ćwiczenie 5

Poradnictwo

genetyczne w

chorobach

dziedziczonych

autosomalnie

dominująco

Do poradni genetycznej zgłosili się rodzice z 7-letnim chłopcem, u

którego lekarz okulista stwierdził obecność charakterystycznych

guzków Lischa oraz - pojawiających się od kilku lat na skórze całego

ciała - plam w kolorze kawy z mlekiem. Badanie przedmiotowe

dziecka wykazało 6 plam o średnicy powyżej 15 mm oraz kilka

mniejszych, pojedynczego naczyniaka, piegi w okolicy pachowej,

guzki Lischa oraz skrzywienie kręgosłupa. W wywiadzie rodzinnym

podobne zmiany skórne występują także u matki (badanie fizykalne

wykazało 5 plam "cafe au lait" o średnicy powyżej 15 mm oraz

kilkanaście mniejszych na skórze całego ciała, sinawe guzki

podskórne uwypuklające się ponad powierzchnię skóry), u ojca

stwierdzono kilka plam w kolorze kawy z mlekiem, ale żadna nie

miała średnicy większej od 15 mm. Siostra matki zmarła w wieku

dziecięcym z powodu guza mózgu, brat matki jest niewidomy,

ojciec matki pacjentki poza zmianami skórnymi cierpi z powodu

głuchoty.

Opis przypadku:

Rodowód 1:

Zmiany skórne w NF-1

Przyjmuje się, że w typie NF-1 liczba plam jest większa niż sześć, a średnica ich nie jest mniejsza niż 15 mm. Trzeba

także pamiętać, że w miarę upływu lat liczba tych plam i ich rozmiary mogą nadal się zwiększać.

Objawy kliniczne nerwiakowłókniakowatości typu 1 (NF-1) manifestują się zmianami skórnymi o typie różnej wielkości plam

"kawy z mlekiem", nierzadko licznymi, o średnicy od kilku do kilkunastu milimetrów. Liczba i wielkość plam zależna jest w

dużej mierze od wieku pacjenta. Mogą one występować już u noworodków, jednak częściej obserwuje się je w dalszych

miesiącach i latach życia. U zdrowych dzieci stwierdzić można także pojedyncze plamy na skórze o zabarwieniu kawy z

mlekiem, jednak nie musi to świadczyć o istnieniu nerwiakowłókniakowatości typu 1.

Plamy café-au-lait są często jedynym objawem choroby u dzieci do 10. roku życia. Ze względu na ich częste

występowanie u około 10-15% osób w ogólnej populacji, jedynie stwierdzenie co najmniej 5 plam o średnicy >=5 mm

przed okresem dojrzewania lub 6 plam o średnicy >=15 mm w późniejszym okresie stanowi kryterium diagnostyczne NF-

1.

Zmiany skórne w NF-1

sinawe guzki podskórne uwypuklające się ponad powierzchnię skóry.

Szczegółowe badanie histopatologiczne wykazuje zmiany o typie nerwiaków lub nerwiakowłókniaków. Guzki mogą

wywodzić się głównie z nerwów obwodowych kończyn, a także umiejscawiać się wzdłuż naczyń krwionośnych. W miarę

upływu czasu zmiany mogą przeobrazić się w nowotwory z różnym stopniem złośliwości.

Zmiany skórne w NF-1

liczne zmiany w postaci obfitych piegowatych nakrapiań występujące zwłaszcza w okresie dojrzewania. Umiejscowione są

one głównie w okolicach pach i pachwin, przy czym przybierają wyraźnie większe rozmiary niż powszechnie znane zmiany

piegowate.

Nerwiakowłókniaki

splotowate

nerwiakowłókniaki splotowate powodujące rozlane zgrubienia pni naczyniowych. Nierzadko wrastają one do oczodołów

powodując wytrzeszcz gałek ocznych, a jeśli wrastają do kanału kręgowego, mogą uciskać rdzeń kręgowy i być przyczyną

niedowładu kończyn. Niekiedy nerwiakowłókniaki splotowate doprowadzają do znacznych zniekształceń kości, przerostów

kończyn oraz ich złamań.

Szczególnym rodzajem guzów obwodowych pni nerwowych są nerwiakowłókniaki splotowate (neurofibroma plexiforme).

Mogą one występować u chorych na NF-1 w każdym wieku, a ze względu na swoją wieloogniskową oraz różnorodną

lokalizację sprawiają istotne problemy terapeutyczne. Niekiedy wrastają do kanału kręgowego, narządów wewnętrznych lub

ucha środkowego i powodują znaczne zniekształcenia kości i deformacje kończyn.

Zmiany w układzie

wzroku

W nerwiakowłókniakowatości typu

1 występują

glejaki nerwów

wzrokowych

, które wywołują

upośledzenie wzroku z zanikiem

nerwów wzrokowych włącznie.

Badając dno oka, można często

stwierdzić tzw.

guzki Lischa

, które

obejmują tęczówkę oka.

glejaki nerwów wzrokowych,

rosnąc mogą uciskać

skrzyżowanie nerwów

wzrokowych.

Inne nowotwory, występujące u

chorych na NF-1 to np.: oponiaki

mózgu i rdzenia kręgowego,

gwiaździaki, rhabdomyosarcoma,

pheochromocytoma i guz

Wilmsa.

Zmiany w układzie kostnym

Pseudoartroza kości długich

skolioza

zmiany dysplastyczne w

zakresie kręgów

wygięcie kości długich

Objawy kliniczne w różnych grupach

wiekowych:

Od okresu noworodkowego do końca 2

r.ż.:

-plamy cafe au lait

-nerwiakowłókniaki splotowate

-guzy nerwu wzrokowego

-opóźnienie rozwoju

-deformacje kości długich

Od 2-10 r.ż:

-guzy nerwu wzrokowego

-nerwiakowłókniaki splotowate

-skolioza

-nadciśnienie tętnicze

-problemy z nauką

Od 10 r.ż. - wiek dorosły:

-nerwiakowłókniaki

-problemy z uczeniem się

-skolioza

-nerwiakowłókniaki

splotowate

-nadciśnienie tętnicze

U dorosłych:

-chore potomstwo

-progresja

nerwiakowłókniaków

skórnych

-złośliwe guzy nerwów

obwodowych

-nadciśnienie

-nerwiakowłókniaki

splotowate

Kryteria rozpoznania

NF-1

●

>=6 plam >5 mm lub > 15

mm w zależności od wieku

●

2 lub> nerwiakowłókniaków

lub 1 nw splotowaty

●

objaw Crewe- gł. w dołach

pachowych lub pachwinowych

●

guz nerwu wzrokowego

●

2 lub> guzów Lischa

●

charakterystyczne zmiany

kostne kręgów lub kości

długich

●

chory krewny I stopnia

Teoria rozwoju

nowotworowego w NF1

homozygota /

heterozygota

Wyjaśnij pojęcia

Dziedziczenie autosomalne dominujące

i. Choroba lub cecha autosomalna dominująca

to taka, która w dużym stopniu lub w pełni

ulega ekspresji u heterozygot.

ii. Fenotyp pojawia się w każdym pokoleniu, a

każda choroba osoba ma chorego rodzica (za

wyjątkiem sytuacji, gdy: 1) przypadki choroby

są wynikiem nowej mutacji (mutacji de novo),

2) gen zmutowany nie uległ ekspresji lub tylko

nieznaczna ekspresja genu była przyczyną

niezbyt nasilonego fenotypu);

iii. Każde dziecko chorego rodzica ma 50%

szans na odziedziczenie cechy (choroby)

iv. Fenotypowo prawidłowi członkowie rodziny

nie przekazują choroby swojemu potomstwu

(poza sytuacjami braku penetracji genu lub tak

nieznacznej, że niezauważalnej ekspresji genu)

v. Kobiety i mężczyźni mają jednakowe szanse

na przekazanie choroby dzieciom każdej płci.

W szczególności: występuje przekazywanie z

ojca na syna a mężczyźni mogą mieć chore

córki

Zmienna ekspresja

Ustalenie właściwego sposobu dziedziczenia pozwala na dokładną

ocenę ryzyka powtórzenia się choroby, lecz nie pozwala

przewidzieć nasilenia ciężkości choroby. Różne osoby tą samą

chorobą genetyczną mogą nią być dotknięte w bardzo różnym

stopniu. Zjawisko to określa się mianem zmiennej ekspresji.

„Od zdiagnozowania Iwonki minęły już trzy lata. Dziecko miało na

początku tylko skoliozę i guzki podskórne. Już wtedy jednak

zmuszona byłam rozpocząć samotną walkę z naszymi lekarzami, o

wszystko: gorset ortopedyczny, badania, rehabilitację...

Nasi lekarze zwykle nie są chętni do rozmów z rodzicami,

dokształcania się, szukania nowatorskich rozwiązań. Potrzebują

dużo czasu do oceny sytuacji, które gdzie indziej są już prawie

rutyną. Nazywam to "wyważaniem otwartych drzwi". W

przypadku Iwonki zdarzyło się tak dwukrotnie. Zastanawiam się,

dlaczego ja, matka, potrafię zajrzeć do Internetu, a lekarz nie?”

Opinia znaleziona na jednej ze stron internetowych poświęconych NF-1

Mimo pozornej łatwości rozpoznania, choroba wymaga

dokładnej znajomości przebiegu naturalnego i schorzeń

współistniejących aby we właściwy sposób prowadzić proces

leczenia i profilaktyki.

Do Poradni Genetycznej zgłosił się 52-letni pacjent, u którego od 2 lat występują ruchy

mimowolne kończyn dolnych, trudności w koncentracji, problemy z pamięcią i mową.

Lekarz podejrzewa, że pacjent choruje na chorobę Huntingtona. Z wywiadu zebranego

od pacjenta i jego rodziny wynika, że podobne objawy kliniczne, ale bardziej

zaawansowane obserwowano u ojca pacjenta, który zmarł w 70 r.ż. (brak dokumentacji

lekarskiej potwierdzającej dane z wywiadu). Ojciec pacjenta miał 3 rodzeństwa - u

jednej siostry występowały objawy kliniczne choroby Huntingtona (brak jest jednak

dokumentacji lekarskiej). Druga siostra zmarła w 70 r.ż. bez objawów choroby, ale za to

u jej córki w 50 r.ż. rozpoznano chorobę Huntingtona (chora zmarła). Pacjent ma 5

dzieci wieku od 22 do 28 lat, obecnie wszyscy zdrowi.

Lekarz genetyk stwierdza konieczność przeprowadzenia badań genetycznych

potwierdzających diagnozę u 52-pacjenta. Wyniki badań są jednoznaczne - pacjent

choruje na chorobę Huntingtona. Badania genetyczne zostają następnie wykonane u

innych członków rodziny pacjenta wytypowanych na podstawie rodowodu.

Jakie objawy kliniczne występują w chorobie Huntingtona? Na podstawie, jakich badań

genetycznych potwierdza się rozpoznanie tej choroby u pacjentów? Jakie jest rokowanie

w tej chorobie? W przypadku potwierdzenia rozpoznania, kogo z rodziny typuje się do

wykonania badań genetycznych? Jak wygląda porada genetyczna w chorobie

Huntingtona?

Opis przypadku 2:

Trudno jest wychwycić początek tej choroby, co razem z

rzadkim jej występowaniem, przyczynia się do opóźnień w

rozpoznaniu. Zasadą jest to, że im wcześniej choroba się

pojawia, tym szybciej postępuje.

Bliscy mogą na początku zauważyć niewytłumaczalne

zmiany nastroju. Okresy rozdrażnienia przeplatają się z

apatią, po złości następuje depresja. Ponieważ zmiany

zwyrodnieniowe obejmują obszary odpowiedzialne za

intelekt, to wczesne symptomy mogą dotyczyć też

trudności w uczeniu się nowych rzeczy, przypominaniu

starych, w odpowiedziach na pytania czy w podejmowaniu

decyzji. Mogą pojawić się problemy w pisaniu czy w

prowadzeniu samochodu.

Choroba Huntingtona

U innych osób choroba zaczyna się niekontrolowanymi ruchami

palców, stóp, twarzy czy tułowia, nasilającymi się przy napięciach

emocjonalnych. Zaburzenia ruchowe pojawiające się w większości

przypadków choroby mogą również przybrać formę problemów z

równowagą czy pozorów niezdarności. Chorzy mają trudności z

chodzeniem, potykają się i upadają.

Mowa staje się niewyraźna, pogłębiają się zaburzenia połykania, żucia,

mowy i chodzenia. Występuje również upośledzenie czynności

intelektualnych, choć wielu chorych potrafi do późnego okresu

wyrażać swoje emocje. Choroba trwa zwykle 10-30 lat.

Choroba Huntingtona

Zwiększenie powtórzeń trinukleotydowych CAG

(kodujących kwas glutaminowych) powyżej 36 powoduje

wystąpienie choroby.

Wiek wystąpienia choroby jest tym wcześniejszy im

więcej trójek, lecz zakres wieku wystąpienia choroby dla

danej liczby powtórzeń jest zbyt duży, aby można było

wykorzystać to poradnictwie.

Dziedziczenie jest autosomalne dominujące z pełną

penetracją. Dla liczby powtórzeń wynoszącej 36-39

penetracja jest obniżona.

Choroba Huntingtona

Postacie choroby:

Klasyczna postać choroby Huntingtona występuje u dorosłych w średnim

wieku. Zwykle charakteryzuje ją pląsawica, choć wyróżnia się odmiany bez

nieskoordynowanych ruchów.

Jeśli choroba rozwija się przed 20. r. ż., to mówimy o tzw. chorobie

Huntingtona o wczesnym początku bądź młodzieńczej. Objawia się ona

początkowo trudnościami w nauce, czasami drobnymi zmianami pisma czy

pewną ociężałością ruchów. Niektóre z zaburzeń przypominają symptomy,

które obserwujemy w chorobie Parkinsona, co łączy te dwie z pozoru

odmienne, czy wręcz przeciwstawne choroby (w chorobie Parkinsona

występuje zwykle sztywność mięśniowa, spowolnienie i drżenie). Ta postać

rokuje znacznie gorzej niż klasyczna. W ciągu 10 lat doprowadza zwykle do

zgonu.

Istnieje także grupa osób, u których choroba rozwinęła się po 55. r. ż. Tak

późny początek znacznie utrudnia diagnozę.

Choroba Huntingtona

rodowód

Ekspresja. Ustalenie

właściwego sposobu

dziedziczenia pozwala na

dokładną ocenę ryzyka

powtórzenia się choroby, lecz

nie pozwala przewidzieć

nasilenia ciężkości choroby.

Różne osoby tą samą chorobą

genetyczną mogą nią być

dotknięte w bardzo różnym

stopniu. Zjawisko to określa

się mianem zmiennej

ekspresji.

Ekspresja i penetracja

Penetracja. Jeśli nie u wszystkich osobników posiadający zmutowany

gen (gen choroby), choroba ta rozwija, mówimy o obniżonej

penetracji danego genu (innymi słowy: pomimo obecności

określonego genotypu nie rozwija fenotyp). Penetracja opiera się na

zasadzie wszystko albo nic. Stopień penetracji może być związany z

wiekiem.

Diagnostyka choroby

Huntingtona

1. Wywiad rodzinny.

2. Badanie neurologiczne i psychologiczne.

3. Diagnostyka CT/MRI- powiększenie komór bocznych, atrofia jądra

ogoniastego.

4. Diagnostyka molekularna:

Gen IT15 zlokalizowany jest na chromosomie 4 (4p16.3) i

zbudowany jest z 67 egzonów zawierających 10,366 bp sekwencji

kodujących i niestabilne sekwencje trójnukleotydowe CAG, które

kodują glutaminy na 5'-końcu.

Najczęściej stosowaną metodą jest PCR. Osoby zdrowe posiadają

około 20 (9-29) powtórzeń tripletu CAG w genie IT15.Rozpoznanie

potwierdza obecność =>40 powtórzeń trójnukleotydowych. Osoby

posiadające od 30 do 39 powtórzeń zwykle mają przebieg

bezobjawowy ale mają zwiększone ryzyko że w kolejnym pokoleniu (

u dzieci) może pojawić się pełnopbjawowy zespoł Huntingtona. Im

większa liczba powtórzeń tym większe ryzyko wczesnego początku

choroby (>80 – postać młodzieńcza). Dla 42 i więcej powtórzeń

penetracja choroby wynosi 100%. Niestabilność tripletów CAG jest

wyższa, jesli gen został przekazany przez ojca i w takich

przypadkach początek choroby u dzieci jest wcześniejszy niż u ojca.

Mutacje dynamiczne i

antycypacja

Jednym z najbardziej intrygujących odkryć ostatnich lat było wykazanie,

że kilka genów zawiera serię powtarzających się trzynukleotydowych

sekwencji, które mogą stawać się niestabilne i powiększać się.

6

Kiedy

rozprzestrzenianie (ekspansja) osiągnie punkt krytyczny, gen przestaje

podlegać ekspresji albo produkuje nieprawidłowe białko. Bez względu na

mechanizm, który to powoduje, skutki są poważne, chociaż niektóre

ekspansje po prostu kończą się niemal stycznie do łamliwych miejsc na

chromosomie X

Zaburzenia genetyczne spowodowane przez mutacje dynamiczne mają

niezwykłe właściwości.

Antycypacja" dotyczy tendencji do występowania choroby o cięższym

przebiegu i/albo wcześniejszego wieku wystąpienia choroby w

następnych pokoleniach. Jako ogólną zasadę można przyjąć, że większa

ekspansja skutkuje gorszym rokowaniem. Godne uwagi są obserwacje,

że na gwałtowność przebiegu choroby ma wpływ płeć rodzica-

przekaziciela. Na przykład ekspansja łamliwego chromosomu (fragile) X i

mutacje dystrofii miotonicznej są dużo większe, jeśli są przekazywane

przez matkę, w przeciwieństwie do choroby Huntingtona, która ujawnia

się w młodszym wieku u potomków zaatakowanych tą chorobą

mężczyzn.

Testy przedobjawowe

Badanie DNA powinno być wykonane tylko po uzyskaniu

świadomej zgody. Należy pacjentom uświadomić wszystkie

możliwe konsekwencje (dla badanego i jego bliskich)

wykrycia lub wykluczenia mutacji. Istotne mogą byc także

konsekwencje socjoekonomiczne (praca, ubezpieczenie,

opieka społeczna, ochrona danych).

Nie należy wykonywać testów u dzieci, z wyjatkiem stanów

klinicznych mogących sugerować rozpoznanie choroby

Huntingtona.

Etyczne problemy diagnostyki prenatalnej.

Plejotropizm

Mendel zakładał, że każdy gen warunkuje

jedną cechę organizmu. Gdyby tak było, to

musiałoby istnieć tyle genów, ile jest

niezależnie dziedziczących się cech. Późniejsze

badania wykazały, że jeden gen może wpływać

jednocześnie na bardzo różne, istotnie lub

pozornie nie związane ze sobą własności

organizmu. Określa się to mianem

plejotropowego działania genu.

zjawisko warunkowania przez jeden gen kilku,pozornie nie związanych ze sobą właściwości fenotypowych.

Mozaikowatość

somatyczna i germinalna

Wyjaśnij pojęcia i podaj znaczenie dla okreslenia ryzyka

powtórzenia się choroby u innych członków rodziny.

Krótki sprawdzian: