FAKULTET

HEPATOLOGICZNY

TEMAT 1 - Zmiany w przewodzie

pokarmowym w przebiegu przewlekłej

niewydolności wątroby

TEMAT 2 – HBV

TEMAT 3- Przeszczep wątroby

Nadciśnienie wrotne

a)

Przedwątrobowe – przyczyny utrudniające przepływ w
żyle wrotnej, np. choroby krwi – nadpłytkowość,
czerwienica prawdziwa – wykrzepianie spowodowane
m.in. lekami (środki antykoncepcyjne), urazami (np.
uderzenia jamy brzusznej), zmianami rosnącymi w
okolicy jamy brzusznej (np. zmiany ropne, torbiele,
nowotworowe)

*szybka progresja, szybko objawy, łatwe leczenie
a)

Wątrobowe – dzielimy w zależności od zatoki Dissiego–
blok przedzatokowy ( np.. histosomatoza, ), zatokowy,
pozazatokowy (np. nadciśnienie wrotne zatokowe i
pozazatokowe, marskość alkoholowa, toksyczna
wątroby)

b)

pozawątrobowe

Umiejscowienie zmian w przewodzie

pokarmowym u chorych z

marskością wątroby

• Przełyk – żylaki
klasyfikacja Paqueta od stopnia 0 do IV
klasyfikacja Conna

• Żołądek – wrzód „hepatogenny”
Żylak – krwotok dynamiczny, przypominający krwawienie

tętnicze

Gastropatia wrotna – zmiany wynikające z przekrwienia biernego

żołądka (zastój w ż. Wrotnej powoduje ze krew zostaje w

śluzowce żołądka- ciemnoczerwona błona śluzowa); cała błona

śluzowa – „łzy krwiste”, brak procesu zapalnego, anomalia

naczyniowa – wypychanie krwinek poza naczynia

Klasyfikacja 3 stopniowa wg NIEC
Klasyfikacja 2 stopniowa wg McCornicka

Umiejscowienie zmian w

przewodzie pokarmowym u

chorych z marskością wątroby

• Dwunastnica – jejunopatia wrotna

• Jelito grube – żylaki górnego i

środkowego splotu odbytniczego
(dolnego nie, bo pomija krążenie
wrotne)

Patogeneza marskości

wątroby

 komórki Ito (komórki gwiaździste)
Stymulacja hepatropowa, antygenowa,

toksyczna, itp/

 komórki mioepitelialne (powstają

w wyniku transformacji z kk Ito),
które produkują kaskadę białek
macierzy (zrębu) wątrobowej:

(*

odpowiadają za włóknienie)

Patogeneza marskości

wątroby c.d.:

• Wzrost prokolagenu alfa 1
• Wzrost TGF beta 1
• Wzrost alfa aktyny i vimentyny
• Kolagenu I, IV, V, VI
• Fibronektyny – rozrusznik włóknienia

wątrobowego

• Lamininy, tenascyna
• Metaloproteinazy, zwłaszcza MTP – 2

(białko szczególnie odpowiedzialne za

włóknienie)

Zmiany w przewodzie pokarmowym,

w ujęciu patogenetycznym

rozważane były:

1.

Wzrost wydzielania kwasu solnego w żołądku

(

niepotwierdzone)

2.

Spadek wydzielania kwasu solnego w żołądku

(

niepotwierdzone)

3.

Wzrost poziomu histaminy w krążeniu wrotnym

4.

Wzrost stężenia glukagonu w dorzeczu żyły wrotnej

5.

Zakażenie błony śluzowej żołądka przez Helicobacter

pylori

6.

Pojawienie się nadciśnienia wrotnego w wyniku

przebudowy marskiej wątroby (wzrost prostaglandyn,

tlenku azotu)

Syntazy tlenku azotu: konstytutywna, indukowalna

Patogeneza nadciśnienia

wrotnego

1. Wzrost oporu przepływu przez naczynia

wrotne (składowa: statyczna-

włóknienie,proces nieodwracalny i

dynamiczna-poszerzenie średnicy zatok /

PG, NOS/ - spadek przepływy, wzrost oporu)

2. Wzmożony przepływ krwi
•

poszerzone naczynia trzewne (nadmiar

glukagonu -> rozszerzenie)

•

Zwiększona pojemność wyrzutowa serca

•

Wzrost objętości krwi krążącej (retencja

jonu sodowego; peptyd natriuretyczny)

Ciśnienie wrotne

Prawidłowe: do 10 mmHg – ale zależy to od

pory dnia i spożywanych poprzednio

posiłków – bogatobiałkowe i

wysokotłuszczowe -> wzrost ciśnienia,

natomiast węglowodanowe –> spadek.

Fizjologiczny wzrost ciśnienia w godzinach

porannych, zaś we

wczesnopopołudniowych – spadek (zależy

to również od pory ostatniego posiłku

wieczornego).

Metody oznaczania ciśnienia wrotnego

1.

Bezpośredni pomiar ciśnienia w żyle wrotnej -

odstąpiono

2.

Pośrednia ocena ciśnienia w żyle wrotnej

- odstąpiono
- krążenie oboczne -ż. Nieparzysta,

okołoprzełykowe,odbytnicze, ż pępkowe, ż przestrzeni

zaotrzewnowej, przestrzen pozaotrzewnowa, przebicie

naczyń przez przeponę

3.Pomiar ciśnienia zaklinowanego w odgałęzieniu żyły

wrotnej wartości ciśnienia powyżej 12 mmHg

-

gdy blok przedwątrobowy to ciś wewnątrzwątrobowe w

normie

-

Można wykoną ctą metoda biopsje przy p/ wskazaniu do biopsji

klasycznej

-

TIPSS :

a)

Wskazanie : nadciśnienie wrotne, przed przeszczepem

b)

Sprzyja posocznicy, encefalopatii

Metody oznaczania ciśnienia

wrotnego

4. Badanie USG jamy brzusznej z wykorzystaniem zjawiska

Dopplera (color Doppler i power Doppler)

-metoda bezinwazyjna
– wykorzystanie zjawiska przepływu ; zapis widma w USG Dopler

:

a)

3 fazowy – prawidłowy

b)

2 fazowy- włóknienie

c)

1 fazowy – marskość

-

zmiany w USG klasycznym wskazujące na nadciśnienie

wrotne:

-

A) szerszy pień ż. Wrotnej

-

B) pogrubiałe torebki wątroby i śledziony

-

C) powiększenie wątroby , śledziony

-

D) powiększenie ż. śledzionowej

Krwawienie z żylaków

przełyku:

• Prewencja: b – blokery (propranolol) /

zmniejszają AS, a ci pacjenci już mają
zmniejszona AS- Tendencja do hipotonii
– indywidualnie dopasować dawkę / ,
nitraty (molsidomina), ACE inhibitory

• Gastroskopia – „by wiedzieć, co leczyć”

(owrzodzenia, gastropatia); leczenie
endoskopowe

Badanie panendoskopowe

1. Diagnostyczne – określenie charakteru, miejsca

i dynamiki krawienia

2. Terapeutyczne
A) mechaniczne: klipsy, opaski, balony
B) Cieplne: koagulacja jednopolarna, bipolarna
lasery beamer argonowy
C) Ostrzykiwanie: polidokanol
adrenalina
trombina
glukoza 40%
alkohol absolutny
kleje tkankowe, np. histoacryl-

działa natychmiast

Leczenie farmakologiczne

1.

Wazopresyna

– skutecznie obkurcza wszystkie naczynia, łącznie z

naczyniami wieńcowymi (nitro u osób z chorobą

wieńcową)

- wymaga wlewu ciągłego
2. Somatostatyna
– posiada właściwości obkurczające naczynia trzewne
- wlew ciągły
3. Sandostatyna
– posiada właściwości obkurczające naczynia trzewne

-

można podawać w bolusie

Wadą wyżej wymienionych leków jest droga cena .

Leczenie farmakologiczne

4. Terlipresyna – syntetyczny analog (Renestit), skuteczny,

podawać co 8h

Tych preparatów nie można stosować zbyt długo (jedynie

2 – 3 dni), ponieważ, poprzez oburczanie naczyń

trzewnych, może dojść do ich martwicy.

Jeśli leczenie farmakologiczne jest nieskuteczne, to

zakłada się :

A)

sondę Sendstackena – Blekemural

B)

TIPS (szybko obkurcza);

C)

wykonuje się zabiegi szantowe – zespolenia

naczyniowe (z dorzecza ż wrotnej z żyłą nerkową,

rzadko z żyłą główną dolną – drobne naczynie

krążenia satemowego z drobnym naczyniem z

dorzecza ż. Wrotnej ).

Wirusowe zapalenie

wątroby typu B

• Wirus DNA z rodz. Hepadnaviridae; 42 nm
• 8 genotypów ( A-H) ; w Polsce gł. A i D
• Odkryty w 1968r.
• Opisano mutacje we wszystkich genach wirusa
• Zakażenie ostre objawowe/ bezobjawowe
• Wirus ginie w temp. 160 stopni C po 30 min. W

autoklawie, po 60 min. W cieplarce

• Wrażliwy na środki zawierające chlor

( chloramina, podchloryn sodu ), aldehyd

glutarowy i in.

• Wirus zawiera DNA i RNA, struktura 2 niciowa

Geny wirusa HBV

• Nukleokapsyd zawiera : HBcAg, HBeAg,

pDNA (odwrotna transkryptaza), kinaza

białkowa, DNA HBV

• Gen preS- koduje m.in. Rec.

Polialbuminowy (pAR) – do hepatocyta

wirus wnika poprzez rec. Albuminowy

• Gen S- koduje antygen HBs
• Gen X- koduje antygen X ( istotny w

karcynogenezie) zaburza apoptozę

Geny wirusa HBV

• Gen C- koduje antygeny HBeAg/ HBcAg

• Gen P- koduje polimerazę DNA

• Szczególnie istotny się wydaje gen pre- S2

kodujący miejsce wiązania się pAR wirusa HBV z

hepatocytem

• Białko E - zahamowanie dojrzewanie kom

dendrytycznych

• Białko X – na poziomie przekazywania sygnału,

głównie śmierci (zahamowanie apoptozy)

• Zahamowanie apoptozy – jakby I etap do

procesów unieśmiertelnienia komórek

• HBV wnika do komórki:
1. Replikacja
2. Postać zamknięta DNA (ccDNA) – w organizmie

może przebywać przez dziesiątki lat

Problemy

• Occult hepatotis ( utajone zapalenie

wątroby )

• Brak serologicznych markerów

zakażenia HBV

• HBV wirusem hepatotropowym ??
• Aktualne metody terapii zakażenia HBV
• Nowe trendy w leczeniu HBV
• Profilaktyka zakażeń HBV

Occult hepatitis

•

Utrzymywanie się cech replikacji HBV

pomimo braku klinicznych i serologicznych

wykładników choroby (utajone zakażenie)

•

HBV wykrywane jest tylko czułą metodą PCR

a) Szczegółowa replikacja po przebytym ostrym

WZW

b) Szczegółowa replikacja po eliminacji HBeAg

lub/i HBsAg

c) Obecnie HBV DNA pomimo braku

serologicznych markerów przebytego WZW

(sonda nastawiona na polimerazę)

Occult hepatitis

d) Replikacja HBV o wartości poniżej czułości

metod detekcji

• Occult hepetitis jako przyczyna zakażenia HBV

po transplantacji ; transfuzja krwi

• Occult hepatitis czynnikiem prowadzącym do

marskości wątroby o nieustalonym

pochodzeniu

(Zakażenie utajone: „inny” wirus, równowaga

między ilością epitopów a ilością p/c – okno

serologiczne – może wyjść fałszywie ujemny

wynik)

Brak serologicznych

markerów zakażenia HBV

• Brak antygenu HBsAg :
a) Mutacja w genach preS1/ preS2/

odpowiadających za syntezę

HBsAg

b) Nieskuteczność szczepień

ochronnych

c) Okno serologiczne (HBsAg / anty-

HBs w równowadze)

Brak serologicznych

markerów zakażenia HBV

• Brak antygenu HBeAg :
a) Mutacja w obrębie regionu pre-C

genu C ( mutacja stop kodon)

b) Okno serologiczne ( HBeAg/ anty-

Hbe w równowadze)

*

p/ciała anty HBc-osoba miała kontakt z

wirusem

Brak serologicznych

markerów zakażenia HBV

• Brak p/ ciał anty HBs, anty HBe,

anty- HBc

a) Zamknięcie p/c po przebytym

zakażeniu

b) Niehapatotropowe postacie

zakażenia

HBV nie jest hepatotropowy ??

• Podejrzenie co do zdolności replikacji HBV w

limfocytach krwi obwodowej ??Węzłach chłonnych ?

• Czas rozwoju zakażenia zalezy od dawki zakażjącej

( im mniejsza tym dłuższy czas upływa od inokulacji

do ujawnienia się zakażenia)

• Dawka patologiczna WHV dla wątroby wynosi >=

10

3

• Dla dawki <= 10

2

nie powstają p/ ciała

• Dla dawki <= 10

3

wykrywa się WHV w surowicy i

ukł. Limafatycznym, a w wątrobie nie !

• Skutkiem takiej formy replikacji jest pacjent

zakażony, bez wykładników uszkodzenia wątroby,

serologii

PCR – zawsze potwierdzi wynik, ale nie każdemu

wykonuje się to badanie

Aktualne metody terapii

zakażenia HBV

•

Interferon alfa ( organizm produkuje 20

typów interferonu )

a) Intron A, roferon A
b) PEG interferony ( PEG- intron, pegasys)
c) Interferon leukocytarny ( alfaferon)
d) Consensus interferon – CIFN ( alfacon-1,

infergen )

Interferon działa na zasadzie immunostymulacji

(przez rec interferonowy na leukocytach,

selektywnie niszczy komórki zakażone) i p/

wirusowo (supresyjnie) na drodze

zwiększonego klirensu HBV DNA

Aktualne metody terapii

zakażenia HBV

• LAMIWUDYNA :
a) ZEFFIX
b) EPIVIR- HBV ( 100 mg/ dobę )
• ADEFOVIR DIPIWOXIL (Hepsera

10-20 mg/ dobę)

Leczenie WZW C

• Genotyp 2 i 3 – leczymy przez 24 tyg.

INF + ribawiryną 800mg

• Genotyp 1,4,5 –leczymy przez rok INF

(gdy po 12 tyg wiremia obniża się 100x

to kontynuujemy)

• Interferon- podawanie 1x w tyg
• Ribawiryna 800mg/doba (podnosi odpowiedź

na leczenie; im większa dawka, tym lepsza

odpowiedź wirusologiczna pacjenta)

Genotypy WZW C

• 1- średnio podatny na leczenie

(wyleczenie w monoterapii

interferonem alfa ok. 30%,

politerapia- 50%)

• 2,3-bardziej podatne na leczenie

(w monoterapii- 50%, politerapia-

70/80%)

• 4-w monoterapii oporny- 0%)

Nowe trendy w leczeniu

HBV

•

Analogi nukleozydowe inhibitory polimerazy

HBV

a) Badania kliniczne fazy II : COVICAVIR,

EMTRICITABINE ( FTC), ENTACAVIR, CLEVUDINE

(L- FAMU), TELBIVUDINE ( LdT)

b) Badania kliniczne fazy I-II : VALTORCITABINE

( monovau LdT), AMDOXOVIR ( DAPD),

REMOFOVIR ( Hepavir B), ELVUCITABINE ( ACH-

126, 443), RCV ( RACIVIR), MIV-210

c) Badania przedkliniczne : PENTACEPT ( L-3’

FD4C), ROBUSTAFLAVONE ( ALS- 920), LB80380

Nowe trendy w leczeniu

HBV

• Nienukleozydowe inhibitory

replikacji HBV :

a) BAM 205- small molecule, hepex-

B- p/ ciało monoklonalne, UT231-
small molecule, hepBzyme-
nukleazooporne rybozomy, Bay-
41-4109 hamuje formowanie
nukleokapsydu

Nowe trendy w leczeniu

HBV

•

Nie interferonowe stymulatory immunologiczne :

a)

HE 2000- stymuluje ukł. Odpornościowy

b) THERADIGM- stymuluje ukł. Odpornościowy
c)

EHT 899- doustne proteiny wirusowe

d) ZADAXIN (thymosin alfa-1)- stymuluje ukł.

Odpornościowy

e)

HBV DNA VACCINE- stymuluje ukł. Odpornościowy

f) SPECIFEX – Hep B – immunological cell transfer
g) New! eiRNA technology: ekspresja RNA

interferującego

Profilaktyka zakażenia HBV

• Bierna :
- podawanie globulin niskoswoistych i

wysokoswoistych – immunoglobulina anty HBV (

hepatect, anty- HBaIg)

• Czynna :
- szczepienie przeciw HBV
- Szczepionki rekombinowane i plazmatyczne
- Nie różnią się istotnie immunogennościa
- Sczepionki nowej generacji zawierają antygeny

preS, hybrydowe, genowe, roslinne ( sałata

HBsAg (+) !! )

Przeszczep wątroby

1.dla osób z krańcową niewydolnością wątroby:
• Powikłania marskości:krwotoki, wodobrzusze,

spontaniczne zapalenie otrzewnej, encefalopatia
wątrobowa,

• Washing bill duct syndrome-zanik drobnych

przewodów żółciowych- powolne rozwijanie
niewydolności wątroby

2. U osób z ostrą niewydolnością wątroby:
• Ostre piorunujące zap wątroby C, A
• Choroba Wilsona (osoby młode)
• Zatrucia (gł paracetamolem, muchomorem

sromotnikowym)

Przeszczep wątroby

• Zapotrzebowanie w Polsce na

przeszczep- 1300 osób, (w tym 1100

chorujących przewlekle a 200 to ostra

niewydolność wątroby, niepowodzenie

po przeszczepie- zakrzepica t.

Wątrobowej, układu wrotnego)

• Wydolność transplantacji- 300/400

rocznie

• Ograniczeniem jest brak dawców, rzadka

grupa krwi (np. B Rh-)