Hepatotoksyczność erytromycyny

1.Zwykle u dorosłych, rzadko u dzieci

2.Częstość nieznana, ale max 1:1000

3.Leczenie ponad 10 dni

4.Często przebiega jak ostre zapal.pęcherzyka

5.Szybki nawrót po powtórnym podaniu

6.Czasem długotrwała, ale zwykle pełny powrót do zdrowia.\

Interakcje makrolidów

Powinowactwo do CYP3A4(v.Rosensteil,1995)

Gr. 1.Powinowactwo wysokie

Interakcje b.prawdopodobne

Erytromycyna

Troleandomycyna

Gr.2 Powinowactwo mniejsze -

Interakcje mniej prawdopodobne .

Klaritromycyna

Roksytromycyna

Gr.3. Związki nie inaktywujące CYP3A4

Interakcji brak.

Azitromycyna

Diritromycyna

Spiramycyna

Farmakokinetyka makrolidów

Antybiotyk	Cmax	Tmax	T1/2	AUC	EBA	Vd
	(mg/l)	(h)	(h)	(mg/l/h)	(%)	(l)
Erytromycyna (500)	2.00	3.7	2.0	7.7	35	40-80
Erytromycyna-acistrat(400)	2.23	2.6	3.0	12.3
Roksytromycyna(300)	10.8	1.6	11.9	116.9	50-60	30-50
Klaritromycyna(400)	2.1	1.7	4.7	17	55	100-150
Azitromycyna	0.4	2.0	40	45	37	1500

Aktywność przeciwbakteryjna makrolidów wobec wybranych drobnoustrojów oddechowych

	Erytro-mycyna	Roksytro-mycyna	Klaritro-mycyna	Azitro-mycyna	Spira-mycyna
Staph. aureus	0.1-1	0.1-2 0	0.125	0.25-1	0.25-1
Str. pyogenes	0.01-0.25	0.06-0.25	<0.0625	0.03-0.1	0.1-0.2
Str. pneumoniae	0.01-0.25	0.03-0.16	<0.0625	0:01-0.25	0.01-4
H. influenzae	0.5-6	0.5-16	4-16	0.25-2	2-8
Chlamydia trachomatis	0.006-6	0.02-0.25	0.008	0.12	0.5
Mycoplasma pneumoniae	<0.01	<0.01	<0.01-0.5	<0.01	0.5

Zmodyfikowane, na podst.bazy danych Micromedex (1998), A.J.Bryskier (red):Macrolides (1994) oraz Lambert i O'Grady,Antybiotyki i Chemioterapia(1994)

Makrolidy - podział

12-członowe

Metmycyna

Neometmycyna

Litoryna

14-członowe

Naturalne

Erytromycyna A-F

Oleandomycyna

Sporeamycyna

Półsyntetyczne

Klaritromycyna

Roksytromycyna

Dawercyna

Diritromycyna

Fluritromycyna

15-członowe (azalidy)

Azitromycyna

16-członowe

Naturalne

Josamycyna

Kitasamycyna

Spiramycyna

Midekamycyna

Półsyntetyczne

Rokitamycyna

Miokamycyna

17-członowe

Lankacydyna

Kolorem czerwonym zaznaczono leki dostępne w Polsce

Makrolidy

Zalety:

działanie na "atypowe" patogeny

Wady:

Szybkie narastanie oporności

Oporność krzyżowa

lnterakcje

Oporność na makrolidy

l. Typ MLSB

przyłączenie dwu grup metylowych do adeniny (geny erm - erythromycin resistance methylase)

Konstytutywna : makrolidy, linkosamidy, streptograminy

Indukowalna: tylko makrolidy 14 i 15 członowe.

2.Aktywne usuwanie antybiotyku ( typ msrA i mefe)

mechanizm mało swoisty, wypompowuje wiele związków.

3. Oporność enzymatyczna

fosfotransferaza

glikozylotransferaza

esteraza

mechanizm mało aktywny wobec 16 członowych

4. Zmiana struktury białka w podj. 50S

Oporność wysokiego stopnia na erytromycynę, niekiedy również na inne makrolidy i linkosamidy

Podstawowe działania niepożądane makrolidów

1.Hepatotoksyczność -

2.Dolegliwości żołądkowo-jelitowe

3. Ototoksyczność (w niewydolności nerek, rzadko)

4.Zaburzenia przewodnictwa-( szybki bolus dożylny)

Częstość niepożądanych działań makrolidów

Erytro Roksytro Klaritro

Przewód pokarmowy 14.0% 5% 7.6%

Metabolizm/odżyw. 2.9% 2.6%

Ból głowy 1-5%

Układ nerwowy 0.9% 0.5% 1.5%

Skóra/przydatki 1.2% 1.0% 0.6%

ŁĄCZNIE 19.0% 15.7% 5.2%

Najmniejsze stężenia hamujące (mg/l)

ważniejszych makrolidów dla wybranych bakterii

(zmodyfikowane, wg W.Hryniewicz i J.Meszaros, Antybiotyki w profilaktyce i leczeniu zakażeń)

	Erytro-mycyna	Azitro-mycyna	Klaritro-mycyna	Spira-mycyna
Bakterie Gram(+)
Str. pyogenes	0.03-0.2	0.05-0.4	0.01-0.2	0.05->64
Str. pneumoniae (penS)	0.02-0.1	0.12-0.16	0.015-0.06	0.03->64
Str. pneumoniae (penI)	0.06->32	0.125-16	0.03-8.0
Str. pneumoniae (penR)	0.12->64	0.06->64
Str. agalactiae	0.03-0.06	0.06-0.1	0.06	0.25-64
Staph. aureus (MS)	0.25	0.8-2.0	0.12-0.16	0.25-16
Staph. aureus (MR)	>128	>128	>128	>64
Bakterie Gram(-)
Haemophilus influenzae	4.0-8.0	0.5-2.0	4.0-16.0*	4-64
Moraxella catarrhalis	0.25-0.5	0.06-0.16	0.25	1-4
Legionella pneumophila	0.25-2.0	0.50-2.0	0.25-0.50
Inne
Chlamydia trachomatis	0.128	0.25	0.008
Chlamydia pneumoniae	0.06-0.12	0.1-0.5	0.01-0.10
Mycopl. pneumoniae	0.004-0.01	<0.01	0.008-0.5
Helicobacter pylori	0.25	0.25	0.03

^*Nie uwzględniono aktywności 14-OH- klaritromycyny

penS, penI, penR: - wrażliwy, umiarkowanie wrażliwy i oporny na benzylpenicylinę

MS, MR: wrażliwy lub oporny na meticylinę

Niektóre interakcje makrolidów

1.Zwalnianie metabolizmu

Alfentanil

Bromokryptyna

Karbamazepina

Cyklosporyna

Disopiramid

Felodipina

Prednizolon

Teofilina

Kofeina

Terfenadyna

Triazolam

Warfaryna

Inne

Digoksyna Wzrost stężenia

Midazolam

Lowastatyna rabdomioliza

Ergotamina zwiększenie biodostępności

Podstawowe działania niepożądane makrolidów

1.Hepatotoksyczność -

2.Dolegliwości żołądkowo-jelitowe

3. Ototoksyczność (w niewydolności nerek, rzadko)

4.Zaburzenia przewodnictwa-( szybki bolus dożylny)

---