Patofizjologia układu ruchu:

choroby reumatyczne

i zwyrodnieniowe

2

DEFINICJE

• CHOROBY UKŁADU RUCHU

TO WSZYSTKIE

ZABURZENIA DOTYCZĄCE STRUKTURY I

CZYNNOŚCI JEGO SKŁADNIKÓW: KOŚCI,

STAWÓW, ŚCIĘGIEN, WIĘZADEŁ , MIĘŚNI

…

• CHOROBY REUMATYCZNE

TO ZABURZENIA

CZYNNOŚCI TKANEK ŁĄCZNYCH W OBRĘBIE

STAWÓW, PROWADZĄCE DO OGRANICZENIA

LUB ZNIESIENIA RUCHOMOŚCI

3

Wspólne objawy chorób

reumatycznych i

zwyrodnieniowych

• Ból

• Sztywność poranna

• Obrzęk (powiększenie stawu)

• Utrata czynności stawów (utrudnienie

lub niemożność poruszania)

•Zaczerwienienie

•Nadmierne ucieplenie

4

RODZAJE CHORÓB REUMATYCZNYCH

• OSTRE

• Ostra gorączka reumatyczna dzieci i młodzieży

• PRZEWLEKŁE:

• Zapalenie kostno-stawowe (osteoarthritis)

• Reumatoidalne zapalenie stawów

– forma młodzieńcza – najczęstsza ch.r. u dzieci

• Toczeń układowy

• Dna

• Spondyloartropatie (zesztywniające zapalenie stawów

kręgosłupa)

• Zapalenia stawów pochodne infekcji bakteryjnych i wirusowych

• Twardzina (scleroderma)

• Fibromialgia

• Inne….

5

OSTRA GORĄCZKA REUMATYCZNA

6

OSTRA GORĄCZKA

REUMATYCZNA

• Ostra uogólniona choroba zapalna

dzieci i młodzieży (6-20 lat)

• Około 20 milionów nowych

przypadków rocznie

• Do 50% chorób serca wymagających

hospitalizacji

7

OSTRA GORĄCZKA REUMATYCZNA -

PATOGENEZA

• Konsekwencja reakcji odpornościowych

na infekcję

paciorkowcem β-

hemolizującym grupy A

(Streptococcus

pyogenes, S. haemolyticus) – 0.5-3%
wszystkich infekcji

• Genetyka – częstsza u osób HLA-DR4

(r. kaukaska) lub HLA-DR2

8

OSTRA GORĄCZKA REUMATYCZNA

- OBJAWY

• Objawy:

– gorączka
– leukocytoza
– wysokie OB, ASO, CRP
– wędrujące zapalenie

stawów

– guzki skórne
– rumień brzeżny
– pląsawica Sydenhama
– zapalenie serca

(wszystkie warstwy)

9

OSTRA GORĄCZKA REUMATYCZNA

- POWIKŁANIA

• Uszkodzenia

narządowe:

•

– wsierdzie
– zastawki serca

niedomykalność,

stenoza

– mięsień sercowy 

zastoinowa

niewydolność serca

– osierdzie

10

REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW

11

DEMOGRAFIA R.Z.S.

Częstość:

1% osób dorosłych na świecie
(

w Polsce około 400.000

chorych

)

Rocznie

3 zachorowania na 10.000
dorosłych (

w Polsce 8-16.000

nowych zachorowań/rok

)

Płeć

choruje 2 - 3 razy więcej
kobiet niż mężczyzn

Wiek

szczyt zachorowań pomiędzy
30-60 r. ż.

12

R.Z.S. utrudnia i skraca życie

• Oczekiwany

czas życia

chorych na zaawansowane,

ciężkie R.Z.S. jest

o 10-15 lat krótszy

niż osób zdrowych

• 5-letnia

śmiertelność

chorych na zaawansowane,

ciężkie R.Z.S. wynosi

do 50%,

a stopień

inwalidztwa

w

tej populacji sięga

80%

• Prawdopodobieństwo przedwczesnej śmierci

osób

chorych na R.Z.S. z objawami pozastawowymi jest 2
razy większe niż tych, u których stwierdzono wyłącznie
objawy stawowe.

• U około

30% chorych

dochodzi do

trwałego kalectwa

.

13

CZYNNIKI RYZYKA W R.Z.S.

• Genetyczne:

• Obecność antygenu zgodności

tkankowej

HLA-DR4

– ryzyko

zachorowania wzrasta nawet 7-

krotnie

• Dodatkowa obecność genu

DRB1

związana z większą ciężkością

przebiegu choroby

• Czynniki hormonalne:

•

(ROLA ESTROGENÓW?)

–

przewaga kobiet wśród chorych

ale

•

(PROGESTERON?)

–

Redukcja objawów w czasie ciąży

14

Objawy kliniczne R.Z.S.

• Objawy stawowe:

zwykle

symetrycznie

zajęte stawy

(synovitis)

,

najczęściej:

nadgarstków,

śródręczno-paliczkowe i

międzypaliczkowe,

rzadziej kolanowe i inne

• Objawy pozastawowe

15

Objawy stawowe R.Z.S.

• Bolesność i sztywność

stawów (poranna, ponad 30

minut)

• Ograniczenie (zniesienie)

ruchomości

w zajętych

stawach

• Zniszczenie chrząstek

stawowych i otaczającej

kości

przez przewlekły

proces zapalny

• Erozja kości

16

Patogeneza R.Z.S.

PRAWIDŁOW
Y STAW

R.Z.S.

Błona

maziowa

Chrząstk

a

Torebka

stawowa

Płyn

maziówkow

y (maź

stawowa)

Zapaleni

e

błony

maziowej

Łuszczka

(pannus)

Główne typy

komórek:

• limfocyty T

• makrofagi

Inne komórki obecne:

• fibroblasty

• komórki

plazmatyczne

• śródbłonki

• komórki

dendrytyczne

Główne typy

komórek:

• neutrofile

17

R.Z.S.- Przebieg choroby

• Ostre zapalenie maziówki

(synovitis) lub maziówki i

ścięgien (tenosynovitis), zmniejszające siłę i ruchomość w

zajętych stawach

– nieznany czynnik etiologiczny

• Przewlekłe, hipertroficzne zmiany zapalne

(przerost

maziówki, ziarninowanie – pannus)

• Naciek limfocytarny

w błonie maziowej

• Nagromadzenie immunoglobulin

IgG, IgM (RF), ich agregatów i

kompleksów

• Sekrecja i gromadzenie

cytokin prozapalnych

• Niszczenie

chrząstek stawowych i kości (EROZJA, geody)

18

PRZEWAGA CYTOKIN

PROZAPALNYCH W R.Z.S.

PRO-Z

APAL

NE

PRZE

CIWZ

APAL

NE

TNF

IL-1

IL-6

IL-8

IFN-

LT

IL-4

IL-10

TGF



sTNFR

sIL-1R

IL-1R

a

19

Centralna rola TNF w patogenezie

R.Z.S.

20

Centralna rola TNF i IL-1

w patogenezie R.Z.S.

PRZECIWZAPALNE

IL-4, IL-10, TGF

sTNFR, sIL-1R, IL-

1Ra

PROZAPALNE

IL-6, IL-8, IFN,

LT

IL-1

TNF

21

Przesłanki na rzecz

autoimmunizacyjnego podłoża

R.Z.S.

• Nieznany czynnik etiologiczny stymulujący

układ odpornościowy u chorych

• Infekcje i TLR?

• CZYNNIK REUMATOIDALNY

• W surowicy i wysięku maziówkowym chorych

stwierdzono między innymi przeciwciała

przeciwko:

• Białkom chrząstek stawowych
• Peptydoglikanom
• Kolagenowi II i jego markerowemu peptydowi 255-274
• Kalpastatynie (inhibitor proteaz zależnych od Ca

2+

-

kalpain)

• Hsp (ludzkie i bakteryjne)

22

Czynnik reumatoidalny

• Czynnik reumatoidalny = przeciwciała anty-Fc-

IgG, zwykle klasy IgM, rzadko IgG

• RF jest obecny w surowicy 70-90% chorych na

R.Z.S.

• Miano RF nie koreluje z aktywnością choroby, ale

podnosi prawdopodobieństwo erozji stawów i objawów

pozastawowych.

• RF jest wykrywany także u osób :

• z przewlekłą infekcją bakteryjną lub wirusową, np.

bakteryjnym zapaleniem wsierdzia, gruźlicą, cytomegalią, AIDS

• zdrowych w podeszłym wieku

Istotna rola zaburzeń właściwości i czynności limfocytów T,

zwłaszcza CD4+!

Zaburzenia humoralne (typu choroby kompleksów

immunologicznych) są prawdopodobnie wtórne

względem defektu limfocytów .

23

Guzki reumatoidalne

• Przewlekłe, ziarniniakowe

zapalenie

• Forma ziarniny z cechami

martwicy (gromadzenie

włóknika i produktów

degradacji kolagenu.

• Lokalizacja:

– okołostawowa tkanka

podskórna

– płuca

– nerki

– serce i in.

24

Objawy ogólne (pozastawowe)

R.Z.S.

• Objawy pozastawowe

najczęstsze u osób, u

których stwierdzono obecność czynnika

reumatoidalnego RF; do 50% pacjentów wykazuje

obecność guzków reumatoidalnych

• Gorączka, utrata masy ciała , zmęczenie

• Układ krążenia – zapalenie serca i naczyń

• Zapalenia błon surowiczych – osierdzia i opłucnej

• Zapalenie twardówki oka

• Niedokrwistość i eozynofilia

• Nasilona osteoporoza

• Amyloidoza

• Zespoły Felty’ego i Sjoegrena

25

Zespół Felty’ego –

ogólnoustrojowe objawy w

przebiegu R.Z.S.

• Splenomegalia

• Limfadenopatia

• Leukopenia

• Limfocytopenia

• Trombocytopenia (ale…)

• Niedokrwistość

• Owrzodzenia nóg

• Przebarwienia skóry

26

Zespół Sjoegrena

• 1% populacji i 10-15% chorych na RZS

• 9:1 przewaga kobiet wśród chorych

• Początek zwykle w wieku 40-60 lat

• Skojarzony z 33-44 krotnym wzrostem

ryzyka chłoniaków

27

Zespół Sjoegrena –

ogólnoustrojowe objawy w

przebiegu R.Z.S.

• Naciek limfocytarny gruczołów

łzowych i ślinianek

• Wysuszenie rogówki i spojówek

(xerophthalmia,

keratoconjunctivitis sicca)

• Wysuszenie jamy ustnej

(xerostomia)

• UWAGA: może występować jako

samoistna choroba o podłożu

autoimmunizacyjnym, bez

objawów stawowych R.Z.S.

28

ZESZTYWNIAJĄCE ZAPALENIE

STAWÓW KRĘGOSŁUPA (ZZSK)

JAKO PRZYKŁAD

SPONDYLOARTROPATII

29

ZZSK – objawy zapalne z

układu kostno - stawowego

• Poranna sztywność

kręgosłupa

• Zrosty kostne w kręgosłupie

– utrwalona kyfoza

• Ból promieniujący do

obydwu pośladków

• ból samoistny, silny

• U 30-50% chorych –

obwodowe zmiany zapalne

w miejscach przyczepów

ścięgien do kości (zapalenia

ścięgna Achillesa)

30

ZZSK – objawy

pozastawowe

• Zapalenie przedniej części gałki ocznej (uveitis,

iridocyclitis)

• Zapalenie aorty wstępującej

• Zwłóknienie układu przewodzącego serca

• Zwłóknienie płuc i niewydolność oddechowa

• Zespół cauda equina

• Nefropatia IgA

• Amyloidoza nerek

• Uogólnione objawy zapalenia – gorączka, utrata

ciężaru ciała

31

ZZSK – etiopatogeneza

• Choroba autoimmunizacyjna:

– Rola HLA-B27 (90% chorych)

– Podwyższone poziomy

TNF

, IL-

1, IgA

– Autoantygen nieznany;

podnoszona rola wczesnych i

przetrwałych infekcji Klebsiella i

reakcji krzyżowych (Klebsiella

zawiera analog B27)

32

TOCZEŃ UKŁADOWY

33

Toczeń układowy – zmiany

stawowe

• Bolesność i zapalenie

wielostawowe

(z wyjątkiem stawów

biodrowych i międzykręgowych) w
90% przypadków

• Brak niszczenia (erozji)

powierzchni stawowych

• Brak deformacji

w stawach

34

Toczeń układowy – zmiany

poza układem kostno-

stawowym

• Zmiany na skórze (rumień w

kształcie motyla na twarzy) 

nadwrażliwość na światło

słoneczne

• Gorączka, zmęczenie,

osłabienie

• Zapalenie serca i osierdzia

• Zapalenie naczyń

• Kłębuszkowe zapalenie nerek

(65% przypadków)

• Mnogie zaburzenia

hematologiczne (anemia,

leukopenia, trombocytopenia)

• Objawy neurologiczne

35

• Powstawanie

przeciwciał

skierowanych przeciwko:

• dsDNA
• białkom jądrowym
• mięśniówce gładkiej

• Odkładanie się

kompleksów

immunologicznych

(KI) w zajętych

obszarach tkanek łącznych

• Proces zapalny w odpowiedzi na KI

Toczeń układowy -

etiopatogeneza

… ale co indukuje powstanie przeciwciał???

36

Y

Y

Y Y

Makrofagi

T ce

ll

Komórki (ciałka)
apoptotyczne

Składniki
jądra
komórkoweg
o

Autoantyge
ny (dsDNA)

Autoprzeciwciał
a

+

Patogeneza SLE

Za bezpośrednią
przyczynę uszkodzenia
narządów uważa się
odkładanie się
kompleksów
immunologicznych
prowadzące do procesu
zapalnego.

CD40L

CD4
0

B

cell

APC

Y

YY

Y

Y

37

Badania różnicujące choroby

reumatyczne

CRP – białko C-reaktywne
ASO – antystreptolizyna O

38

DNA MOCZANOWA

• Dotyczy 1% populacji dorosłych
• Przewaga mężczyzn 5:1
• Szczyt zachorowań M 40-50 lat,

K>60lat

39

Dna moczanowa

• Najstarsza opisywana forma

zapalenia stawów (Hipokrates,

V w. p.n.e.)

• Objawy: bardzo silny ból, silny

obrzęk, zaczerwienienie i

ucieplenie stawu.

• 50% przypadków – podagra

(zapalenie I stawu śródstopno-

paliczkowego)

• Ścisły związek ataków dny z

poziomem kwasu moczowego

we krwi:

• < 7 mg/dl  0.1%

• >9 mg/dl  8-9%

40

Katabolizm puryn – tworzenie kwasu

moczowego

HGPRT- hypoxanthine-guanine phosphoribosyl- transferase;

PRPP- pirofosforan fosforybozylu

Puryny – GMP, IMP i AMP
– są syntetyzowane:

- de novo

- ścieżką „oszczędzania”

Niedobór HGPRT lub
nadmierna aktywność
syntetazy PRPP mogą
prowadzić do nadprodukcji
kwasu moczowego

WYDALANIE:

Nerkowe (2/3)

P. pokarmowy
(1/3)

41

Guzki dnawe

• Złogi kwasu

moczowego w
tkance
okołostawowej

• Przewlekły

odczyn
zapalny

42

Przyczyny nadmiaru kwasu

moczowego

• Niedostateczna eliminacja przez nerki (90%):

• Nefropatie
• Zaburzenia krążenia
• Leki: diuretyki, aspiryna, cyklosporyna
• Predyspozycje genetyczne
• Podeszły wiek (zmniejszona filtracja kłębuszkowa)

• Nadmierna produkcja:

• Niewłaściwa dieta (nadmierne spożycie pokarmów bogatych

w puryny: owoce morza, mięso)

• Predyspozycje genetyczne
• Nowotwory (guzy i białaczki)
• Nadmierny rozkład ATP wywołany stresem
• Nadmierny rozkład ATP wywołany przez alkoholizm

43

Dna a dna rzekoma

Dna

Dna rzekoma

Mechanizm

Hiperuricemia z
odkładaniem
kryształów

moczanów

w przestrzeni stawowej

Hiperkalcemia z
odkładaniem kryształów

pirofosforanu wapnia

w przestrzeni stawowej

Epidemiologia

M > K 9:1
endemiczne dla
mieszkańców wysp na
Pacyfiku
Wiek > 40

M:K 1:1
Tło genetyczne nieistotne
Wiek > 60

Czynniki
ryzyka

Użycie diuretyków lub
cyklosporyny

, ch.

nowotworowe, przewlekła
niewydolnośc nerek

Hemochromatoza,
cukrzyca, nadczynność
przytarczyc,
niedoczynność tarczycy

Zajęcie stawów

JEDNOSTAWOWE, typowo

pierwszy staw śródstopno-
paliczkowy,

rzadziej inne

stawy stopy, kolanowe,
łokciowe i nadgarstki

JEDNOSTAWOWE,

typowo stawy
kolanowe i nadgarstki.

44

ZAPALENIE KOSTNO - STAWOWE

45

Zapalenie kostno-stawowe

(Z.K-S., osteoarthritis)

• Najczęstsza choroba

reumatyczna

(10 razy

częstsza niż R.Z.S.; choruje

około 10% populacji)

• Przewlekła, wielostawowa

• Względnie niewielka

składowa zapalna

• Występuje u osób powyżej 45

roku życia

• Dotyczy głównie kobiet

(estrogeny?)

• Najczęściej zajęte stawy:

• Kolanowe

• Biodrowe

• Międzykręgowe

• Międzypaliczkowe

• BRAK CECH

AUTOIMMUNIZACJI

• BRAK OBJAWÓW I

POWIKŁAŃ POZA

UKŁADEM

KOSTNO-STAWOWYM

46

Objawy Z.K-S.

47

Etiopatogeneza Z.K-S.:

• Mechaniczne uszkodzenie chrząstek

stawów nadmiernie i/lub długotrwale

obciążonych

• Wczesny rozwój choroby u osób z

nadwagą, sportowców

• Nadmierna ekspresja enzymów

rozkładających macierz chrząstki (MMP;

wzrost stosunku enzym: inhibitory

endogenne TIMP)

• IL-1 stymuluje syntezę MMP,

hamuje TIMP i chondroblasty

• Zmiana właściwości mechanicznych

kolagenu (degradacja kolagenu II)

• Produkty rozpadu kolagenu

(peptydy) – marker ZKS

• Zaburzona przebudowa chrząstki z

przewagą DEGRADACJI i obniżeniem

syntezy

• Rola IL-1, TNF, TGF-β

48

Zapalenie kostno-stawowe -

radiologia

• Zwężenie

przestrzeni
stawowych

• Zrosty kostne

• Wyrośla kostne

(osteofity)

49

Porównanie R.Z.S. i Z. K-S.

50

KONIEC

KONIEC

KONIEC

KONIEC