MAKROLIDY
Katedra Biochemii, Farmakologii i Toksykologii
Wydziału Medycyny Weterynaryjnej
Uniwersytetu Przyrodniczego we Wrocławiu
oprac. prof. dr hab. Marcin Świtała
Materiał ćwiczeniowy z przedmiotu
farmakologia weterynaryjna
(2012/2013)
Pierwszym odkrytym w 1952 r. naturalnym makrolidem była erytromycyna.
Obecnie w medycynie człowieka i zwierząt stosuje się kilkanaście
antybiotyków z tej grupy zarówno pochodzenia
naturalnego
oraz
półsyntetyczne
Makrolidy w swej strukturze zawierają pierścień laktonowy połączony z
dwoma lub trzema resztami cukrowymi. W zależności od liczby atomów w
pierścieniu laktonowym makrolidy dzieli się na 13-,14-, 15- i 16-członowe.
Należą do nich:
13-członowe, 14 -członowe, 15- członowe 16-członowe
tulatromycyna B
erytromycyna
azytromycyna
spiramycyna
..................................
oleandomycyna
tulatromycyna B
tylozyna
...................................
klarytromycyna gamitromycyna
tilmikozyna
………………………
roksytromycyna
. .
tylwalozyna
…………………………………………………………………..
kitasamycyna
.................... ..............
josamycyna
Toksykodynamika
Makrolidy działają bakteriostatyczne.
Spektrum działania jest zróżnicowane.
Makrolidy 14-członowe działają głównie na drobnoustoje Gram-
dodatnie.
Większość makrolidów 16-członowych działa także na niektóre
drobnoustroje Gram-ujemne oraz na mikoplazmy.
Antybiotyczne działanie makrolidów ma charakter czasozależny.
Mechanizm działania
Bakteriostatyczne działanie makrolidów jest związane z hamującym
wpływem tych leków na syntezy białka w komórkach wrażliwych
bakterii. Wiążą się one z podjednostką większą rybosomów (50S) i
hamują procesy transpeptyzacji i translokacji.
Makrolidy wiążą się z rybosomem w tym samym miejscu co linkosamidy
i w pobliżu miejsca wiązania rybosomu z chloramfenikolem, co jest
przyczyną antagonizmu pomiędzy tymi grupami antybiotyków
.
Mechanizm oporności bakterii na makrolidy może być związane z:
1. zmianą miejsca wiązania z rybosomem
2. aktywnego wypompowania z komórki
3. unieczynnienia enzymatycznego pierścienia laktonowego (mało poznana)
ad 1. Zmiana miejsca wiązania z rybosomem wynika ze zdolnością metylo-
wania RNA, za które odpowiedzialna jest metylotransferaza produkowana
przez oporne bakterii. Gen kodujący ten enzym wbudowany jest w plaz-
midy lub transpozony. Oporność tego typu ma charakter krzyżowy i
dotyczy makrolidów, linkozamidów i streptogramin B, (oporność MLSB).
Ma ona charakter wrodzony (u bakterii naturalnie opornych ) i indukowa-
ny w przypadku ekspozycji drobnoustrojów na makrolidy o 14- i 15
członowym pierścieniu
ad. 2 Oporność bakterii wynikająca z aktywnego wypompowywania makro-
lidów dotyczy tylko związków o 14- i 15 członowym pierścieniu. Bakterie te
są wrażliwe na makrolidy 16-członowe, linkosamidy, ketolidy i streptogra-
miny B.
Oporność
Interakcje
1.
Antagonizm związany z podobnym mechanizmem działania
(bliskością miejsca wiązania na rybosomie) występuje pomiędzy
makrolidami, pleuromutylinami, linkosamidami i fenikolami,
2.
Kombinacje makrolidów z aminoglikozydami i fluorochinolami w
zależności od rodzaju drobnoustroju mogą mieć charakter
synergizmu, indyferencji lub antagonizmu,
3.
Kombinacja z rifampicyną daje efekt synergiczny w leczeniu
zakażeń Rodococcus equi u koni,
4.
Erytromycyna i niektóre inne makolidy są inhibitorami cytochromu
P450 podtypu CYP3A. Hamują zatem metabolizm leków
rozkładanych przez enzymy zawierających ten podtyp cytochromu
co skutkuje nasileniem ich działania (m.in. teofiliny, midazolamu,
karbamazepiny, omeprazolu, ranitydyny).
Działania takiego nie wykazują spiramycyna i azitromycyna.
Działanie immunomodulujące i przeciwzapalne makrolidów
1.
Działanie immunomodulujące makrolidów (w chorobach dróg
oddechowych u ludzi) związane jest z hamowaniem chemotaksji i
infiltracji neutrofilów do dróg oddechowych, obniżenia sekrecji
błony śluzowej.
2.
Makrolidy hamują produkcję cytokin prozapalnych : IL-1, IL-6, ,
IL-8 oraz TNF
3.
Makrolidy hamują produkcję leukotrienu B4 , który przyciąga
neutrofile i hamuje uwalnianie jonów nadtlenkowego
4.
Blokuję syntezę adhezyn koniecznych do migracji neutrofilów.
Wpływ makrolidów na receptor motylinowy
Makrolidy o pierścieniu 14-członowym z wiązaniem glikozydowym
(erytromycyna, klarytomycyna) pobudzają receptor motylinowy w
ścianie jelit i działają prokinetycznie.
O
O
O
O
O
O
OH
O
N
H
3
C
CH
3
CH
3
H
3
C
OH
H
3
C
CH
3
CH
3
HO
O
H
3
C
H
3
C
CH
3
CH
3
OCH
3
oleandomycyna
O
O
O
O
O
O
OH
OH
O
N
H
3
C
CH
3
CH
3
HO
CH
3
CH
3
H
3
C
OH
H
3
C
OH
H
3
C
H
3
C
CH
3
CH
3
OCH
3
CH
3
erytromycyna
O
O
O
O
O
O
OCH
3
OH
OCH
3
O
N
H
3
C
CH
3
CH
3
HO
CH
3
CH
3
H
3
C
OH
H
3
C
OH
H
3
C
H
3
C
CH
3
CH
3
CH
3
klarytromycyna
O
N
O
O
O
O
OCH
3
OH
OH
O
N
H
3
C
CH
3
CH
3
HO
CH
3
CH
3
H
3
C
OH
H
3
C
OH
H
3
C
H
3
C
CH
3
CH
3
CH
3
roksytromycyna
O
O
OCH
3
Struktura makrolidów 14-członowych
Stosowane głównie u ludzi
O
O
O
O
O
OCH
3
OH
OCH
3
O
N
CH
3
CH
3
HO
CH
3
CH
3
H
3
C
OH
H
3
C
OH
H
3
C
H
3
C
CH
3
N
H
3
C
H
3
C
CH
3
CH
3
azytromycyna
Struktura makrolidów 15-członowych- azytromycyny i gamitromycyny
O
OH
N CH
3
CH
3
CH
3
O
N
O
O
OH
O
CH
3
H
3
C
O
HO
HO
CH
3
H
3
C
O
H
3
C
CH
3
CH
3
OH
CH
3
CH
3
H
3
C
gamitromycyna
O
OCH
3
OCH
3
HO
H
3
C
O
O
CH
3
O
tilmikozyna
O
CH
3
H
3
C
H
3
C
O
O
N
CH
3
CH
3
HO
N
H
3
C
CH
3
CH
3
OH
OH
tylozyna
O
OH
CH
3
H
3
C
H
3
C
O
O
CH
3
O
OCH
3
OCH
3
HO
H
3
C
O
O
CH
3
O
O
N
H
3
C
CH
3
CH
3
HO
O
O
OH
OH
CH
3
Struktura makrolidów 16-członowych
O
O
H
3
C
O
O
H
3
C
O
O
O
CH
3
O
OCH
3
OCH
3
HO
H
3
C
O
N
H
3
C
CH
3
CH
3
O
O
CH
3
O
OH
CH
3
CH
3
HO
O
CH
3
CH
3
O
H
3
C
tylwalozyna
OR
CH
3
O
H
3
C
O
O
O
O
CH
3
N
H
3
C
CH
3
CH
3
O
H
3
C
O
O
N
H
3
C
CH
3
CH
3
HO
O
O
OH
OH
CH
3
spiramycyna I R = H
spiramycyna II R =
spiramycyna III R =
COCH
3
COCH
2
CH
3
Struktura makrolidów 16-członowych
O
CH
3
O
H
3
C
O
O
OH
O
CH
3
CH
3
O
H
3
C
O
O
N
H
3
C
CH
3
CH
3
HO
O
O
O
OH
CH
3
O
H
3
C
CH
3
josamycyna
OH
CH
3
O
H
3
C
O
O
OH
CH
3
O
H
3
C
O
O
N
H
3
C
CH
3
CH
3
HO
O
O
O
OH
CH
3
O
H
3
C
CH
3
kitasamycyna
(kitasamycyna A3)
Struktura makrolidów 16-członowych
O
NH
O
O
O
O
NH
CH
3
N
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
O CH
3
OH
H
3
C
O
OH
OH
CH
3
CH
3
H
3
C
HO
HO
CH
3
H
3
C
CH
3
H
3
C
tulatromycyna A
tulatromycyna B
O
O
O
O
O
NH
CH
3
N
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
O CH
3
OH
H
3
C
O
OH
OH
CH
3
CH
3
CH
3
H
3
C
HN
H
3
C
CH
3
OH
H
3
C
HO
Struktura tulatromycyny
O
O
O
O
O
O
OH
OH
O
N
H
3
C
CH
3
CH
3
HO
CH
3
CH
3
H
3
C
OH
H
3
C
OH
H
3
C
H
3
C
CH
3
CH
3
OCH
3
CH
3
erytromycyna
Erytromycyna
Jest słabą zasadą o pKa=8,8; słabo rozpuszczalną w wodzie.
Jest antybiotykiem o stosunkowo wąskim spektrum działania gdyż działa
głównie na bakterie Gram-dodatnie. Wykazuje jednak bardzo dużą
aktywność (MIC ≤ 0,05 μg/ml) w stosunku do gronkowców i paciorkowców,
Acanobacterium pyogenes, Bacillus sp., Erisopelothrix rhusiopathiae,
Listeria sp. oraz takich bakterii beztlenowych –jak Actinomyces sp.,
Bacteroides sp.,
( z wyjątkiem B. fragilis
) , Clostridium sp., Fusobacterium
sp. i beztlenowych ziarniaków.
Wykazuje także umiarkowaną aktywność (MIC 1-4 μg/ml) wobec
enterokoków, Bordetella, sp., Haemophilus sp., Legionella sp. Ehrlichia sp. i
Pasteurella sp. Wrażliwe są niektóre Chlamydia/Chlamidophila sp. i niektóre
gatunki Mycoplasma sp.
Niewrażliwe na działanie erytromycyny (MIC > 8 μg/ml) są
Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp., Nocardia sp., Mycobacterium sp. i
niektóre gatunki Mycoplasma
Właściwości farmakodynamiczne
Farmakokinetyka
Erytromycyna rozkłada się w kwaśnym środowisku żołądka i dlatego
podawana jest doustnie w specjalnie powleczonych postaciach
uwalniających lek dopiero w jelitach, z których dobrze się wchłania.
Per os stosuje się erytromycynę w formie wolnej, stearynianu,
fosforanu lub estrów estolanowego lub etylobursztynianowego.
Erytromycyna bardzo dobrze rozmieszcza się w tkankach i jest
częściowo metabolizowana.
Lek wydala się z żółcią, a następnie z kałem. Z moczem wydala się
jedynie 3-5% dawki.
Parenteralnie stosuje się erytromycynę w formie wolnej oraz jako
glukoheptonian lub laktobionian. Działa drażniąco w miejscu
podania.
Działania niepożądane
(stosunkowo rzadkie)
1.
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe wywołane zarówno przez dysbakterio-
zę oraz /lub stymulujący wpływ erytromycyny na motorykę jelit
poprzez receptor motylinowy.
U większości gatunków działanie to jest niegroźne, z wyjątkiem koni, u
których wydalanie z żółcią erytromycyny , a także innych makrolidów
,jest tak intensywne, ze prowadzi do groźnych dla życia biegunek,
nadkażenia Clostridium difficile prowadzącego do zapalenia jelita
ślepego i i okrężnicy. Z tego powodu obserwowano także śmierć u
królików. U cieląt może wystąpić także groźna biegunka po podaniu
leku per os z powodu bardzo słabego wchłaniania leku.
2.
U źrebiąt obserwowano hypertermię i duszność po podaniu leku w
warunkach przegrzania
3.
U psów i kotów z chorobami wątroby podanie estolanu erytromycyny
może spowodować cholestazę i żółtaczkę.
4.
Z powodu właściwości drażniących po podaniu domięśniowym może
wystąpić ból w miejscu iniekcji, po podaniu dożylnym obserwowano
miejscowe zapalenie żyły. Zapalenia kanałów strzykowych występowały
po podaniu dowymieniowym leku.
Tylozyna
Jest słabą zasadą o pKa=7.1, dobrze rozpuszczal-
ną w tłuszczach
tylozyna
O
OH
CH
3
H
3
C
H
3
C
O
O
CH
3
O
OCH
3
OCH
3
HO
H
3
C
O
O
CH
3
O
O
N
H
3
C
CH
3
CH
3
HO
O
O
OH
OH
CH
3
Właściwości farmakodynamiczne
Jest antybiotykiem o podobnym spektrum działania do erytromycyny,
którym obejmuje głównie bakterie Gram-dodatnie. Wykazuje jednak na
ogół niższą aktywność wyrażoną nieco wyższymi wartościami MIC.
W odróżnieniu od erytromycyny tylozyna obejmuje swym bakteriostatycz-
nym działaniem większą liczbę gatunków Mycoplasma .
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym w formie winianu wchłania się dobrze natomiast
jako fosforan wchłania się słabo z przewodu pokarmowego.
Okres półtrwania tylozyny u zwierząt wykazuje duże zróżnicowanie -
u psa i bydła wynosi ok. 1 godz., u owcy, kóz i świń wynosi ok. 4 godz.
Dobrze rozmieszcza się w tkankach Vd u psa wynosi 1,7 L/kg a u bydła 1,0
L/kg.
Działania niepożądane
(podobne do erytromycyny)
1.
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe szczególnie groźne u koni, u których
wywołuje groźne dla życia biegunki. Efekt ten obserwowano także u
krów, którym podano przez nieuwagę tylozynę wraz z paszą.
U niektórych osobników wystąpiły przeczulica i polegiwanie.
2.
Działania niepożądane występują także po podaniu domięśniowym.
U świń występują obrzęki, świąd, obrzęk okolicy okołoodbytowej,
wypadanie odbytu.
3.
U krów po podaniu dożylnym występowała reakcja szokowa , duszność
i depresja.
Tilmikozyna
Właściwości farmakodynamiczne
Jest antybiotykiem o aktywności przeciwbakteryjnej większej od tylozyny
lecz mniejszej od erytromycyny. Podobnie jak inne makrolidy działa na
bakterie Gram-dodatnie (Staphylococcus sp., Streptococcus sp., Clostridium
sp.). Obejmuje także swym działaniem niektóre bakterie Gram-ujemnie
takie jak Actinobacillus sp., Pasteurella sp., Mannheimia hemolytica,
Haemophilus sp. , Campylobacter sp. Aktywność wobec Mycoplasma
zróżnicowana w związku zeznacznym rozwojem oporności nabytej.
Właściwości farmakokinetyczne
Tilmikozyna dobrze rozmieszcza się w tkankach (Vd 2 L/kg). Jej stężenie
w płucach jest ok. 20 krotnie wyższe niż w osoczu. Okres półtrwania
tilmikozyny u bydła wynosi ok. 1 godz.,
U świń po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu
pokarmowego lecz bardzo wolno się wydala (okres półtrwania wynosi ok.
25 godz.)
O
OCH
3
OCH
3
HO
H
3
C
O
O
CH
3
O
tilmikozyna
O
CH
3
H
3
C
H
3
C
O
O
N
CH
3
CH
3
HO
N
H
3
C
CH
3
CH
3
OH
OH
Wszystkie gatunki należące do Enterobacteriaceae są oporne.
Działania niepożądane
Tilmikozyna wykazuje właściwości
kardiotoksyczne
Właściwości
te wykazano po podaniu domięśniowym u świń oraz po dożylnym
podaniu u kóz. Niebezpieczna z tego powodu może być także dla
człowieka podczas tzw. zakłucia.
Przypuszcza się, że efekt zatrzymania akcji serca związany jest z
gwałtownym opróżnianiem się magazynów jonów wapnia.
Tylwalozyna
(Znana była poprzednio jako
acetyloizowalerylotylozyna)
Jest półsyntetyczną pochodną tylozyny poddanej biokonwersji. Lek zawiera
ok. 80% tylwalozyny i ok. 20 % tylozyny. Używana jest w formie winianu.
Wykazuje aktywność podobną do tylozyny.
Stosowana jest u świń metafilaktycznie i w leczeniu :
enzootycznego zapalenia płuc wywołanego przez Mycoplasma
hyopneumoniae ,
rozrostowej enteropatii (ileitis) wywołanej przez Lawsonia intracellularis i
dezynterii wywołanej przez Brachyspira hyodysenteriae
oraz u kurcząt w mikoplazmozie
i u indyków w chorobie wywołanej przez Ornithobacterium rhinotracheale
Na rynku miedzynarodowy wprowadzona została pod nazwą AIVLOSIN w
preparatach premiksowych i doustego dla świń oraz w postaci granulatu
przystosowanego do rozpuszczenia w wodzie do picia dla świń i drobiu.
O
O
H
3
C
O
O
H
3
C
O
O
O
CH
3
O
OCH
3
OCH
3
HO
H
3
C
O
N
H
3
C
CH
3
CH
3
O
O
CH
3
O
OH
CH
3
CH
3
HO
O
CH
3
CH
3
O
H
3
C
tylwalozyna
Spiramycyna
Właściwości farmakodynamiczne
Jest antybiotykiem ma podobnym spektrum działania do erytromycyny
lecz jest kilkukrotnie mniej aktywna. W porównaniu z tylozyną czy
tiamuliną wykazuje mniejsze spektrum działania w stosunku do
mikoplazm chorobotwórczych dla zwierząt.
Właściwości farmakokinetyczne
Spiramycyna bardzo dobrze rozmieszcza się w tkankach w których osiąga
stężenia ok. 25-60 razy wyższe niż w osoczu. Powoduje to, że chociaż in
vitro jest mniej aktywna niż erytromycyna, jej aktywność in vivo jest
znacznie wyższa. Działa na bakterie bytujące wewnątrzkomórkowo. U
człowieka stosuje się ją w toksoplazmozie i kryptosporidiozie. Działa
przeciwbakteryjnie również w komórkach fagocytujących.
OR
CH
3
O
H
3
C
O
O
O
O
CH
3
N
H
3
C
CH
3
CH
3
O
H
3
C
O
O
N
H
3
C
CH
3
CH
3
HO
O
O
OH
OH
CH
3
spiramycyna I R = H
spiramycyna II R =
spiramycyna III R =
COCH
3
COCH
2
CH
3
Działania niepożądane, toksyczne , interakcje – podobne do innych makrolidów)
Tulatromycyna
jest mieszaniną tulatromycyny A i B o
unikalnej strukturze. Zaliczana jest do
makrolidów triamidowych.
Używana głównie u bydła i świń.
O
NH
O
O
O
O
NH
CH
3
N
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
O CH
3
OH
H
3
C
O
OH
OH
CH
3
CH
3
H
3
C
HO
HO
CH
3
H
3
C
CH
3
H
3
C
tulatromycyna A
tulatromycyna B
O
O
O
O
O
NH
CH
3
N
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
O CH
3
OH
H
3
C
O
OH
OH
CH
3
CH
3
CH
3
H
3
C
HN
H
3
C
CH
3
OH
H
3
C
HO
90 : 10
Jest antybiotykiem o podobnym spektrum działania jak tilmykozyna lecz
jej aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich nie jest dobrze znana.
Wykazuje natomiast dużą aktywność (MIC ≤ 2 μg/ml) w stosunku do
drobnoustrojów Gram – ujemnych takich jak Mannheimia haemolytica ,
Pasteurella multocida , Bordetella, sp., Histophilus somni, Actinobacillus
pleuropneumoniae , Haemophilus parasuis oraz wobec Mycoplasma bovis.
Umiarkowaną aktywność (MIC 8 μg/ml) wykazuje wobec Bordetella
bronchiseptica .
Większość gatunków Mycoplasma jest niewrażliwa
.
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania typowy dla makrolidów
Farmakokinetyka
Tulatromycyna wchłania się słabo z przewodu pokarmowego i
dlatego podawana jest parenteralnie – u bydła podskórnie , a u
świń domięśniowo. Z miejsca podania wchłania się szybko.
Dobrze rozmieszcza się w tkankach (Vd = 12 L/kg). Szczególnie
wysokie stężenia osiąga w płucach (ok. 25-180 razy większe niż w
osoczu).
Farmakokinetykę tulatromycyny cechuje bardzo długi okres
póltrwania, który wynosi u świń ok. 90 godz
. Półokres
eliminacji z płuc u świń wynosi ok. 6 dni a u bydła 8 dni.
Jest tylko częściowo metabolizowana.
Lek wydala się z żółcią (u świń ok. 2/3 dawki, a u bydła ok. ½)
oraz z moczem. U bydła nieco więcej leku wydala się z moczem.
Działania niepożądane
Nie wykazano systemowych działań niepożądanych leku w trakcie
badań klinicznych prowadzonych u bydła i u świń.
Po podaniu miejscowym leku w dawce ok. 10 razy wyższej niż
terapeutyczna obserwowano w miejscu iniekcji bolesność, obrzęk i
przebarwienia.
Dawkowanie
Lek podaje się parenteralnie jednorazowo w dawce 2,5 mg/kg.
Zastosowanie
U bydła stosowana leczniczo i profilaktycznie w zapaleniach
górnych i dolnych dróg oddechowych wywołanych przez M.
haemolytica , P. multocida , H. somni oraz M. bovis.
U świń lek stosuje się także w chorobach dróg oddechowych
wywołanych przez A. pleuropneumoniae, P. multocida , H.
parasuis, B. bronchiseptica oraz M. hyopneumoniae.
Gamitromycyna
Jest półsyntetycznym 15-członowym makrolidem
azalidowym, przeznaczonym dla bydła, stosowanym
w iniekcji podskórnej, głównie w syndromie oddechowym
BDR. Jest wysoce aktywna wobec Manheimia haemolytica,
Pasteurella multocida i Histophilus somni (MIC 0,5, 1, 1 µg/ml) .
Po podskórnym podaniu stężenie szczytowe osiąga po 30-60 min. Bardzo
dobrze rozmieszcza się w tkankach (Vd = 25 L/kg). Stężenie w płucach
jest ponad 250 razy wyższe niż w osoczu. Słabo wiąże się z białkami
osocza (ok. 25%)
Długo utrzymuje się we krwi – t
1/2
wynosi ponad 2 dni.
Wydala się z żółcią w formie niezmienionej.
Działania niepożądane praktycznie nie występują z wyj. obrzęków w
miejscu iniekcji (u 45% leczonych zwierząt).
Wprowadzona na rynek w preparacie ZACTRAN o okresie karencji
64 dni. Przeciwskazana u bydła w okresie laktacji i u ciężarnych krów -
2 miesiące przed porodem. W Polsce niedostępna.
O
OH
N CH
3
CH
3
CH
3
O
N
O
O
OH
O
CH
3
H
3
C
O
HO
HO
CH
3
H
3
C
O
H
3
C
CH
3
CH
3
OH
CH
3
CH
3
H
3
C
gamitromycyna
Wyszukiwarka
Podobne podstrony:
MAKROLIDY i LINKOZAMIDY
MAKROLID1, med, Med2, Med2, Farmakologia (pajro)
Makrolidy i reszta
03 MAKROLIDY
Oporność makrolidy i linkozamidy, materiały ŚUM, III rok, Mikrobiologia
MAKROLIDY
Antybiotyki makrolidowe 3
makrolidy, farmacja, antybiotyki
antybiotyki Makrolidy 2 id 6236 Nieznany (2)
(12) Makrolidy, Linkozamidy, Aminoglikozydy, Tetracykliny, Chloramfenikol, Antybiotyki, inne(1) ppt
MAKROLIDY-w, wydział lekarski - materiały, Farmakologia
makrolidy1
aminoglikozdy makrolidy linkozamidy
W11 SZ W11 Chemioterapeutyki przeciwbakteryjne tetracykliny, makrolidy, aminoglikozydy, chinolo
Makrologistyka i Mikrologistyka
ANTYBIOTYKI MAKROLIDOWE
więcej podobnych podstron