerowanymi

w ciągu ostatnich kilku lat co najmniej 4 preparaty fluorochinolonów zostały wycofane z lecznictwa z powodu poważnych działań niepożądanych; temafloksacyna (hemoliza), grepafloksacyna (zaburzenia rytmu serca), trowafloksacyna (hepatotoksyczność)

rzekomobłoniaste zapalenie jelit - rzadko

U 1—2% leczonych występują reakcje ze strony OUN, od bólów i zawrotów głowy, senności poprzez zaburzenia widzenia, pobudzenie, niepokój aż do ostrych psychoz, splątania, majaczenia i drgawek

antagonizm fluorochinolonów wobec receptora GABA- ergicznego

reakcje ze strony wątroby. Ich przebieg jest zwykle łagodny

uszkodzenie nerek z rzadkimi przypadkami niewydolności = w zasadowym moczu mogą krystalizować

Do objawów skórnych należą wysypki, świąd, pokrzywka

Fototoksyczność po naświetleniu światłem słonecznym = najmniejsze zagrożenie tą reakcją powoduje ciprofloksacyna, ofloksacyna i lewofloksacyna, największe — sparfloksacyna

Fluorowane chinolony II, III, IV GENERACJA Działania niepożądane

podawane rosnącym zwierzętom powodują uszkodzenia chrząstki stawowej = ograniczenie stosowania u dzieci do sytuacji bezwzględnej konieczności

U osób dorosłych = dolegliwości stawowe, przebiegające z obrzękiem, bólem i sztywnością, przemijają po odstawieniu leku

Tendinopatie prowadzą do uszkodzenia ścięgien, które mogą doprowadzić nawet do ich pęknięcia, najczęściej dotyczą ścięgna piętowego (Achillesa), a czynnikami ryzyka są: wiek powyżej 50 lat, upośledzenie czynności nerek i jednoczesne stosowanie kortykosteroidów, najczęściej w przebiegu leczenia pefloksacyną

spadek ciśnienia, tachykardia, omdlenia, wydłużenie odstępu QT, mogące prowadzić do zaburzeń rytmu komorowego, szczególnie często w trakcie leczenia sparfloksacyną

Fluorowane chinolony II, III, IV GENERACJA Interakcje

Hamowanie cytochromu P 450, teofiliną = okres półtrwania wydłuża się z ok. 6 do 8,5 h. Nasileniu może też ulec działanie leków przeciwzakrzepowych, antydepresyjnych

Nie powodują tej interakcji leki nie metabolizowane przez CYP 450, jak ofloksacyna, lewofloksacyna, gatifloksacyna i moksyfloksacyna

Wchłanianie jest hamowane przez jony metali dwu- i więcej wartościowych, a także w wyniku alkalizacji treści żołądkowej. Najsilniej zaburzają więc wchłanianie leki neutralizujące zawierające glin, magnez i wapń

w jednym z niedawnych opracowań wykazano, że popijanie ciprofloksacyny sokiem pomarańczowym „wzmacnianym” wapniem zmniejsza jej wchłanianie nawet do 50%

CHINOLONY PRZECIWBAKTERYJNE

Antybiotyki peptydowe

jedynie streptograminy uważane są za leki dobrze tolerowane i dobrze wchłaniające się z przewodu pokarmowego

Streptograminy

zarejestrowane są: pristinamycyna wirginiamycyna, rozpuszczalna w wodzie półsyntetyczna streptogramina: chinupristyna/ dalfopristyna

hamują syntezę białek drobnoustroju chorobotwórczego na poziomie rybosomalnym, wiążąc się z podjednostką 50 S rybosomu bakteryjnego

szeroki zakres działania; tlenowe i beztlenowe bakterie Gram-dodatnich, niektóre Gram-ujemne

wykazują aktywność wobec erytromycyno- i meticylino opornych szczepów Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes, Bacteroidesfragilis, Ciostridium perfringens i Neisseria gonorrhoeae.

Streptograminy

Chinupristyna/ dalfopristyna

wysoka aktywność bakteriobójczą w stosunku do penicylinoopornych pneumokoków

Wykazano synergistyczne działanie chinupristyny/dalfopristyny w połączeniu z wankomycyną wobec wankomycyno- i wieloantybiotykoopornego szczepu E. faecium i MRSA

Mieszanina chinupristyny/dalfopristyny dostępna jest w preparacie złożonym.

Podawana jest we wlewie dożylnym

Wskazania: szpitalne zakażenia płuc, zakażenia skóry i tkanek miękkich, ciężkie zakażenia

Antybiotyk ten hamować może metabolizm niektórych leków metabolizowanych w układzie cytochromu P450 CYP3A4.

działania niepożądane: reakcje miejscowe (zapalenie żyły, obrzęk, odczyn w miejscu wstrzyknięcia, zakrzepowe zapalenie żyły). Reakcje ogólnoustrojowe obejmują: bóle stawowe i mięśniowe, nudności, wymioty, biegunkę i wysypkę skórną.

Peptydy cykliczne Polimyksyny

działają bakteriobójczo

mechanizm ich działania polega na uszkodzeniu błony cytoplazmatycznej bakterii

 Zakres działania jest wąski; na bakterie Gram-ujemne, szczególnie na Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Salmonella i Shigella.

Nie działają lub działają słabo i w dużych stężeniach na Proteus yulgaris i Brucella abortus.

nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego, a podawane doustnie wykazują miejscowe działanie bakteriobójcze

Po domięśniowym podaniu wchłaniają się szybko

Do płynu mózgowo-rdzeniowego oraz do jamy opłucnej i otrzewnej praktycznie nie przenikają.

Wydalane są przez nerki po podaniu pozajelitowym i z kałem po podaniu doustnym.

W grupie polimyksyn występuje oporność krzyżowa.

Stosowane są również dożylnie oraz miejscowo w postaci maści.

Peptydy cykliczne Polimyksyny

Toksyczność polimyksyn jest znaczna:

działanie neurotoksyczne i nefrotoksyczne (Nie wolno ich stosować pozajelitowo w niewydolności nerek nawet niewielkiego stopnia)

Polimyksyna B jest zazwyczaj stosowana dożylnie, znacznie rzadziej domięśniowo

Kolistyna, czyli polimyksyna E, jest stosowana w zakażeniach przewodu pokarmowego , rzadziej domięśniowo i dożylnie w zakażeniach dróg moczowych (możliwość działania nefrotoksycznego)

Bacitracyna - działa na bakterie Gram-dodatnie. Nie działa na Enterobacteriaceae ani na Pseudomonas aeruginosa. Mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy ściany komórki bakteryjnej, stosowana miejscowo w zakażeniach skóry i błon śluzowych gronkowcami i paciorkowcami. Znacznie rzadziej doustnie w gronkowcowym zapaleniu jelit. Stosowana jest także w leczeniu rzekomobłoniastego zapalenia jelit.

Gramicydyna o znacznej toksyczności, stosowany tylko miejscowo. Lek aktywny jest wyłącznie wobec bakterii Gram-dodatnich. Stosowany miejscowo — podobnie jak bacitracyna — wykazuje znikome działania niepożądane. Bywa stosowany w preparatach do uszu i oczu

Antybiotyki glikopeptydowe wankomycyna i teikoplanina

Działają bakteriobójczo, a mechanizm ich działania polega na hamowaniu syntezy ściany komórki bakteryjnej

Oporność na te antybiotyki występuje rzadko

Zakres działania przeciwbakteryjnego to przede wszystkim bakterie Gram-dodatnie: gronkowce (w tym także Staphylococcus aureus), paciorkowce, enterokoki, Corynebacterium, Clostridium difficile; w zakażeniach tych wankomycyna i teikoplanina są lekami z wyboru.

Wankomycyna

nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Po podaniu pozajelitowym osiąga duże stężenie w osierdziu, jamie opłucnej i otrzewnej. Nie przenika do OUN. W 90% wydala się z moczem. Z podań pozajelitowych preferowane jest podawanie dożylne, choć niekiedy występuje zakrzepowe zapalenie żył. Podanie domięśniowe jest bardzo bolesne, opisywano powstawanie martwicy (obecnie wankomycyny domięśniowo się nie podaje).

W s k a z a n i a : ciężkie zakażenia gronkowcowe (w tym także MRSA) i paciorkowcowe oporne na antybiotyki betalaktamowe lub w przypadku uczulenia na te związki, wykazują synergizm z aminoglikozydami.

Działania niepożądane oto- i nefrotoksyczność, nudności, wymioty, skórne odczyny alergiczne, zespół „czerwonego karku” (spowodowany uwalnianiem histaminy).

Przeciwwskazania: uszkodzenie nerek i słuchu; u osób w wieku podeszłym należy ją stosować bardzo ostrożnie. Nie należy jej stosować u kobiet w ciąży

Antybiotyki glikopeptydowe wankomycyna i teikoplanina

Teikoplanina

podobny mechanizm i zakres działania jak wankomycyna

słabiej od niej działa nefrotoksycznie oraz nie działa drażniąco miejscowo; może być podawana domięśniowo

wykazuje silniejsze działanie bakteriobójcze w stosunku do Clostridium difficile niż wankomycyna.

Wskazania i przeciwwskazania jak w przypadku wankomycyny.

Dawkowanie jest domięśniowo i dożylnie

Daptomycyna

jedyny przedstawiciel nowej klasy cyklicznych lipopeptydów.

Zarejestrowana została na świecie w 2003 r

wskazany jest głównie w zakażeniach skóry wywołanych przez oporne na leki szczepy bakterii Gram-dodatnich.

Chloramfenikol

antybiotyk bakteriostatyczny, ma szeroki zakres działania; bakterie Gram-ujemne i Gram-dodatnie oraz riketsje. Szczególnie silnie wpływa na Salmonella typhi i Salmonella paratyphi

Oporne są pałeczki ropy błękitnej, prątki kwasooporne, niektóre laseczki

Mechanizm działania polega na hamowaniu biosyntezy białek (utrudnia polimeryzację aminokwasów do polipeptydów) i lipidów w komórce bakteryjnej.

łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego, łatwo i równomiernie przenika do tkanek, w tym do płynu mózgowo-rdzeniowego. Przechodzi również do płodu, wydalany z moczem (90%), oraz w małej ilości z żółcią

niezwykle rzadko stosowany ze względu na swe toksyczne działanie na układ krwiotwórczy

wskazania sprowadzają się do terapii duru brzusznego, plamistego, paradurów, zapalenia opon mózgowych wywołanych przez Haemophilus influenzae i zakażeń układu oddechowego wywołanych przez Klebsiella pneumoniae, miejscowo w ropnych chorobach skórnych i spojówek

P r z e c i w w s k a z a n i a choroby wątroby, ciąża, uszkodzenie układu krwiotwórczego, Noworodkom nie należy podawać leku, ponieważ może wystąpić tzw. zespół szary, charakteryzujący się sinicą, dusznością, zapaścią. Jest on spowodowany niezdolnością do wiązania antybiotyku z kwasem glukuronowym z powodu niewykształcenia pewnych enzymów w komórkach wcześniaków i niemowląt.

Chloramfenikol

In ter a k c j e

antagonizm przy jednoczesnym podawaniu z penicylinami i cefalosporynami. Chloramfenikol hamuje syntezę białka komórki bakteryjnej, uniemożliwiając tym samym osiągnięcie fazy, w której działają wyżej wymienione antybiotyki.

antagonizm z makrolidami, niezależnie od tego, że działają one bakteriostatycznie w wyniku konkurencyjnego wiązania tego samego miejsca na rybosomie

stosowany równocześnie z pochodnymi sulfonylomocznika, potęguje ich działanie hipoglikemiczne

Powoduje zwiększenie stężenia oraz wydłużenie okresu półtrwania pochodnych dihydroksykumaryny

potęguje działanie depresyjne na układ krwiotwórczy wielu często stosowanych leków, np. fenylbutazonu, indometacyny, ko-trimoksazolu

Wpływa niekorzystnie na tolerancję alkoholu, wywołując reakcję disulfiramową.

D a w k o w a n y jest doustnie 500 mg co 6 h, ponadto domięśniowo (nie ma przewagi nad podaniem doustnym) i dożylnie 1,0 g co 6—l 2 h. Zewnętrznie jest stosowany w kroplach do oczu 0,25—0,5% oraz w maściach 1 i 2%.

Kwas fusidowy

Działa bakteriostatycznie na bakterie Gram-dodatnie, szczególnie na gronkowce oporne na penicyliny.

Mechanizm działania kwasu fusydowego polega na hamowaniu biosyntezy białka bakterii

dobrze przenika do tkanek, a nawet do kości

Nie przenika do ośrodkowego układu nerwowego.

Wydala się przede wszystkim z żółcią.

Jest stosowany tylko w zakażeniach gronkowcowych penicylinoopornych.

Wadą kwasu fusidowego jest szybkie powstawanie oporności bakterii na ten związek.

Dawkowany jest najczęściej doustnie (500 mg co 8 h), rzadziej dożylnie. Stosowany jest również miejscowo w postaci 2% maści oraz z dodatkiem hydrokortyzonu.

objawami niepożądanymi są zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego — nudności, wymioty, niekiedy biegunki.

Mupirocyna

antybiotyk o działaniu miejscowym, ponieważ jest bardzo szybko i w dużym stopniu metabolizowana w organizmie

Mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy białka w komórce bakteryjnej

Działa miejscowo na gronkowce, w tym złociste, oporne na inne antybiotyki, paciorkowce, niektóre beztlenowce (Ciostridium spp.), a także na Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Klebsiella spp., Proteus spp., E. coli.

Nie działa na Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, enterokoki

nie działa na fizjologiczną mikroflorę skóry

Aktywność przeciwbakteryjna mupirocyny zwiększa się w kwaśnym pH skóry.

Jest stosowana wyłącznie miejscowo, na zakażone wrażliwymi na mupirocynę bakteriami powierzchnie skóry — w czyraczności, zakażonym wyprysku, liszajcu, oparzeniach. Jest lekiem z wyboru w zwalczaniu nosicielstwa gronkowca złocistego u personelu medycznego.

stosunkowo dobrze tolerowana, niekiedy wywołuje ból, swędzenie, wysypkę, zaczerwienienie i suchość skóry

Do przeciwwskazań należy uczulenie

Fusafungina

lek przeciwbakteryjny do stosowania miejscowego o nie w pełni udokumentowanej skuteczności

Jest naturalnym metabolitem grzyba Fusarium lateritum.

Pozbawiony jest praktycznie działań niepożądanych.

---